国家药监局药审中心关于发布《药物相互作用研究 技术指导原则（试行）》的通告（2021年第4号） 为进一步鼓励和引导申请人高效规范地开展药物相互作用研究工作，药审中心组织制定了《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2021年1月25日 附 药物相互作用研究技术指导原则（试行） 目录 一、概述......................................................................................
1 二、药物相互作用体外研究
..................................................... 3 （一）研究的主要内容...........................................................
3 （二）代谢酶介导的药物相互作用 ...................................... 3 （三）转运体介导的药物相互作用 .................................... 10 （四）代谢产物的相互作用.................................................
17 三、药物相互作用临床研究
................................................... 19 （一）药物相互作用临床研究类型 .................................... 19 （二）前瞻性临床药物相互作用研究 ................................ 21 （三）前瞻性嵌套临床相互作用研究 ................................ 28 （四）临床试验模拟研究.....................................................
28 （五）其他临床研究设计考虑问题 .................................... 29 （六）DDI 临床研究结果的报告和解释 ............................ 32 四、说明书起草建议 ...............................................................
38 五、名词解释............................................................................
38 六、参考文献............................................................................
40 七、附录....................................................................................
41 一、概述 在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI，简称药物相互作用），有可能导致严重不良反应或改变治疗效果。因此，有必要对DDI 发生的可能性和严重性及其影响程度进行科学评估，依据评估结果调整给药方案，并在说明书中对临床用药给出建议。药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、转运体、靶点或疾病介导的相互作用，按照作用影响指标可分为药代动力学和药效动力学相互作用。 在药物开发过程中，对药物相互作用的评价需要逐步积累基础研究数据，并根据情况进行综合评价。DDI 整体研究应兼具计划性和系统性，一般包括体外试验和临床试验两部分。 体外试验可用于评估药物药代动力学相互作用的可能机制及影响程度，也有助于构建模型对潜在的 DDI 进行预测，以支持 DDI 临床研究设计以及整体研究策略的制定。 DDI 临床试验是为了确认体内是否会发生 DDI 及其严重程度。如果在研药物的开发旨在与其他药物合用（如复方制剂、联合用药等），原则上应开展拟合用药物的 DDI 研究。 DDI 的主要研究内容包括但不限于：在研药物是否可改变其它药物的药代动力学特征；其它药物是否可改变在研药物的药代动力学特征；评估药代动力学参数的变化程度；评估在研药物 DDI 的临床意义；临床严重 DDI 的防控策略。 应在患者同时使用在研药物和可能与之发生相互作用的合用药物之前对潜在的 DDI 进行评价，并依据评价结果科学制订患者临床试验的合并用药策略、入排标准或相应的剂量调整策略，以充分预防患者因合并用药而导致不必要的安全性风险，或预防潜在的疗效下降。DDI 研究不充分，可能会妨碍对在研药物获益及风险的评估，并可能会导致上市药品说明书中应用范围受限制和/或将上市许可推迟到获得充足的 DDI 信息之后。 本指导原则主要为基于药代动力学的 DDI 研究提供一般研究方法、常见评价指标和研究结果解读的通用指导。在进行 DDI 研究时，应按照在研药物的性质和代谢特征选择适当的研究方法。必要时，也可以采用本指导原则描述方法以外的研究方法进行 DDI 评估，保障临床开发和用药安全。 本指导原则主要适用于化学药品，生物制品和中药、天然药物可参照执行。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。 二、药物相互作用体外研究 （一）研究的主要内容 DDI 评估通常从体外试验开始，确定可能影响药物处置的因素以阐明潜在的 DDI 机制，并获得用于进一步研究的动力学参数，其主要内容包括：确定药物的主要消除途径；评估相关代谢酶和转运体对药物处置的贡献；考察药物对代谢酶和转运体的影响。 基于体外试验结果和临床药动学研究数据可采用模型法预测潜在的临床 DDI。DDI 的预测模型包括基础模型、静态机制模型和动态机制模型（如 PBPK 模型, Physiologically-based pharmacokinetic model）。可参考附录（一）和（二）的代谢酶和转运体介导的 DDI研究策略图及附录（三）选用相应模型，决定何时以及如何进行临床DDI 研究。有关评估用于药物 DDI 的体外试验的一般注意事项，请参阅附录（四）和（五）。 （二）代谢酶介导的药物相互作用 药物代谢主要发生在肝脏和肠道。其中肝脏代谢主要由位于肝细胞滑面内质网的细胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP）酶系催化，也可通过非 CYP 酶催化（如 II 相代谢酶）。应在首次人体试验之前，开展体外代谢试验评估代谢酶与在研药物之间相互作用的可能性，为临床 PK 研究设计提供参考。 1.评估在研药物是否为代谢酶的底物 1.1 研究内容 通常采用体外代谢表型试验考察主要的 CYP 同工酶 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A 是否可以代谢在研药物。若在研药物在体内或体外非上述主要 CYP 酶代谢，则应确定其他酶对其代谢的贡献。其他酶主要包括但不限于以下代谢酶： CYP 同工酶：CYP2A6、CYP2J2、CYP4F2 和 CYP2E1； I 相代谢酶：单胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）、黄素单加氧酶（Flavin monooxygenase，FMO）、黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XO）、醇/醛脱氢酶(Alcohol/Aldehyde dehydrogenase, ADH/ALDH) 和醛氧化酶（Aldehyde oxidase, AO）；羧酸酯酶（Carboxyl esterase, CES）； II 相代谢酶：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（Uridine diphosphate glucuronosyl
transferases，UGTs）和硫酸转移酶（Sulfotransferases，SULTs）。 1.2 数据分析 若基于体外代谢表型研究和人体药动学研究数据，特定代谢酶对药物的总消除贡献≥25％，则可认为该酶对在研药物的清除有显著贡献。此时，应使用该代谢酶的强指针抑制剂和/或诱导剂进行 DDI临床研究。 |
