3.医工交互内容 按照程序流程，严格对个性化匹配骨植入物的各个设计阶段的设计结果进行审评，应该共同制定评审记录的模板化格式，记录所有以上方面的评审过程与结果，包括每一轮评审发现的问题、整改措施、修正结果，尤其对产品设计规范的调整与改进。 （二）个性化匹配骨植入物配套工具的评审 个性化匹配骨植入物配套工具的评审应主要关注手术规划与配套工具的匹配性、植入物与3D病理模型的匹配性。 1.医方职责 评审工具与植入物的匹配程度以及工具在手术操作中的实际情况，医生在术前要明确验证，尤其是配套工具与植入物的功能匹配至关重要。 2.工程师职责 参照个性化匹配骨植入物的评审中的工程师职责，各类软件的合理运用、算法的建立与调整、力学区域的划分，以及工艺实现的可行性，都需要工程师评审。 3.医工交互内容 参照个性化匹配骨植入物的评审中的医工交互内容。 六、验证 不同于批量化重复生产的常规标准化产品，个性化匹配骨植入物及配套工具的验证包含了对“个性化加工制造”的验证，故医生必须参与其中，需对每一件个性化匹配骨植入物及其配套工具的设计分别进行。因而，个性化匹配骨植入物的验证包含了“确保其在服役过程中能够安全、有效地替代缺损部位的功能”的目的，对其验证包括设计开发评价、伴随样品的理化性能测试、产品生物力学性能测试等；配套工具的验证需保证其在手术过程中能够准确实现对截骨等关键步骤的辅助定位，其验证主要通过对辅助工具的使用模拟和手术方案验证。 （一）个性化匹配骨植入物的验证 骨植入物的验证包括以背对背盲态设计交叉复验为主的设计开发评价、伴随样品的理化性能测试、产品生物力学性能测试和手术方案验证。 1.医方职责 （1）植入物验证过程中主导个性化设计的医师应当主动、充分、详细介绍个性化产品的目标、特性、功能以及可能存在的不足，以供同行及上级医生更有效地复验。 （2）通过进行临床医师之间的背对背盲态设计交叉复验，以调整和细化设计规范，减少医师因素造成的个体内差异。除主刀医师，还应引入另一名同资质医师进行交叉设计，差异过大时引入第三名医师，直至差异局限于预定范围内。鉴于满足特定资质的临床医师资源有限，定制医师可能来自于不同医疗机构。因此，交叉设计验证时即应充分运用“多中心”概念，即复验者可盲态来源于其它医疗机构，以更好地明确并控制医师因素造成的个体内差异。无论是多中心形成的个体内差异度，还是个体间差异度，都是临床“确认”时基线风险分析的基础。 （3）验证文件应明确差异限度、交叉复验时限，并规定交叉复验的揭盲程序。对复验出的差异度，应归入历史文档并采取技术手段防止修改。应统计交叉复验的结果，并迭代累积相近病患与产品，明确个体间设计差异度，后续的设计开发“确认”与此相关。 （4）使用3D打印病理制件模拟手术方案，确保植入物与患处软硬组织的匹配。临床影像信息的重复采集与对比，也是对设计模型评价的验证过程。医师将对解剖学及产品预期作用进行评估，验证文件应限定评估量表，明确量化指标。 2.工程师职责 （1）伴随样品的理化性能测试：由于个性化匹配植入物独一无二的特点，对终产品进行直接的物理化学测试在实践中的可行性不高，可通过对伴随样件的理化性能测试，与输入步骤中的有限元分析结果做对比，实现对个性化匹配植入物的安全性的验证，相关要求可参考《定制式个性化骨植入物等效性模型注册资料技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2020年第48号）。每项测试应明确抽样量的确定方法，以保证验证结果的稳定性。有限元分析也是力学测试验证的重要工具，也可参考第“十一”部分所提示的个性化匹配设计开发运用有限元分析时的一些注意事项。 （2）产品生物力学性能测试：模拟骨植入物在人体的使用环境，建立相应的测试工装，对骨植入物的力学性能进行测试。若骨植入物中存在多孔的骨结合区，需单独对多孔区域的力学性能进行测试，并进行骨及血管长入的动物实验，以支持骨传导与骨整合作用。鉴于病损匹配的时效要求，这些验证测试均需建立在对既往测试数据分析的基础上，而不宜每件均开展新的。验证文件应细化触发新试验的条件。 3.医工交互内容 （1）伴随样品的理化性能测试：双方共同确定产品理化性能测试的触发条件、产品理化性能的测试内容，测试方法和测试接受条件。 （2）明确对产品的力学性能进行新测试或开展动物试验的触发条件，动物建模应结合解剖部位的病理和生理特点，应关注离体骨小梁结构的力学验证，尤其是骨结合区。 （二）个性化匹配骨植入物配套工具的验证 通过对病患解剖结构三维重建模型的实际操作，验证配套工具的可用性。 1.医方职责 一般应使用3D打印病理解剖制件模拟手术方案，确保配套工具的可用性。 2.工程师职责 参照个性化匹配骨植入物的验证中的工程师职责。 3.医工交互内容 参照个性化匹配骨植入物的验证中的医工交互内容。 七、确认 个体化匹配产品仅用于某一特定病患，应关注临床确认的抽样统计、代表产品选择、临床评价产品与放行产品的区分。其设计确认重度依赖既有类似病例所累积的治疗数据、仿真台架模型及动物模型力学性能测试，而基本上无法在使用前完成大规模临床研究。确认工作应有更灵活、更严谨并动态调整的临床确认方法，将统计学控制贯穿于全生命周期的确认证据，且应基于相近生物力学功能的、同类个体化匹配产品系列的迭代数据。 （一）个性化匹配骨植入物的确认 针对骨植入物的功能适配性和解剖匹配性，由主刀医生完成术前确认。预先设定确认的内容与参数，植入物的确认围绕临床预期用途展开，并延伸至产品上市后，开展主动的、有计划的上市后临床研究。医工双方需按照既定程序，依据前序产品评价指标的累积汇总数据趋势，持续改进后续个性化匹配骨植入物的设计。个性化匹配产品常带有监管部门的上市后要求，故设计开发确认文件中应对其进行标识并设定执行细则。上市注册前的临床确认工作应符合附带条件批准的法规和技术规章，并转化为与所研发个性化匹配产品相关的内容与参数，制定阶段性临床研究方案，设定期中分析节点及可接受的统计学特征。 1.医方职责 确认环节中，主刀医师首先要确认植入外观、形状以及多孔等功能结构与设计内容和参数的吻合情况，同时要再次确认关键部位的可靠性与安全性，对于使用过程中的关键部位要反复确认并在模型上进行再次确认。 2.工程师职责 （1）按照程序流程对设计过程、生产过程和审评过程的内容进行确认。 （2）应对产品设计输出进行设计确认，需格外注意灭菌确认，对非批量化生产，不建议采取参数放行。设计开发体系文件必须对可能出现的各种定制产品的生物负载限度做出预判，并对相应的灭菌过程与结果进行传统放行确认和详细记录，尤其针对网格或多孔结构等表面积较大的部分，明确开展新的灭菌确认的触发条件。 3.医工交互内容 （1）双方共同确认植入物产品与设计模型的吻合情况，确认关键部位设计的可靠性和安全性； （2）灭菌确认：对植入物产品的灭菌过程和结果进行确认和记录，针对有多孔结构的部分，明确开展新的灭菌确认的触发条件。 （3）生物统计师应与临床医师预先制定长期临床研究计划与统计分析计划（包括数据统计步长/周期），将上市后不良事件监控及被动追溯，升级为主动的、有计划的上市后临床研究。 （二）个性化匹配骨植入物配套工具的确认 由主刀医生完成配套工具的术前确认，预先设定确认的内容与参数，配套工具的确认围绕手术规划展开。医工双方需按照既定程序，依据前序产品评价指标的累积汇总数据趋势（如手术步骤与特殊入路的经验/教训），持续改进后续个性化匹配配套工具的设计。 1.医方职责 确认环节中主刀医师首先要确认工具与植入物的匹配情况及其安全性。同时，要确认操作使用过程中的安全（核心，包括医护与患者）、简捷（手术辅助医护可能对个性化辅助工作不够熟悉，因此设计的手术步骤不能过于复杂）、方便（个性化手术往往有其特殊之处，因此辅助工具要方便操作）、舒适以及可重复等。 2.工程师职责 参照个性化匹配骨植入物的确认中的工程师职责。 3.医工交互内容 参照个性化匹配骨植入物的确认中的医工交互内容。 |
