1.关于“无可替代”产品情形 目前颌骨修复可以采用金属重建板或自体骨移植结合金属重建板的方式，故患者匹配下颌骨假体不属于“无可替代产品”情形，该类产品临床试验设计应参照随机、平行、对照的前瞻性临床试验原则，鉴于患者匹配造成的组内差异性及风险不确定性，该产品建议进行优效性试验。 若通过同品种评价及实验室和动物实验证据证明为“无可替代”，即当前无其他任何治疗方案，应按照流行病学的规范的观察性研究进行临床试验设计，包括统计学设计。可参考《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》中相关要求。 观察性研究应关注使用过程中发生的不良事件、使用过程中临床医生操作性能、植入假体的初始稳定性与适配性、患者的功能恢复、下颌骨外形恢复及生存质量的早期改善等。 2.上市前临床试验 对患者匹配下颌骨假体应设立阳性对照，对照组可选择现有常规产品（如下颌骨重建接骨板、小型钛板）的阳性疗法，参照随机、平行、对照的前瞻性临床试验原则，进行临床试验设计。不同于常规标准化产品，鉴于“患者匹配”的动态设计原理，并且随患者序贯入组而产生设计开发的病患间“迭代改进”，临床试验应总体设计为优效性检验，可以考虑将上市前及上市后的临床试验进行统一设计。三种类型的下颌骨假体应选择所申报产品中最容易失效的类型进行临床试验，为确保临床试验的基线风险可控，若出现三种类型假体的数据，应分别进行统计。 通用原则可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）和《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》。本指导原则仅提示患者匹配下颌骨假体应特别关注的问题。 2.1入选、排除标准 应严格遵从患者获益的前提，从必需进行个性化治疗的患者人群中选出受试者，这部分内容是设计开发“策划”阶段的评审结果，可参考相关指导原则。在此基础上，注册申请人及临床研究机构应根据申报产品的设计特征制定其临床试验的入选/排除/退出标准，不符合所有入选标准或者符合任何一项排除标准的研究对象应被排除。本指导原则所涉及患者匹配下颌骨假体，应注意是否将髁突病变纳入排除标准，骨移植情况应进行明确和限定。 2.2个性化医疗器械植入手术操作执行要求 为降低手术植入环节的风险，应针对不同型号规格的下颌骨假体，建立手术操作的文本及图示，以规范手术的实施。根据需要选择计算机导航和辅助导板进行精确手术，以确保个性化医疗器械的精准安装。 2.3临床试验随访时间 临床试验的随访时间取决于安全性和有效性数据的获取，针对个性化3D打印下颌骨假体与下颌骨解剖结构相匹配的特点，临床试验可重点考察假体的适配性与稳定性，以及下颌骨术后的外形对称性。固位假体、填充假体临床试验随访时间至少3-6个月，替代假体临床试验随访时间至少1年。随访内容包括患者主诉、体格检查、影像评价、功能评估、外形评估、不良事件等各项评价指标。 2.4临床试验评价指标及判定标准 对于需进行临床试验的个性化医疗器械，根据植入部位不同，参考现有常规产品（下颌骨重建接骨板、小型钛板）或根据病变部位特点设立主要评价指标和次要评价指标，并明确评估方法。评价指标的设定应与后文中的上市后临床研究的长期随访指标相吻合。 2.4.1主要评价指标 固位假体的主要评价指标应当考虑下颌骨各骨段间愈合程度、骨吸收率、骨段位置与术前设计的重合度等。替代假体的主要评价指标应当考虑假体稳定性、假体表面软组织厚度变化等。填充假体的主要评价指标应当考虑下颌骨左右对称性、假体表面软组织反应等。 2.4.2次要评价指标 次要评价指标是与试验目的相关的辅助性指标，如手术持续时间、术后张口度、下颌骨左右对称性、上下颌牙弓匹配度、颌间距离、TMJ功能（TMD发生率）与相应的锥型束CT（必要时联合螺旋CT）影像检查等，骨移植病例还需观察软组织皮瓣萎缩率，材料松动、感染、外露、断裂等不良事件，若有牙列整复，应关注相应的炎症反应。 2.5对照产品的选择 对开展临床试验的个性化医疗器械，对照产品应尽可能选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的产品如下颌骨重建接骨板、小型钛板等。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品应具有可比性，应提供对照产品的选择依据，注意临床试验机构历史同期病例数据或临床研究文献中的病情（病因、病情分级、分期、分型）应与临床试验拟入选病情一致。 2.6统计设计及分析方法 患者匹配产品可预先设计早中期的阶段性指标，控制试验组内个体间的变异度，鼓励成组序贯设计等带有期中分析特点的动态适应性设计或者可变多阶段设计，以进行治疗适应性的随机化入组分配，并在期中分析时判断提前终止试验的可行性。 应预先设定多个期中分析及样本量调整条件，和相应的调整方案，注意数据破盲的程序、程度及偏倚校正方法。一般预先设定数据监察规程，而不能在申报注册前随意中止或终止临床试验，或进行事后分析或数据编辑或挖掘。多阶段设计应注意概率密度的变化，研究各阶段之间的相互关联和相互作用，以及对假设检验把握度和研究偏倚的相互影响。 由于临床变异度较大，建议进行亚组的动态适应性设计，但必须预先设定各亚组的I类错误消耗函数以及把握度重估的节点、条件和程序，期中分析应注意多重检验所带来的问题。个性化设计的手术及植入物，实质上造成了临床研究的基线风险，所以，应保守地进行协变量调整，明确各亚组研究效应值与基线风险的相关性。 由于各种非随机化混杂因素造成的偏倚，会有更多协变量并存，需要更高阶的统计概念和工具，包括但不限于贝叶斯方法、IPD Meta分析、Meta回归、广义线性多因素回归与相关性分析、倾向性评分、多重性校正等，注意对截尾数据处理方案的预先设定（如运用COX比例风险模型）。 （十三）产品的不良事件记录 应按要求收集、记录、提交产品相关的不良事件记录。不良事件报告应参考通用术语标准，及时、准确上报。对于严重不良事件，如假体断裂、外露等，需要患者住院治疗或延长住院时间的，还应当由医疗机构会同生产方共同检测假体质量，并同时报告给其他使用该类假体的研究机构或医疗机构。 （十四）产品说明书和标签要求 产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）要求，还应符合相关国家标准、行业标准的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。 除已批准信息外，说明书和标签中应明确产品为个性化医疗器械，补充患者特征标识、临床医生书面确认产品设计方案的信息或文件编号及其他需要补充的信息。 产品说明书中应重点阐述患者匹配植入手术的要求和注意事项，相关细节内容应紧密结合相关指导原则中手术规划的相关内容。 （十五）上市后研究要求 1.长期随访与康复锻炼规划 鉴于个体化设计的变异性，临床试验结局的把握度和统计学显著性会受到影响，为确保长期统计学稳定性和最终循证医学证据强度，应提供上市后临床研究计划。注册人应当与医疗机构共同进行有计划的长期（1-3年以上）病例随访，并汇总分析临床随访数据，持续改进产品设计参数。随访内容既包括3D打印下颌骨假体的适配性与稳定性评估，又包括下颌骨“应力遮挡”效应评估、假体周围炎症评估等。 注册人应按照既定的上市后随访研究方案，对植入人体的所有产品分别进行长期的上市后随访研究。随访期限至少截止于注册证延续或许可变更前，随访指标至少应包括每一例患者的面部形态（例如中线偏斜、颏部过宽或不对称等）、张口度、张口运动、上下颌位咬合关系、生活质量评分、全口曲面断层片、头影测量正侧位片、假体失效（变形、松动、移位、断裂、暴露）、颌面部疼痛、假体翻修情况（翻修原因、频次；个体的假体生存期及群体的假体累积生存率）、并发症（术后感染、漏管、伤口开裂、双侧下颌部疼痛、肿胀、邻近软组织应力损伤、下颌肌肉痉挛、血肿形成；双侧下颌部慢性或反复性疼痛、周围性神经系统疾病；由于软组织粘连、异位骨化、双侧颞下颌关节强直或关节窝周围组织吸收造成关节移动受限、颞下颌关节或髁突移位/脱位；植入物的排异或过敏反应；等等）及相应干预措施和临床转归结局等，并将上述上市后随访研究资料进行统计学分析，形成临床研究报告。注意包含上市前临床研究中的临床效应值（包括安全性评价指标与有效性主要评价指标），以上市前临床试验病例数为群组统计单元，与前序病患在相同“信息日期”下的临床效应值进行统计对比，明确显著水平和把握度的变化；注意依据各型号产品先验信息建立统计亚组，提供分层随访结果的多因素回归分析。在延续或许可变更时，注册人应按照相关法规及文件的要求提供详尽的质量跟踪报告，以及该产品上市后随访研究的统计分析报告与临床研究报告，包括分阶段报告，及累积不同统计单元后的总体统计分析和研究报告。 应针对每一位患者制定个性化的术后康复锻炼规划，指导患者建立新的活动和生活习惯，以配合和保护假体。不同患者的下颌骨假体承担应力的大小不同，应当对术后张口训练时机进行个性化评估。对于承担下颌骨大部分应力的固位假体，为了避免下颌骨缺乏应力刺激导致骨吸收，需进一步评估其假体拆除时机。牙列修复一般在术后半年后进行，应针对各类修复方法，如种植体固定义齿、覆盖义齿、局部可摘义齿等，研究各类下颌骨假体设计对牙列修复的影响，逆向推导并改进下颌骨假体设计。 定制式假体应按照《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》（国家药品监督管理局、中华人民共和国国家卫生健康委员会公告2019年第53号）完成年度生产和使用报告。 2.设计开发交叉复验研究 注册人应参考临床试验交叉设计中“交叉干预”的理念，由不同临床医师和工程师相互进行盲态交叉设计复验，并与既有植入假体的设计参数进行统计对比，验证细化后的产品设计规范，使假体设计呈现稳定性和重现性，即不同医师针对同一病患所设计出的参数差异局限于毫米级。在取得批量的术后随访数据后，注册人与医疗机构应当共同对3D打印定制下颌骨假体的设计方案、手术细节与随访结果进行一致性检验，缩短医工交互设计曲线与临床医师学习曲线。 对植入人体的所有产品的STL文件中的变量值，注册人应按型号进行分类统计，明确其统计学分布的统计描述值。所统计的参数包括但不限于注册产品标准设计规范中规定的高度、角度、长度、宽度、厚度、孔径、孔间距、孔边距、髁突直径等几何参数。 对植入人体的所有产品的有限元分析结果中的各变量值及计算结果，注册人应按型号进行统计汇总，明确其统计学分布的统计描述值，包括基于交叉设计验证所提示的各变量值的可能的置信区间，以及FEA结果尤其疲劳应力值的置信区间。所统计的参数包括但不限于产品研究资料中FEA的受力点设定、载荷分布方式、载荷及约束等边界条件、模型简化方式、表面加工处理对分析模型和材料力学性能参数的修正、最大主应力、应变和位移等，对已植入假体的有限元分析中的数值进行汇总形成数据集并统计，尤其应力参数，若新假体处于数据集之外，则新假体面临新的应力风险（新的最差情况），该假体应进行植入前的动静态力学测试，并纳入数据集进一步汇总统计。 在延续注册时，注册人应按照相关法规及文件的要求提供详细的统计分析报告，并与临床研究报告共同形成设计风险分析总结报告。 3.假体取出后研究 如因预期或非预期等各种原因导致再次手术取出3D打印下颌骨假体，注册人应负责回收3D打印下颌骨假体，并结合患者的个体化情况进行屈服强度、弹性模量、表面结构等进一步研究，积累批量数据，进一步优化设计方案及制造工艺。假体取出分析应符合GB/T 25440-2010《外科植入物的取出与分析》系列标准的要求。 三、参考资料 1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号） 2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号） 3.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号） 4.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号） 5.《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号） 6.《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》（国家药品监督管理局、中华人民共和国国家卫生健康委员会公告2019年第53号） 7.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函〔2009〕519号） 8.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号） 9.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号） 10. 《关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号） 四、编写单位
本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释 |
