（三）转运体介导的药物相互作用 转运体在人体全身组织中均有表达，通过影响药物的吸收、分布和消除而影响药物的药代动力学和药效学特征。转运体与代谢酶协同作用可以影响药物的处置和药理作用。药物也可以影响转运体的表达或活性，从而导致内源性（如肌酐、葡萄糖）或外源性物质的处置发生改变。 以下为临床应用中一些与药物相互作用有关的转运体： P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp
或多药耐药蛋白 1，Multi-drug resistance 1 protein，MDR1）； 乳腺癌耐药蛋白（Breast cancer resistance protein，BCRP）； 有机阴离子转运多肽（Organic anion transporting polypeptide，OATP）1B1/1B3； 有机阴离子转运体（Organic anion transporter，OAT）1/3； 多药及毒性化合物外排转运体（Multidrug and toxin extrusion proteins，MATEs）1/2-K； 有机阳离子转运体（Organic cation transporter，OCT）2。 应评估在研药物与上述转运体之间的相互作用。每个转运体体外评估的时机可能因在研药物的适应症/目标人群而异（如：若目标人群可能使用他汀类药物，则应在开始对患者进行的临床研究前评估在研药物与 OATP1B1/1B3 是否存在潜在的相互作用；若体外试验提示转运体与在研药物相互作用的可能性较低，则可将服用他汀类药物的受试者纳入临床研究中，以更好地代表目标患者群体）。 1.评估在研药物是否为转运体的底物 1.1 评估在研药物是否为
P-gp 和
BCRP 的底物 P-gp 和 BCRP 在多种组织中表达（如胃肠道，肝，肾和脑等），有可能影响药物的口服生物利用度、组织分布以及肝脏和肾脏对底物的清除。 研究内容：应通过体外研究评估在研药物是否为 P-gp 和 BCRP的底物。P-gp 和 BCRP 不影响高渗透性和高溶解度药物的口服生物利用度，除非其分布到某些组织中会存在安全性风险（如肾和大脑），否则无需考察此类药物是否为 P-gp 和 BCRP 的底物。 数据分析：以下结果提示在研药物可能是 P-gp 的底物：①在表达 P-gp 的细胞（如 Caco-2 细胞或过表达 P-gp 的转染细胞）中的外排率（efflux ratio，ER）或净外排率（net ER）≥2；②已知的 P-gp抑制剂在高于其 Ki 或者 IC50 至少 10 倍的浓度下可使药物的 ER 值下降 50％以上。 若采用表达多种外排转运体的 Caco-2 细胞，则应使用两种或两种以上 P-gp 抑制剂来确定外排的特异性。如果已有对细胞系统的研究经验证明使用并非 2 的净外排率比值或者与阳性对照的特定比值也可合理评价 P-gp 的底物可能性，则可以使用该外排率作为阳性对照进行评价。 如果体外研究表明药物是 P-gp 的底物，则应该根据药物的安全窗、治疗指数以及特定患者人群可能合用的药物（已知的 P-gp 抑制剂）等因素来考虑是否开展体内研究。 也可以根据上述方法，使用已知的 BCRP 抑制剂，确定该药物是否为 BCRP 的底物。如果体外研究表明药物是 BCRP 的底物，则应根据药物的安全窗、治疗指数以及特定患者人群可能合用的药物（已知的 BCRP 抑制剂）等因素来考虑是否进行体内研究。 1.2 评估在研药物是否为
OATP1B1 和 OATP1B3 的底物 OATP1B1 和 OATP1B3 是肝细胞窦状隙膜上表达的主要摄取转运体，在多种药物的肝脏摄取中发挥重要作用。 研究内容：如果体外研究或人/动物的吸收、分布、代谢和/或排泄数据表明在研药物存在明显的肝摄取或者消除（如通过肝脏代谢或胆汁分泌的药物清除率≥药物总清除率的 25%），或者药物的肝摄取具有重要临床意义（如发生代谢或产生药理作用），应进行体外研究以确定该药物是否为肝脏摄取转运体 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。 数据分析：以下情况提示在研药物可能是OATP1B1或OATP1B3的底物：①对 OATP1B1 或者 OATP1B3 转染细胞，其药物的摄取至少是空白载体转染细胞的 2 倍及以上；②已知的抑制剂能够在高于其 Ki或者 IC50至少 10 倍的浓度下，使药物的摄取降至 50%以下；也可以基于既往经验来阐明采用其他临界值的合理性。 如果体外研究表明在研药物是 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物，则应该根据药物的安全窗、治疗指数以及特定患者人群可能合用的药物（已知的 OATP1B1 或 OATP1B3 抑制剂）等因素来考虑是否进行体内研究。 1.3 评估在研药物是否为
OAT、OCT、MATE
的底物 OAT1、OAT3 和 OCT2 在肾脏近曲小管基底膜上表达，MATE1和 MATE2-K 在刷状缘膜上表达，这些肾脏转运体都可能对在研药肾脏主动分泌中发挥作用。 研究内容：如果体内代谢的相关数据表明在研药物存在明显的肾主动分泌清除（如原形药的肾主动分泌清除率≥药物总清除率的25%），则应进行体外评估，以确定该药物是否是转运体 OAT1/3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的底物。有关主动分泌的计算公式见图5。 图 5 主动分泌的计算公式
数据分析：以下情况提示在研药物可能是上述肾转运体的底物：①在转染细胞中的摄取率是对照细胞（或含有空白载体的细胞）的 2倍及以上；②已知抑制剂能够在高于其 Ki 或者 IC50 至少 10 倍的浓度下，使药物的摄取降低至 50%以下；也可以基于既往经验来阐明采用其他临界值的合理性。 如果体外研究提示在研药物是一个或者多个肾脏转运体的底物，则应根据在研药物的安全窗、治疗指数以及特定患者人群可能合用的药物（已知的上述肾转运体抑制剂）等因素考虑是否需要开展体内研究。 2.评估在研药物是否为转运体的抑制剂 2.1
研究内容 考察在研药物是否是 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、MATEs（MATE1 和 MATE2-K）、OAT1 和 OAT3 的抑制剂。 2.2
数据分析 P-gp 和 BCRP：采用 Caco-2 或过表达相应转运体的细胞考察在研药物是否会抑制已知 P-gp 或 BCRP 底物的外排率或净外排率，也可用膜囊泡考察其对底物摄取的抑制能力（如 IC50或 Ki）。当口服给药且 Igut/IC50（或 Ki）≥10（Igut=抑制剂剂量/250 mL）时，在研药物可能在体内抑制 P-gp 或 BCRP。如果药物的代谢产物是转运体抑制剂或者在研药物经胃肠道外给药，若 I1/IC50（或 Ki）≥0.1（I1是代谢产物或者在研药物的 Cmax），提示可能发生 P-gp 或 BCRP 的体内抑制。临界值基于有限数据设定。如果可用已知的抑制剂和非抑制剂对实验室内部体外系统进行校正，经过合理论证后也可以建议不同的临界值。 如果体外研究表明在研药物是 P-gp 或者 BCRP 的抑制剂，则应根据特定患者人群可能合用的药物（已知的 P-gp 或者 BCRP 的底物），考虑是否进行体内研究。 OATP1B1 和 OATP1B3：采用过表达相应转运体的细胞考察在研药物对已知的 OATP1B1 或 OATP1B3 底物摄取的抑制能力（如IC50 或 Ki）。由于某些 OATP1B1/3 的抑制剂存在时间依赖性抑制，可能需要考虑进行预孵育后再测定 IC50 值。如果 R 值≥1.1（图 6），则在研药物可能在体内抑制 OATP1B1/3，该临界值基于有限的文献数据设定。如果用已知的抑制剂和非抑制剂对其内部体外系统进行校正，经过合理的论证后也可以建议不同的临界值。 如果体外研究结果提示在研药物是 OATP1B1 或 OATP1B3 抑制剂，则应根据在研药物目标患者人群可能合用的药物（已知的OATP1B1 或 OATP1B3 底物），考虑是否进行临床研究。 图 6 确定在研药物对 OATP1B1/3*的潜在抑制作用的 R 值计算公式
OAT、OCT、MATE：采用过表达相应转运体的细胞考察在研药物对已知的 OAT、OCT、MATE1/MATE2-K 底物摄取的抑制能力（如IC50或 Ki）。如果 OAT1/OAT3/OCT2/MATEs 的
Imax,u/IC50≥0.1，则在研药物可能在体内抑制这些转运体。临界值基于有限数据设定。如果可用已知的抑制剂和非抑制剂对其内部体外系统进行校正，经过合理的论证后也可以建议不同的临界值。肌酐也是 OCT2、MATEs和 OAT2 的底物。在临床研究中，在研药物抑制这些转运体后可能会导致血清肌酐水平升高，若要探索其升高机制，则需进一步研究（如临床研究机制）。 如果体外试验提示在研药物是上述肾转运体的抑制剂，则应根据特定患者人群可能合用的药物（已知的肾转运体底物），考虑是否进行体内试验。 3.评估在研药物是否为转运体的诱导剂 某些转运体（如 P-gp）通过类似于 CYP 酶诱导的机制来发挥诱导作用（如激活特定的核受体）。鉴于这些相似性，CYP3A 诱导作用的研究结果可为 P-gp 诱导作用的研究提供一定的参考。但目前尚无完善的体外方法用于评估 P-gp 和其他转运体的诱导作用，因此本指导原则对其体外评估方法未提供相关建议。 |
