2.1
个体随机化设计 个体随机化设计是基于个体层面随机分组，能够最大限度确保试验组与对照组的均衡可比性，包括基线的均衡性和新冠病毒暴露风险的可比性。可全面、充分的评价疫苗在目标人群的有效性，并观察其安全性，为疫苗的上市注册提供可靠的证据。但该试验的缺点为入组时间相对较长、随访工作质量要求较高，故总体实施速度相对较慢，适用于新冠病毒保持一定时间流行且研究资源较为充分地区。 2.2
群随机化设计 群随机化试验（Cluster
Randomized Trials，CRT），基于群体层面随机分组，例如楼栋、小区、街道、班级或医院，无法保证试验组与对照组的完全均衡可比性，尤其是暴露风险的可比性；但具有入组和接种较快，随访工作相对较为容易，可快速实施的优点。获得的保护性结果具有一定的支持性，适用于新冠病毒流行预期不会持久或研究资源较为匮乏的地区。 2.3
主方案设计 为在更短时间内筛选出安全有效的新冠疫苗，可考虑采用主方案（Master Protocol）设计同时开展多个疫苗的临床试验，可视为多个RCT的合并设计。即多个候选疫苗按照统一方案共用一个对照组同步开展保护效力试验。其突出优势在于高效，能够采用同一标准同时验证多个候选疫苗的有效性，并有利于疫苗间的比较。劣势在于主方案设计与单个RCT相比设计更为复杂，因此应采用适当的统计方法对该试验进行充分设计。可参考世卫组织基于主方案设计的团结试验。 2.4
适应性设计 适应性设计是指按照预先设定的计划，在期中分析时根据试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计，这种修改又称为适应性修改。适应性修改计划必须在临床试验开始前的试验方案和统计分析计划中预先设定。 新冠疫苗作为创新型疫苗，随着疫情和临床研究资源可及性的变化，其确证性临床试验可能受到诸多不可预期因素影响。临床研究可采用具有一定灵活性的适应性设计。适应性设计详见相关指导原则。 3.临床试验设计与结果评价
3.1
试验基本设计 以经典的个体随机双盲对照试验为例，其它类型试验可参照进行设计。 3.1.1
受试人群 关键性注册临床试验应根据COVID-19疫情的变化，基于临床需求选择合理的目标人群，基本同早期试验。但出于确证性试验的特殊要求以及新冠病毒的广泛易感性，需合理考虑入排标准，例如：以预防重症病例为次要目的时，需纳入一定的老年人和/或合并有基础疾病患者；出于接种的实践需要，是否有必要排除既往新冠肺炎的患者，如不排除，是否需要单独分析；根据早期试验的结果具体评价和考虑是否纳入未成年人（尤其是6岁以下儿童）受试者。 3.1.2
对照设置 对照的选择应遵循ICH-E10（临床试验中对照组的选择）、《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》等基本要求。 基于各类新冠疫苗的特性和临床试验的目的，在充分考虑符合伦理的情况下，可选择设置安慰剂对照、阴性对照、佐剂/新辅料/载体系统对照、阳性对照（如有）等，也可同时设立多个对照组。 一般情况下选择安慰剂/空白对照，以利于观察候选疫苗的绝对保护效力。若已有安全有效的新冠疫苗获批上市，出于伦理考虑，相同技术路线的候选疫苗可选择该已上市疫苗作为阳性对照。 3.1.3
样本量的估算 临床试验样本量主要由受试人群的发病率以及疫苗的预期效力水平决定，同时应兼顾安全性评价的需求。基于临床试验的主要终点指标和可接受的有效性标准、疫苗可能的保护效力水平、统计学把握度等进行估算。可参考相关技术指南或指导原则。 新冠疫苗的Ⅲ期临床试验以保护效力为主要终点指标，因此应首先估算评价疫苗具有可接受的保护效力所需要获得的病例数，再按照临床试验现场新冠的自然感染率计算临床试验所需的样本量。 从统计学的角度，在RCT的设计下，推荐候选疫苗与对照疫苗的样本量按照1:1的比例设计，以获得最大的统计学效能。 3.1.4
批间一致性研究 新冠疫苗作为创新型疫苗，应结合产品研发的整体进度，适时对批间一致性进行考察。在疫苗加速研发的预期下，可考虑将批间一致性研究纳入Ⅲ期临床试验的设计中，而不需要开展单独的研究。批间一致性的主要评价指标通常可选择免疫原性指标。 3.1.5
长期保护性研究 在临床试验设计中，应事先考虑对免疫持久性和保护持久性的研究或观察，即使试验地区本阶段新冠病毒流行基本结束或虽仍处于流行期但疫苗已获批准上市，仍应继续进行长期的保护性研究。 3.2
有效性评价 3.2.1
有效性评价的终点指标 新冠疫苗的关键注册临床试验应以保护效力为有效性评价的主要终点指标。应在临床试验设计阶段对保护效力以及纳入保护效力分析的有效病例进行定义。 基于疫苗的特点和临床试验的目的，可以选择预防新冠病毒感染、预防新冠肺炎或预防重症病例/死亡作为评价保护效力的指标。建议选择预防新冠肺炎作为主要评价指标，将其他指标纳入次要指标。降低排毒人群比例也可间接预测疫苗对病毒传播的预防作用，故也可进行探索性研究。 3.2.2
新冠肺炎病例的诊断 在境内开展试验时，新冠肺炎的确诊应参考我国最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》；在境外开展试验时，需参考试验所在国以及世卫组织的相关要求，制定可行的新冠肺炎诊断标准。 基于目前对新冠肺炎的认识，病例的诊断除典型临床表现外，至少应纳入病原学检测（如病毒核酸检测）；方案中应制定严格的病原学样本采样方法及流程，建议采用公认且经过验证的检测方法进行病原学检测。由于疫苗接种后预期抗体水平可能增高，在无特异性检测方法区别疫苗接种产生抗体与自然感染产生抗体的条件下，不建议将新冠病毒抗体纳入诊断标准。 同常规的保护效力试验，应合理设定疑似病例定义，制定触发疑似感染新冠病毒的就诊/诊断/处置程序的标准。建议视当地的疾病流行强度、病例监测资源、预期的研究周期等，适当放宽疑似病例的定义，尤其是临床症状、体征及严重程度的范围。 建议设立终点判定委员会（Endpoint Assessment or Adjudication Committee, EAC），统一进行主要指标的独立评价和判断。EAC应由相关临床及实验室专业人员组成，各成员应独立于研究者和申请人，避免利益冲突；临床方案中应事先明确各成员职责及工作流程；EAC在盲态下对相关结果进行判断，并依据方案中对有效病例的定义进行确诊。尽管均有终点事件复核的职能，但EAC成员与DSMB成员不应有重叠。 如涉及多中心临床试验，则需考虑设立中心实验室，对各中心判定的新冠肺炎病例按照统一方法进行复核和确认，确保各中心病例定义的一致性。 3.2.3
保护效力评价 应依据疫苗的特点，科学选择纳入有效性分析的病例收集的起始时间，并合理进行保护效力计算。一般情况下，在完成疫苗全部免疫程序预计产生保护作用后（例如全程免后14或28天）发生的新冠肺炎病例将被纳入保护效力的评价。保护效力分析时，可考虑对不同年龄人群、疾病严重程度进行分层分析。 为确保上市广泛应用的新冠疫苗能产生预期的效果，以安慰剂为对照的试验，保护效力点估计值应至少为50%，95%置信区间下限不低于30%。 3.2.4
替代终点的探索 替代终点是指用于间接反映临床获益的终点指标，其本身并不能衡量临床获益，但可以预测临床获益。新冠疫苗作为创新疫苗，要验证某项指标是否能（或很可能）预测临床获益，进而作为替代终点指标，需要有充分的数据支持。以新冠病毒中和抗体为例，如果要认定新冠病毒中和抗体为替代终点，这些数据和证据至少应包括（但不限于）：⑴新冠病毒的致病机理、机体对病毒产生免疫应答机理；⑵新冠病毒感染产生的血清抗体水平与疾病发生、发展、预后之间的关系；⑶血清抗体水平与保护效力的关系及其预测价值；⑷新冠疫苗接种后机体的免疫反应、是否产生中和抗体以及中和抗体的水平；⑸新冠疫苗具有保护效力情况下的中和抗体水平以及相关性。 鼓励在新冠疫苗临床研发的整个过程中，对新冠疫苗免疫原性与保护力的相关性进行研究，以便探索合理的免疫学替代指标（包括体液免疫和细胞免疫指标）。 3.3
安全性评价 3.3.1
常规考虑 基本要求同早期临床试验。作为创新型疫苗，Ⅲ期试验仍应注意保持安全性主动监测的频次。若早期试验临床实验室指标未发现异常，确证性试验可不再继续监测实验室指标。但对妊娠事件的监测和随访仍应同早期试验，随访时间至少持续至妊娠结局或胎儿出生后12个月。同时，如早期试验的受试者在长期安全性观察中发现迟发性安全性问题（如自身免疫性疾病），则应在确证性临床试验中相应增加受试者的安全性监测。 3.3.2
ADE/VED的识别 ADE/VED是目前对新冠疫苗安全性方面的关注点。现尚无在个体水平科学判断ADE/VED的实践和标准。早期试验可以对所有受试者开展诸如特异性T细胞、细胞因子等检测，从而辅助分析ADE/VDE的可能；Ⅲ期临床试验可通过群体水平（试验组与对照组）的比较进行分析和识别。因此，应全面搜集临床试验受试者发病情况、预后和临床诊疗信息，例如通过重症、死亡的进一步比较进行ADE/VED潜在风险的识别。 4.风险控制计划
Ⅲ期临床试验的现场一般设在疫情流行地区，应结合当地疫情变化情况，以及关键性注册临床试验规模大（如多中心）、接种人群集中、罕见不良反应最可能暴露等特点，在试验开始前制定科学、可行的风险控制计划，为应对研究期间可能出现的风险制定相应的预案。 除早期临床试验风险控制计划中的内容外，还应关注大样本量所带来的管理风险以及已知和潜在风险信号识别难度的增加。 5.质量控制
质量控制措施参见早期试验的要求。在此基础上，需考虑到Ⅲ期临床试验受试者规模激增后，盲态维持、受试者依从性、安全性观察与随访、病例搜集和判断等各方面工作激增后的质量保障。再次强调Ⅲ期试验中设立独立的DSMB/ DMC和EAC，并确保具有恰当的工作程序和章程，尤其是在大量的确诊病例判定需要复核以及可能存在期中分析情况下，DSMB应能良好履行职能。
创新型疫苗的获益/风险评估，应结合疫苗所针对疾病现有防治手段的效果，以及候选疫苗的保护效力与不良反应（包括潜在的安全性风险），进行风险与获益的比较和权衡，以体现研发新型疫苗的临床价值。 对于新冠肺炎，基于现有的非药物预防措施和药物治疗手段，其疾病负担/公共卫生危害以及社会学影响是巨大的，具有保护效力的疫苗是获益的有力证据。 新冠疫苗的风险评估包括疫苗产品自身的安全性风险和接种带来的风险。新冠疫苗作为创新疫苗，对其安全性特征的认识将逐步深入，对其风险的评估应该是动态的，不能仅限于注册上市时所掌握的情况。
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