2.3
对照设置 为了充分评价疫苗的安全性，基于各类新冠疫苗的特性和临床试验的目的，在充分考虑符合伦理的情况下，可选择设置安慰剂对照、阴性对照、佐剂/新辅料/载体系统对照等。 对于FIH，建议在剂量递增试验中设立组内安慰剂对照。Ⅱ期临床试验中，也应设立对照组，以探索免疫剂量和免疫程序。也可考虑增加已上市疫苗（如有）作为阳性对照，以初步比较免疫原性。如Ⅰ/Ⅱ期临床试验采用相互衔接的设计方式，则Ⅱ期各试验组均需设置一定数量的对照同时入组。 2.4
不同类型疫苗的特殊考虑 2.4.1
病毒载体类疫苗 基于非临床研究的结果和提示，并充分考虑病毒载体预存抗体的影响，鼓励申请人在临床试验中进行多个免疫剂量的充分探索及多剂次免疫的必要性。 出于安全性考虑，病毒载体类疫苗应采用Ⅰ期、Ⅱ期分别开展的方式进行。Ⅰ期各剂量组之间安全性观察间隔应至少14天。 2.4.2
核酸类疫苗 鉴于预防用核酸类疫苗尚无上市产品和可借鉴的成熟临床研究和实际使用经验，因此，建议在Ⅰ期临床试验各剂量组至少设立3名哨兵受试者。哨兵受试者的入组时间应不少于3天，首日入组不超过1人。待最后1名哨兵受试者完成至少4天的安全性观察并获得临床实验室指标检测结果，经评估后入组剩余受试者。第1剂最后一名受试者至少完成免后7天的安全性随访（含临床指标检测）并经评估后，方可开始该组哨兵受试者第2剂的接种，并可开始下一剂量组的哨兵受试者入组。 关于未成年人临床试验，考虑到核酸类疫苗的特性，建议未成年人临床试验应待获得成年人Ⅱ期试验免疫原性和安全性观察结果，结合所需的非临床研究结果，与药品审评机构沟通后开展。 对于核酸类疫苗，鼓励增设载体/递送系统对照，可直接使用最高剂量，也可随着核酸剂量实施递送系统剂量爬坡设计。 3.初步安全性评价
应根据疫苗自身特性、非临床研究结果提示的安全性风险和受试人群特点，以及同类/相近产品临床试验或上市后监测的安全性风险信息，确定早期临床试验的征集性观察指标，包括常规观察指标和特异性观察指标。 3.1
安全性观察指标 3.1.1
常规安全性观察指标 疫苗临床试验中常规安全性观察指标及分级标准可参考《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》，如接种部位不良事件、全身不良事件、临床实验室检查指标等。 3.1.2
特殊安全性观察指标 新冠疫苗作为创新型疫苗，除常规观察指标外，还应关注疫苗生产工艺相关以及免疫病理反应相关的特异性指标。在此基础上，至少还应包含同种技术路线疫苗的临床试验中已知的不良反应、临床应用或文献中报告的常见不良反应、预期偶见和非预期不良反应。 （1）与疫苗工艺相关的指标
除常规安全性评价指标外，应根据疫苗特点增加如血糖、凝血功能等其它临床实验室检测指标。还应包括新佐剂/新辅料、载体等相关的安全性观察指标。任何疫苗若添加铝佐剂，应按相关指导原则进行研究；如引入国内外均未使用的新佐剂，应充分评价新佐剂的安全性风险。病毒载体类新冠疫苗还应关注载体病毒对人体的影响，同时考虑受试者体内预存抗体、是否再复制等；核酸类新冠疫苗应关注脂质体递送系统对人体安全性的影响,参考非临床研究的体内分布研究数据确定临床特异性的安全性观察指标。 （2）与免疫病理反应相关的指标 早期试验期间受试者亦存在暴露于新冠病毒和发生ADE/VED的潜在可能。应针对性制定风险控制计划对新冠病毒感染早期疑似症状进行监测；并相应开展与ADE/VED发生机制相关的体液免疫和/或细胞免疫指标监测，尽可能对体液免疫应答（如中和抗体在总抗体中的占比、抗体亚型/亚类、亲和力等）和细胞免疫功能评价指标（特异性T细胞）及相关的细胞因子进行分析，同时也可考虑增加N蛋白抗体（如适用）的检测，有助于深入理解ADE/VED的发生机制。 3.2
安全性观察方式和时限 基于疫苗的特点和类型合理确定系统安全性观察和长期安全性观察的随访时限，以及其间主动监测、被动监测的实施频率等。 3.2.1
系统安全性观察 按照一般原则，疫苗接种后需现场留观30分钟，灭活和重组疫苗不良事件主动监测应不少于7天，病毒载体类和核酸类疫苗不少于14天。8（或15）~30天不良事件的监测采取主动监测和被动监测相结合的模式，必要时延长系统安全性观察期并确保足够的主动监测频次。 临床实验室检测通常在每剂接种后早期（第3或4天）即开始，如出现异常，应加大检测频率并延长检测时间直至恢复正常。 3.2.2
长期安全性观察 由于目前无法排除新冠疫苗发生非预期不良反应的可能性，尤其核酸类疫苗还可能存在潜在的致瘤性和遗传毒性等生物安全性风险，因此建议新冠疫苗的安全性随访监测期至少持续至全程免后12个月。 应收集研究期间发生的所有妊娠事件和妊娠结局。对新生儿的随访应至少持续至出生后12个月；建议根据非临床试验和前期安全性随访结果，决定是否继续延长随访时间。 4.免疫原性评价
早期临床试验在安全性评价的同时，建议及早关注受试者的免疫原性指标评价，适时开展免疫剂量和程序的探索，并关注不同目标人群由于生理/病理状态不同而造成的免疫应答差异。 4.1
免疫原性评价指标 4.1.1
体液免疫 建议申请人尽早建立免疫原性检测方法，包括功能性抗体（例如活病毒中和抗体或假病毒中和抗体）的检测方法，并合理区分新冠病毒抗原、载体/佐剂组分以及其他冠状病毒的影响；同时建议自行建立抗体内控品用于方法学质控。 若采用假病毒中和法测定抗体滴度，应有与传统方法或动物攻毒试验的比较验证结果，确立两者之间的相关性；并在后续确证性临床试验中进一步验证。同时建议早期试验中疫苗免疫血清分别采用假病毒中和试验与活病毒中和试验检测结果的相关性。 除检测中和抗体外，还需同时通过ELISA检测总IgG抗体，分析总抗体中中和抗体的占比。同时探索抗体亚型/亚类（如IgG2a、IgG1及比值）、抗体亲和力等。这些既有助于免疫应答有效性的辅助分析，也有助于对AED的发生风险进行分析。同时也可考虑增加N蛋白抗体（如适用）的检测，为后续临床试验中ADE/VED观察积累研究数据。 建议尽可能开展疫情流行期间不同人群的流行病学研究，测定抗体基线水平，并对以上免疫原性检测的方法进行验证。 4.1.2
细胞免疫 对于细胞免疫功能评价，建议检测抗原特异性T细胞反应及相关的细胞因子等。建议考虑的检测指标： 特异性T细胞：CD4+、CD8+、Th1、Th2、Th17、Treg细胞亚群；CD3+T细胞、CD20+B细胞和CD16+NK细胞的比例。 细胞因子：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ、TNF-α水平。 若细胞免疫对于评价疫苗（如病毒载体疫苗、核酸疫苗）的免疫原性具有重要意义，则细胞免疫应作为必需的免疫原性研究内容。 4.2
免疫原性终点 免疫原性终点应根据不同类型疫苗特点予以确定。体液免疫可参照既往疫苗的研发经验，暂以末次免后28天作为免疫原性探索的主要评价终点。同时，建议在早期临床试验设计时一并考虑对免疫持久性进行探索，至少为全程免后1年。病毒载体疫苗、核酸疫苗建议进行细胞免疫的持久性观察。 5.风险控制计划
为充分保障受试者的安全，应在临床试验开始前制定科学和完备的风险控制计划，包含对已知风险、预期风险、潜在风险的风险来源、风险信号识别、风险控制等进行详细说明。风险控制并不限于仅依靠研究者实施，也应充分发挥受试者的积极性。 临床试验现场的选择应考虑是否具备支持性条件，包括充足的研究者人力资源以保证安全性监测工作质量，同时具备所需的临床检测检查、鉴别诊断以及临床救治（含急救、新冠肺炎救治）能力等。需强调的是新冠感染的早期表现与疫苗常见不良反应具有一定的相似性（例如发热、乏力、腹泻等），需科学制定具备实操性的判别标准和程序，及时启动鉴别诊断工作。除了研究者实施的监测，应加强对受试者的自我防护和主动报告的培训。 除新冠病毒感染外，也需常规制定较大的潜在安全性风险的判断标准与后续处置流程，合理设定试验的暂停标准和终止标准。 6.试验质量控制
为最大程度减少受试者安全性风险，应自早期试验开始即建立数据和安全监查委员会（Data And Safety Monitoring Board，DSMB）或数据监查委员会（Data monitoring committee, DMC）。在临床试验中既要关注疫苗通常可以早期识别与检测并可及时实施干预措施的安全性风险，还需关注长期生物安全性风险。 由于新冠疫苗的临床研究包括了加速设计，可能涉及到在临床试验过程中需进行安全有效性分析的情形，此时DSMB/DMC在分析者揭盲和对研究者盲态继续保持方面也应发挥重要作用。 依据临床试验的目的和性质，关键性注册临床试验是在临床研发的后期用于确证产品安全有效性的试验，可在Ⅱb或Ⅲ临床试验（或Ⅱb、Ⅲ期无缝衔接的试验）中进行。鉴于该项临床试验为大规模、确证性试验，因此在开展试验前，应完成相关的药学和非临床研究并与监管机构进行充分的沟通交流。 1.进入关键性注册临床试验的条件
1.1
药学研究的基本要求 应在早期临床研究期间，基本确定候选疫苗的生产工艺流程、主要工艺参数及制剂处方，并确认工艺放大的可行性及放大后产品的质量可比性，对影响产品安全性/有效性的结构特征及杂质进行初步的分析和确证；需建立初步的工艺过程控制，应特别关注安全性相关过程控制，并建立行动限或初步的可接受标准。建立关键质控方法及质量标准，包括但不限于含量、纯度、鉴别、效价。稳定性研究结果支持产品初步的临床应用等。具备符合GMP条件下的生产能力，具备一定（足够）规模的生产能力，并能防止污染和交叉污染，保证可追溯。Ⅲ期临床研究期间能够完成上市规模的生产工艺验证；完成后能如期、保质保量供应市场。鼓励提交对于Ⅲ期临床研究后的工艺变更计划及可比性研究方案。应对生产原材料进行足够的控制，特别关注生物来源的原材料。 1.2
非临床研究的基本要求 通过非临床动物攻毒试验提示疫苗对新冠病毒感染的保护作用，并可支持Ⅲ期临床拟采用的程序、剂量、人群等。进入Ⅲ期临床试验前需完成临床批件中要求的非临床研究，并按照ICH M3《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》和S6《生物制品的临床前安全性评价》技术指导原则要求提供生殖毒性研究资料。 1.3
已有临床研究的基本要求 应已初步完成目标人群的早期临床试验，获得安全性数据，并初步确定了免疫程序和剂量。 根据不同类型疫苗的安全性特征和免疫原性指标动态变化情况，至少完成Ⅱ期试验全程免后14天的系统性安全性观察，且早期人体试验的安全性总体可接受，若出现SUSAR或与疫苗相关的SAE，需开展全面的风险/获益评估。早期人体试验中应未提示存在ADE/VED的风险信号。 在早期临床试验中，对疫苗的免疫原性进行了初步研究，并对免疫剂量、程序与免疫原性的关系进行了探索。免疫原性指标如4.1所述。在开展Ⅲ期临床试验前，应对免疫原性数据进行充分的分析和评估，推荐开展Ⅲ期临床试验的免疫剂量和免疫程序。 建议对早期临床试验中的受试者进行持续随访，进行保护效力和安全性观察。 2.试验的总体考虑
关键性注册临床试验的目的是评价候选疫苗的有效性和安全性，有效性评价的金标准则是疫苗的保护效力，这是评价疫苗有效性的直接证据。 应采用随机对照（Randomized Controlled Trail，RCT）设计，将可能对临床试验结果产生影响的已知和未知因素均衡的分配至临床试验的各组，降低偏倚。如采用多中心试验（MRCT），应遵循同一个试验方案在统一的组织领导下完成整个试验；各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例大致相同；多中心试验要求试验前对人员统一培训，并进行一致性评估。
|
