可参考《中国药典》通则《生物制品病毒安全性控制》（征求意见稿）、相关各论及ICH Q5A等指南要求进行外源因子风险系统分析。传统疫苗参照疫苗相关要求；重组疫苗可参照重组治疗性生物制品相关要求，需提供非目标病毒（如特定细胞的外源因子）的灭活清除验证研究资料及目标病毒灭活验证研究资料；并需考虑按照预防用疫苗的常规要求建立对照细胞、收获液外源因子检测等过程控制。 鉴于新冠病毒的强感染和强传播特性，以灭活疫苗为例，应从以下几个方面保证产品外源因子的安全性： （1）明确、规范、可溯源的毒种分离和纯化过程； （2）明确、规范、可溯源的细胞基质； （3）对毒种种子批及细胞基质全面的外源因子检定； （4）对主要原材料可能引入的外源因子风险进行评估和防范； （5）充分的灭活生产工艺研究（灭活剂种类、浓度的选择，灭活工艺关键工艺参数的建立和控制）和灭活效果的验证； （6）对收获液、灭活产物的全面检定。 药品在研发阶段、尤其是研发早期，药学变更往往是不可避免的。鼓励采用工艺代表性批次开展临床前药理毒理研究及临床试验研究。建议在Ⅰ/Ⅱ期临床阶段应该建立与产品安全相关的过程控制（包括工艺参数和可接受标准）及关键步骤的可接受标准；建议建立尽可能多的过程控制指标以积累产品知识和工艺知识，以对可能存在的工艺放大中可能出现的问题及其可比性研究奠定基础，待积累并验证充分后再考虑减少控制指标。在Ⅲ期临床前采用与未来商业化生产规模相当的工艺和标准。 临床期间可能伴随生产规模放大、工艺优化等持续变更，应开展充分的可比性研究，评估变更对产品质量的潜在影响。需提前进行可比性研究的设计，对取样批次、步骤、需要开展的检测予以提前布局，尤其需关注各个研发阶段的代表性留样问题。此外，抗原含量、动物效力等关键指标标准品的全面研究有利于保证产品质量及标准品的可溯源性。如质量可比性分析研究不足以证实变更未对产品产生不利影响时，可能需要补充非临床、甚至临床研究数据，如免疫原性比较和必要的安全性比较等。鉴于疫苗的复杂性及目前的有限认知，对于临床期间的重大变更，建议开展变更前后体液免疫、细胞免疫等全面的效力研究的比较分析。
根据预防用疫苗相关非临床研究技术指导原则，同时考虑当前疫情的紧急状态，非临床研究的技术考虑如下： 临床前研究用样品应能代表临床试验样品。原则上应在基本生产工艺流程、主要工艺参数及制剂处方初步确定后进行药效学和毒理学研究，对可能影响疫苗质量属性的关键工艺应尽量不做变更。应明确并提供药效毒理研究批次与申报临床样品的药学差异（如，规模、生产工艺参数、制剂处方等），并考虑和提供相应的考察指标证明产品质量的一致性。 药效学研究主要包括疫苗的作用机制、免疫原性和保护力、免疫程序和接种途径与效果的关系等。应建立适当的试验方法评价疫苗的免疫原性或生物效价。建议进行新冠病毒的攻击试验评价疫苗的保护效果；建立剂量与生物效价的关系，在药效学试验中探索免疫程序和接种途径，为临床试验方案提供参考。 开展临床试验前，需要有疫苗的免疫原性、体内保护力等药效学研究数据。 毒理学方面主要考察接种部位和全身的病理反应和机体对疫苗的非预期免疫应答反应及其持续时间。 （1）应选择免疫系统与人体相近的相关动物种属，免疫后产生与人体相同或相近的免疫反应。申请IND时需有在相关动物种属上进行的支持临床拟给药周期的重复给药毒性试验的完整数据。对于已有国外完整规范I期临床试验数据的疫苗，完整的重复给药毒性试验数据可在中国进行I期临床试验期间提供。 （2）如果有合理、科学的试验设计，安全药理学、免疫毒性、局部刺激性可结合重复给药毒性试验进行考察。 （3）新冠疫苗有广泛的使用人群，应在临床试验中严格控制生殖毒性风险，并阶段性地完成生殖毒性试验。 （4）根据不同疫苗特点，如重组DNA接种到人体以后，可能诱发机体产生抗核酸抗体，如果整合到人体基因，可能造成人体基因断裂或重排而诱发染色体不稳定，可能产生遗传毒性或致瘤反应。如果重组DNA分布于大部分组织或器官，且有足够的证据证明发生整合作用，或者该类制品将长期用于控制或预防非致命性疾病时，应考虑遗传毒性和致瘤性研究。 对于平台技术研制的疫苗，若毒性来自共性安全性担忧，可以考虑参考已有上市品种，但应该关注差异性，需经充分评估；若安全性担忧来自不同抗原，Ｉ期临床试验前需提供重复给药毒性试验数据。治疗性疫苗研究数据作为预防性疫苗评价的参考价值尚不明确。 （5）生殖毒性、致瘤性试验的实施安排和提交资料时间可参考ICH M3及S6等指导原则的相关建议。 （6）抗体介导的感染增强作用（antibody dependent enhancement，ADE）、疫苗增强性疾病（vaccine-enhanced disease，VED） 是新冠疫苗研发关注的重点。建议攻毒试验及重复给药毒理研究中观察相关指标，结合疫苗诱导细胞免疫应答类型/程度，初步评价疫苗潜在的ADE、VED风险。在大规模临床试验前，建立动物模型进行ADE 和VED研究，以预测潜在的安全性风险。 疫苗通常不需要进行动物的药代动力学研究。根据疫苗特点，必要时可在敏感动物模型上考察疫苗的生物分布，测定接种疫苗后的病毒血症及持续时间、排毒方式和途径、对是否呈现体内复制及器官组织的感染进行研究。如DNA疫苗，应进行组织分布的研究。 若使用国内外均未使用的新佐剂，需提供作用原理、安全性及佐剂效应研究数据。
新冠疫苗作为创新型疫苗，临床研发应体现阶段性、渐进性等特点。应针对目前境内外COVID-19疫情防控形势的变化，随着对新冠病毒病原学认知的深入、COVID-19疾病诊断标准的更新、疾病流行病学特征和临床试验实施环境的改变，综合考虑制定科学可行的临床研发计划和试验方案。预防用疫苗的临床研究除应遵守临床试验相关法规、疫苗临床试验质量管理规范和疫苗临床试验通用指导原则外，还应结合疫苗的药学工艺特征和临床前评价结果综合考虑。
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