新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）（药审中心通告2020年第21号） ...

一、前言

新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新冠病毒感染所致疾病（COVID-19）的创新型疫苗。目前，新冠疫苗的研发包括病毒灭活疫苗、基因工程重组蛋白疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA）等主要技术路线和类别。

新冠疫苗临床试验应遵守疫苗临床试验相关法规、疫苗临床试验管理规范和疫苗临床试验通用技术指导原则。为了积极应对新冠肺炎的疫情，加快新冠疫苗的研发，特制定本技术指导原则。

本技术指导原则旨在满足注册法规基本原则的基础上，着重提出在新冠肺炎疫情应急情况下的相关考量和临床试验特殊考虑。

鉴于生物医学新技术的迅速发展，同时也受限于对新冠病毒的生物学特性认知，本技术指导原则还有一定的局限性，将随着认识的不断深入和相关研究数据的积累，不断进行完善和适时更新。

二、总体研究思路

（一）临床前研究的作用

新冠疫苗作为创新型疫苗，除借鉴相同技术路线/研发平台的其它疫苗研发和应用经验外，临床试验设计还应充分利用本疫苗非临床研究结果。如动物免疫原性、攻毒保护性研究及安全性结果是早期临床试验阶段相应免疫剂量和程序探索的依据；临床方案的任何“加速”设计均需得到临床前研究结果的支持；因研发周期限制留待临床阶段开展或完善的部分临床前研究仍可能对临床研究进度造成影响。

（二）临床试验的目标人群

基于目前已有的认识，全年龄人群均对新冠病毒易感，但考虑到目前疫情形势和各年龄人群的临床需求，结合安全性考量，应分步开展不同年龄人群的试验。首先在成年人中获得初步安全性数据，在保持合理间隔后启动老年人临床试验；未成年人需基于成年人、老年人的安全有效性结果独立开展临床试验；6岁以下儿童应基于其他人群的研究结果综合考虑。

（三）研究的加速与限速

通常创新型疫苗的临床研发应体现阶段性、渐进性，本技术指导原则推荐逐步开展各项临床研究，当基于疫情形势、研发周期等客观情况，需加快研发进度时，可考虑采取合理设计（如适应性设计、无缝衔接设计等）缩短临床试验的总体时间。除上述成年人与老年人试验的序贯开展，也包括Ⅰ期与Ⅱ期试验的快速衔接。

尽管临床试验设计可以采用上述“加速”的设计方式，但始终应控制早期暴露于疫苗的受试者数量，最大限度减少安全性风险集中出现的可能。任何加速设计均须在试验开始前经充分评估并制定完备的临床风险控制计划，同时根据临床试验安全性数据进行调整，必要时放慢研究速度。

（四）ADE/VED的特殊考虑

借鉴既往其它种类病毒疫苗以及其它冠状病毒疫苗研究结果，新冠疫苗尚不能排除存在抗体介导（感染）增强作用（Antibody dependence enhancement，ADE）或疫苗增强性疾病（Vaccine enhanced disease，VED）的可能，建议有针对性地制定科学、完备的风险控制计划。

（五）不同类型疫苗试验设计的区别

不同技术路线新冠疫苗的临床研究设计既具有共同点，也存在不同。例如，总体来说同等考虑AED/VED风险的基础上，核酸类（DNA、mRNA）疫苗、病毒载体疫苗较之灭活疫苗、重组蛋白疫苗需考虑的安全性风险因素更多，因此应采取更为常规和保守的试验设计，上述的“加速”设计可能会受到限制。

三、具体研究设计与评价

（一）早期临床试验（Ⅰ～Ⅱ期）

早期临床试验的研究重点是考察疫苗的安全性和耐受性，同时尽可能确定免疫原性指标并探索免疫程序和剂量。

1.受试人群

在疫苗的首次人体试验（FIH）中，建议首选健康易感成年人。在疫苗安全性未知的情况下，原则上不推荐高风险人群（包括暴露高风险、预后不良高风险人群）作为受试者。

1.1 受试者基线筛查

早期临床试验应建立明确的受试者入选和排除标准，受试者应符合年龄要求，住地固定以确保安全性监测质量。鉴于目前对新冠肺炎以及新冠病毒了解的局限性，以及早期临床试验开始前对新冠疫苗体内免疫反应的不确定性，应最大程度减少早期临床试验中新冠无症状感染者、新冠感染潜伏期患者、新冠肺炎康复者入组，除一般入选排除标准外，建议关注受试者疫区生活史、密切接触史、疫苗接种史、基线感染状态和抗体水平等可能的影响因素。受试者入组前应进行充分的流行病学史排查，同时进行血清新冠病毒抗体（IgM、IgG或中和抗体）的筛查；推荐进行能够即时获得结果的鼻/咽拭子核酸检测、肺部CT等筛查，尤其是处于疫情高发区、存在输入风险的地区或流行病学史不明的受试者。同时考虑到既往感染SARS者是否会增加ADE的风险或产生交叉免疫尚不确定，因此建议在早期临床试验中也排除SARS既往感染者（如必要时进行SARS的抗体检测）。

对于核酸类新冠疫苗，还需严格排除妊娠期女性或12个月内有妊娠计划的女性或其伴侣以及哺乳期妇女。

1.2 受试者入组顺序

临床试验应首先在成年人群开展。若还拟包括未成年和老年人群，则应按照成年人、老年人、未成年人的顺序逐步开展。原则上应在成年人和老年人群中获得初步的安全有效性数据后再启动未成年人群的试验。

各年龄组人群间隔应充分考虑候选疫苗的特性和非临床试验的安全性结果。

对于开展未成年人群临床试验，可考虑分为不同的年龄亚组（例如12~17岁、6~11岁）序贯入组。

关于3~5岁人群，应视≥6岁人群的安全有效性研究结果，并结合疫情形势发展和临床需求等进一步综合评价确定。该人群若需开展临床试验，应充分借鉴≥6岁人群的研究结果，减少无效剂量和程序的探索。

关于3岁以下人群，该人群新冠病毒的暴露风险相对较低且临床表现轻，且可依赖全人群建立的免疫屏障进行预防，同时考虑到新冠疫苗的创新性和风险未知，综合考虑目前的风险/获益及伦理等因素，暂不建议入组3岁以下人群开展临床试验。

2.试验基本设计

新冠疫苗作为创新型疫苗，Ⅰ期临床试验的重点是考察疫苗的安全性和耐受性，因此应首先考虑保证受试者的安全。各受试人群间、各期试验间都应设立充足的安全性观察期。如引进新的佐剂或佐剂系统，则应充分探索佐剂或佐剂系统的安全性。Ⅱ期临床试验则应考虑进行充分的免疫剂量、免疫程序（剂次、间隔）探索。

对于临床试验拟采用剂次、间隔和剂量的探索，除了平台数据的支持，还应有候选疫苗非临床研究数据的充分支持。

2.1 试验分期

常规情况下，建议优先考虑采用Ⅰ、Ⅱ期单独开展的设计。根据不同疫苗类型，应待Ⅰ期临床试验获得所有剂量组全程免后至少7天（灭活疫苗）或更长时间的安全性结果并评估后，再启动Ⅱ期试验。

在疫情暴发需加快研发速度的情况下，可考虑采取Ⅰ/Ⅱ期临床试验相互衔接的方式开展，但应在保证受试者安全的前提下，设立合理的间隔时间。

创新型疫苗的FIH应控制受试者入组速度，可考虑通过设立哨兵受试者和保持剂量组间隔（至少7天）等方式确保受试者的安全。

2.2 免疫剂量和程序

临床试验中，应进行多个免疫剂量的探索，起始剂量可基于临床前研究的结果和提示进行设计。Ⅰ期临床试验中应按照由低剂量到高剂量的顺序开展，各剂量组之间安全性观察间隔应基于不同类型的疫苗特点设立，但不应少于7天；Ⅱ期临床试验可基于前期数据分析，选择适宜的剂量探索免疫原性和安全性。

免疫程序包括免疫剂次和间隔。根据既往类似产品研发和使用经验，并基于世卫组织和国家卫生部门的疫苗需求，在非临床研究重复给药毒性试验支持的情况下，进行免疫剂次的探索。依据人体免疫应答机理和既往疫苗使用的临床经验，以及新冠肺炎疫情防控的需求，对免疫间隔进行探索。

对免疫程序和剂量的探索，建议主要在成年人群中进行，其余年龄人群可充分借鉴成年人临床试验的结果，如有必要，也可单独进行免疫剂量和程序的探索。

同一年龄人群和相同剂量下，不同接种程序可同时开始，无需间隔。