1.菌（毒）种的来源、特性和鉴定 需提供生产用菌（毒）种的来源、历史（包括分离、鉴定和减毒等），特性和型别、抗原表达水平、免疫原性、毒力（或者毒性）及保护力试验等研究资料。对于病毒毒种还包括毒种对细胞基质的适应性、感染性滴度等资料。 对于采用基因工程方法构建的工程菌参照治疗用生物制品相关要求；应重点提交新冠病毒基因序列的来源、流行株的代表性，考虑所选目的基因对安全性（如对疫苗抗体依赖性感染增强（ADE）效应、肺部免疫病理反应等的潜在影响）、免疫原性（如，抗原表位分析、不同毒株之间的交叉保护作用等）、抗原表达（如，天然多聚体/VLP形成等）以及病毒抗原的完整性等方面的影响，可结合必要、适用的细胞水平病毒中和试验、抗原谱或表位的分析试验开展研究。 对于病毒载体类疫苗重点关注病毒载体及宿主细胞筛选依据、目的基因选择与研究、重组病毒构建及鉴定等。 DNA疫苗需关注DNA载体及宿主菌选择、目的基因、重组质粒构建及表达产物鉴定等。 2.种子批的建立和检定 生产用菌（毒）种各级种子建库的有关资料，说明各级种子批传代方法、制备过程、建库规模和限传代次。提供各级种子库（包括生产终末种子）的检定报告，检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性及保护性抗原的完整性等；主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定。种子批系统的建立、检定等需满足《中国药典》要求。在应急状态下，至少建立一级生产用种子批并完成全面检定；对于种子批免疫原性检测项目可结合药效学研究开展，建立初步的标准，在临床期间逐步完善。 如采用了新型病毒载体，病毒载体类疫苗还需对载体减毒特性进行研究和验证。 DNA疫苗应保证种子库无外源因子污染及目的基因序列和其他元件的准确性，检定项目包括鉴别、细菌形态学、工程菌活性、培养物纯度、质粒保有率、质粒限制酶切图谱、目的基因和其他元件测序、抗生素抗性等。 3.菌（毒）种传代稳定性研究 确定限定代次的研究资料；检定项目除参考种子批检定项目外，还需进行基因测序考察，鼓励采用先进的技术方法对传代过程中目标成分基因序列及目的产物质量特性进行考察。在应急状态下，为鼓励疫苗研发，该部分可采用模拟传代方式开展相关研究，在适当传代代次进行有代表性的试验。 4.工作种子批的复核检定报告 中国食品药品检定研究院对生产用工作种子批的复核检定报告。 1.细胞基质的来源、特性和鉴定资料 生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括建立细胞系、鉴定和传代等），生物学特性、核型分析、外源因子检查及成瘤性和/或致瘤性检查等研究；如果使用已经正常应用于其他上市疫苗的细胞基质，可简化提供相关的证明性材料或承诺说明。 采用鸡胚制备的减毒活疫苗，毒种传代、制备及疫苗生产用鸡胚应来源于SPF鸡群。 2.细胞库的建立和检定资料 生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料，说明各级种子库传代方法、制备过程、建库规模和限传代次。提供各级种子库的检定报告，检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等；在应急状态下，至少建立一级生产用细胞库并完成全面检定。 3.细胞的传代稳定性研究资料 紧急情况下如无传代稳定性资料，应至少提供生产临床样品生产规模生产终末细胞的目的基因序列（如适用）、致瘤性及外源因子检测资料或相关支持性研究数据。 4. 细胞基质的复核检定报告 中国食品药品检定研究院对生产用细胞基质的复核检定报告。 提供菌毒株、细胞基质以外的生产用其它原材料的来源及质量标准。生产用原材料应符合现行版《中华人民共和国药典》相关规定或与国际通行要求一致。 如所用主要生产用原材料系采用重组技术或生物/化学合成技术自行制备（如mRNA疫苗生产中使用的体外转录体系中的工具酶等），需提供相应的生产工艺和质量研究资料。 减毒活疫苗工艺无特定病毒去除或灭活步骤，需特别关注毒种构建及工艺操作中原材料及工艺操作中可能会引入的外源因子风险，需进行充分的原材料及工艺控制和检定。 1.原液生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料 疫苗物质基础多样，不同类型疫苗的工艺技术路线、目的及要求不尽相同。应按照不同种类的疫苗（灭活疫苗、基因工程疫苗、载体疫苗、核酸疫苗等）的特点及生产工艺开发中对产品及工艺的认识，提交相应疫苗主要工艺步骤的目的、操作参数、中间产物、工艺过程控制等信息。 工艺研究可以在平台先验经验基础上进行，但需有新冠疫苗的研究和验证数据。如有研究简化，需提供充分理由。 临床样品制备工艺应具备一定规模，具有一定的生产连续性和放大可行性。需提供初步的工艺确认资料；提供工艺相关杂质和产品相关杂质去除效果等初步研究资料。 由于应急状态下对病原体知识积累有限，且研发早期批次和数据少，鼓励研究尽可能多的过程控制指标以积累产品知识和工艺知识，并对可能存在的工艺放大中可能出现的问题及其可比性研究奠定基础，待积累并验证充分后再考虑减少控制指标。研发初期，至少提供可支持开展临床试验用疫苗的制备工艺控制要求。 2.制剂的处方和工艺及其确定依据，辅料的来源及质量标准 应明确制剂处方中每种组分的作用及含量，提供佐剂、缓冲液、盐浓度、pH值以及其他辅料的选择依据；如使用了特殊的抗原递呈系统，如脂质体、聚合物微粒等，应至少提供递呈系统所用组分的质控标准、递呈系统组分含量的选择依据等。应通过不同制剂处方对抗原-佐剂/递呈系统相互作用（如吸附率、包封率、包封粒径等）、动物药效学研究（免疫原性、保护力研究）、毒理研究、生产工艺可控性等方面的影响筛选和确定初步的制剂处方。 对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应进行关联申报。 提供初步的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明制剂工艺关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性，包括主要工艺参数研究资料，生产工艺参数对产品质量属性的影响等研究资料。 如果产品使用了佐剂，应按照原液申报格式提供原材料、生产、特性鉴定、质量控制和稳定性的研究资料。
|
