1.早期临床试验（Ⅰ～Ⅱ期） 早期临床试验的研究重点是考察疫苗的安全性和耐受性，同时尽可能获得免疫学指标并探索免疫程序和剂量。 1.1 受试人群 在疫苗的首次人体试验中，建议首选健康易感成年人群。在疫苗安全性未知的情况下，原则上不推荐选择高风险人群作为受试者。可基于流行病学特征和临床研发需求制定合理的入选和排除标准。除一般入选排除标准外，建议关注受试者疫区生活史、密切接触史、疫苗接种史、基线感染状态和抗体水平等可能的影响因素。 由于全人群对于新冠病毒普遍易感，建议整体研发计划中分阶段考虑老年人、青少年、儿童等群体的临床试验。 1.2
对照设置 为了充分评价疫苗初次用于人体的安全性，建议在剂量递增试验中设立组内安慰剂对照。 Ⅱ期临床试验中，也应设立对照组，以探索免疫剂量和免疫程序。建议采用随机化的方式对受试者进行分组，并尽量维持试验现场的盲态。 基于各类新冠疫苗的特性和临床试验的目的，在充分考虑符合伦理的情况下，可选择设置安慰剂对照、阴性对照、佐剂/新辅料/载体系统对照等。 1.3 初步安全性评价 为保证受试者的安全，试验疫苗应按照由低剂量到高剂量的顺序进行接种。基于不同疫苗的特性，确定合理的受试者入组速度（必要时采用“哨兵监测”的方式）、剂量组间时间间隔、安全性指标的主动观察和随访时间。 按照一般原则，接种大部分灭活和重组疫苗的主动监测时间不少于7天，减毒活疫苗不少于14天。由于目前无法排除新冠疫苗发生非预期不良反应的可能性，尤其核酸类疫苗还可能存在潜在的致瘤性和遗传毒性等生物安全性风险，因此建议新冠疫苗的安全性随访监测期至少持续至全程免后12个月。 新冠疫苗作为创新型疫苗，除常规观察指标外，还应关注疫苗生产工艺相关以及免疫病理反应相关的特异性指标。 （1）与疫苗生产工艺相关的指标：如新佐剂/新辅料、载体等相关的安全性观察指标 任何疫苗若添加铝佐剂，应按相关指导原则进行研究；如引入国内外均未使用的新佐剂，应充分评价新佐剂的安全性风险；病毒载体类新冠疫苗还应关注载体病毒对人体的影响，同时考虑受试者体内预存抗体、是否再复制等；核酸类新冠疫苗应关注脂质体递送系统对人体安全性的影响,参考非临床研究的体内分布研究数据确定临床特异性的安全性观察指标。 （2）与免疫病理反应相关的指标：应设置与ADE/VED发生机制相关的体液免疫和/或细胞免疫等检测指标 建议临床试验设计中尽可能细化和设置体液免疫（如抗体亚型、亚类、亲和力等）以及细胞免疫（特异性T细胞及相关的细胞因子）功能评价指标等，以便深入理解ADE/VED的发生机制。 1.4初步免疫原性探索 （1）在安全性评价的同时，建议及早关注受试者的免疫原性指标评价，适时开展免疫剂量和免疫程序的探索，并关注不同目标人群由于生理/病理状态不同而造成的免疫应答差异。 （2）建议在开展非临床研究和临床用样品检验检定期间，基于疫苗特点尽早建立免疫原性检测方法，包括功能性抗体（例如活病毒中和抗体或假病毒中和抗体）的检测方法，并合理区分新冠病毒抗原、载体/佐剂组分以及其它冠状病毒的影响；同时建议自行建立抗体内控品用于方法学质控。 若采用假病毒中和法测定抗体滴度，应有与传统方法或动物攻毒试验的比较验证结果，确立两者之间关联的可靠性；并在后续确证性临床试验中进一步验证。同时关注早期试验中疫苗免疫血清分别采用假病毒中和试验与活病毒中和试验检测结果的相关性。 对于体液免疫应答的评价，除进行符合国际标准的功能性抗体的检测外，必要时应对免疫球蛋白的亚类进行研究；可根据需求开展抗体的其他特性（如亲和力）评估。对于细胞免疫功能评价, 建议检测抗原特异性T细胞反应及相关的细胞因子等，特别是采用新佐剂/新辅料或载体系统的疫苗；对采用的检测方法学及其合理性，均应在申请注册时阐明。 （3）建议尽可能开展疫情流行期间不同人群的抗体基线流行病学研究，并对以上免疫原性检测的方法进行验证。 （4）建议在早期临床试验设计时一并考虑对免疫（保护）持久性进行探索。 2.关键性注册临床试验（Ⅲ期） 在早期临床试验初步获得疫苗的安全性和免疫原性数据后，建议尽快开展扩大目标人群的关键性临床试验。Ⅲ期临床试验的目的是评价候选疫苗的有效性和安全性，包括疫苗保护效力评价、免疫原性指标与保护的相关性探索以及扩大人群的安全性评价，长期随访可在整个研究人群或某个相关亚人群中进行。 临床试验开始前，应进行全面而充分的COVID-19流行病学调研，以获得疾病的流行时间/季节、高发地区、感染/罹患人群特征（包括人群感染状态和基线抗体水平）等信息，以便为临床试验选择合理的开展时机、试验现场以及受试人群等。 疫苗研发企业也可以通过加入世卫组织团结临床试验，或在其他国家申请开展临床试验等方式，获得境外人群的保护效力数据。 2.1 受试人群的选择 关键性临床试验应根据COVID-19疫情的变化，基于临床需求选择合理的目标人群。鉴于目前数据显示重型/危重型患者老年人构成比例较高，应考虑纳入老年人群受试者，并进行合理的年龄分层。 2.2 试验现场的选择 建议根据目前全球COVID-19疫情流行情况，结合病毒的毒力和传播力变化，选择合理可行的试验现场。开展关键性临床试验前，应充分了解试验现场的人口学特征、疾病流行病学特征等。 2.3 保护效力评价 进行保护效力评价时，首先应根据试验设计建立合理的统计学假设并设定评价标准和统计学界值，明确纳入保护效力分析的有效病例的定义。样本量大小主要由受试人群的发病率以及疫苗的预期效力水平决定，同时应兼顾安全性评价的需求。在伦理许可的范围内，设置合理的对照，并注意维持盲态，以充分评价试验疫苗的保护效力。
应根据拟定适应症在方案中制定明确的临床终点指标。临床终点基于疫苗的特点和临床研究目的，可以选择预防感染、预防发病以及预防重症疾病或死亡，但须阐明确定主要临床终点的依据。应采用国际公认的确诊病例的定义和诊断标准。国内临床试验若以新冠肺炎作为临床终点指标，病例定义建议参考最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，关注确诊病例病原学诊断和严重程度。保护效力分析时，可考虑对不同年龄人群、疾病严重程度进行分层分析。方案中应制定严格的病原学样本采样方法及流程。采用公认且经过验证的检测方法进行病原学检测。建议设立终点判定委员会，明确相关检测结果的判定方法和流程。 建议设计探索免疫原性指标与保护的相关性，同时开展保护（免疫）持久性研究。 2.4 扩大人群的安全性评价 除常规安全性评价外，建议特别关注重型、危重型病例以及其他SAE的发生情况，结合保护效力分析结果以及体液免疫和/或细胞免疫等检测指标，在大规模人群中进一步分析ADE/VED发生的风险。同时，继续关注新佐剂/新辅料或载体系统的长期安全性风险。 应结合疫苗的保护效力结果和临床试验中出现的不良反应（包括潜在的安全性风险），进行风险与获益的评估。
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