（四）代谢产物的相互作用 可采用风险评估法，综合安全窗、可能合用的药物及适应症等因素，评价代谢产物可能产生的 DDI 对药物安全性和疗效的影响。 体内暴露量高或药理活性显著的代谢产物可能需要评估其发生代谢酶或转运体介导的 DDI 的风险。体外试验通常使用合成或纯化的代谢产物对照品。若能证明其他方法可充分评价代谢产物的 DDI风险，则也可接受。如果基础模型提示代谢产物可能参与体内 DDI，且采用静态或动态机制模型（如 PBPK）对在研药物的 DDI 进行评估，则这些模型也应包括代谢产物。 某些
II 相代谢产物可能是多种转运体更敏感的底物（比原形药极性更大）或抑制剂，发生 DDI 的几率高于原形药。因此，评估代谢产物作为主要转运体底物或促变药的 DDI 风险，应具体问题具体分析。 1.代谢产物是否为代谢酶或转运体的底物 如果代谢产物暴露水平的变化可能导致临床疗效或安全性的改变，则应研究通过改变代谢产物形成或消除而产生的与临床相关的DDI 的风险。 当代谢产物作为底物时，应评估总药理活性贡献≥50%的代谢产物的 DDI 风险。在评估代谢产物对药理活性的贡献时，需同时考虑其体外受体效价和体内相对于原形药游离部分的全身暴露（以摩尔单位表示）。如果原形药和代谢产物的血浆蛋白结合率高，最好在同一系统测定其蛋白结合率，以减少研究间的变异性。如有原形药和代谢产物的靶组织分布数据，在评估代谢产物对受体效价的贡献时也需要综合考虑。 2.代谢产物是否为代谢酶或者转运体的抑制剂 通常情况下，代谢产物的体内抑制风险与原形药在体内已同时进行评估，除非体内 DDI 研究中代谢产物的临床暴露不足（如在研究持续时间内代谢产物量积累不足）。 因此，如果体外研究显示原形药对主要的 CYP 酶和转运体有抑制作用，且有必要进行体内 DDI 研究，则可能无需进行代谢产物是否为酶或转运体的抑制剂的体外评估。但若体外评估表明单独的原形药对主要 CYP 酶或转运体未见抑制作用，代谢产物仍有可能引发体内 DDI，此时，应结合代谢产物相对于原形药的系统暴露量（以摩尔单位表示）和极性（如实测或预测的 LogP、代谢产物相对于原形药在反相高效液相色谱图上的洗脱顺序等），采用体外试验评估代谢产物对 CYP 酶或转运体的潜在抑制作用。 若存在下述情况，则需要评估代谢产物是否为代谢酶或者转运体的抑制剂：①代谢产物极性比原形药小，且 AUC 代谢产物≥AUC 原形药的 25%；②代谢产物极性比原形药大，且 AUC 代谢产物≥AUC 原形药。如果代谢产物具有可能引起 TDI 的预警结构，应采用比以上判断标准更低的 AUC 比例。 3.评估方法 根据体外 DDI 研究结果，采用与原形药相同的评价原则和策略对代谢产物进行体内 DDI 研究。
三、药物相互作用临床研究 （一）药物相互作用临床研究类型 根据临床研究设计，分为前瞻性和回顾性 DDI 临床试验。依据研究方法可分为基于指针药物（Index drug）的 DDI 研究、基于临床常见合并用药品种的 DDI 研究和 DDI 临床试验模拟研究。 1.前瞻性和回顾性
DDI 临床试验 前瞻性 DDI 临床试验是特地为评价 DDI 而设计的，可以是独立的研究，也可以是大规模临床试验中的一部分嵌套临床试验（Nested Study），或者是扩大队列临床试验中的一个扩展试验（Expansion cohort）。回顾性 DDI 临床试验的研究目的并不单纯是药物相互作用，所以通常不能为药物相互作用提供足够的评价证据。通常需要基于为 DDI 专门设计的前瞻性研究结果进行监管决策。 2.指针药物
DDI 研究 针对特定代谢酶或转运体介导的相互作用，以特定酶/转运体的特异性抑制剂和诱导剂或敏感性底物为指针药物（详见附录），评价在研药物与指针药物合并使用时的药动学特征改变情况，以获得代谢酶或转运体与在研药物的相互作用特征，进而指导临床合并用药时的剂量方案调整。 3.临床合并用药的
DDI 研究 对于非常见代谢酶或转运体介导，但在临床治疗时常常需要联合使用的药物（如与治疗糖尿病的二甲双胍），也需要评价该药物与在研药物的药代动力学及可能的药效动力学甚至安全性的相互影响，从而指导临床合并用药时的给药方案调整。该研究将会支持后期临床试验中合并用药的给药方案设计和临床治疗实践中合并用药给药方案的制定。 4.DDI
临床试验模拟研究 DDI 临床试验模拟研究是通过使用建模与模拟技术和软件，如PBPK 模型，整合系统特异参数和药物特异参数来前瞻性地预测可能的药物相互作用。例如，预测中等或弱抑制剂/诱导剂对在研药物的影响（一般在获知强抑制剂或诱导剂可显著影响在研药物后进行），需要先用强抑制剂/诱导剂的临床 DDI 药代动力学数据充分验证该PBPK 模型，然后再用验证后的 PBPK 模型预测中等或弱抑制剂/诱导剂的影响。建议与监管部门讨论使用 PBPK 模型进行预测的可行性以及其应用范围和程度。 （二）前瞻性临床药物相互作用研究 1.研究一般考虑 前瞻性 DDI 研究通常是独立研究，可用于指针药物或临床常见合并用药品种的相互作用研究，其临床试验应基于相互作用的可能机制（如时间依赖的 DDI）或临床合用药物情况选择正确的指针药物或特定药物，同时应基于相互作用特征（包括相互作用程度、达到最大相互作用的连续给药时长、相互作用的持续时间）、底物和促变药的药代动力学/药效动力学/安全性特征进行设计，选择最灵敏的研究方式进行临床 DDI 评价，以在安全的前提下尽可能观察到最大程度药物相互作用，为临床安全用药提供科学依据。同时，DDI 临床研究还应该考虑是否有与暴露相关的底物安全性问题以及评价抑制或诱导作用的可行性。DDI 临床研究一般以底物在与促变药合用及单用时体内暴露量（如 AUC）的比值为评价指标。为了准确评价该比值，临床试验设计时应考虑如下方面： 1.1
研究人群选择及样本量确定 如果健康受试者的研究结果可以准确外推患者人群的药物相互作用特征，那么 DDI 临床研究应尽可能在健康成人中进行，某些情况下（如安全性原因或药效动力学研究目的而不适于在健康人群中研究）也可在患者中进行。 一般情况下，相互作用研究的受试者样本量应能准确评价相互作用的程度和变异，同时应考虑受试者个体内变异（平行设计时也要考虑个体间变异）。在相互作用程度的范围尤其重要、潜在的异常值对于临床治疗有重大意义等某些特殊情况下，应在保证安全性的情况下纳入更多的受试者。 1.2
平行或交叉试验设计 DDI 临床试验通常采用随机交叉试验（或顺序试验）设计，并依据底物和促变药单独给药时的药代动力学半衰期、合并用药时底物药代动力学半衰期以及代谢酶或转运体活性恢复至基线水平的时间设定清洗期。一般为双周期交叉试验设计，特殊情况下（如评价酶抑制剂给药后酶活性水平恢复至基线水平的时长或在研药物同时为底物和促变药时），也可考虑三周期交叉试验设计。在交叉试验不可行时，可采用平行试验设计进行 DDI 临床研究，此时应平衡影响在研药物药代动力学特征的内部及外部因素。 1.3
给药方案 1.3.1 剂量 DDI 临床试验中促变药应在安全的前提下选择可观察到最大相互作用的剂量（暴露量接近其临床推荐使用的最高剂量）进行研究，如使用临床治疗推荐给药方案中的最大剂量和最短的给药间隔。 如果底物药物在临床使用剂量范围内呈现线性药代动力学特征，则可选择线性范围内的任一剂量进行研究，否则应选择最能观察到DDI 的治疗剂量进行研究。如果存在安全性隐患，也可降低底物药物的剂量，此时也可用经验证底物存在剂量依赖性药代动力学特征的 PBPK 模型支持剂量选择。 1.3.2 单次或多次给药 一般情况下促变药应多次给药直至其达到稳态后，再评价其对底物药物的影响。若促变药并非诱导剂或者时间依赖型抑制剂，并且可证明单次与多次给药对酶/转运体的影响相似时，可采用单次给药进行 DDI 研究。另外，促变药有多个相互作用机制时，特定情况下也可以单次给药方式进行研究（如作为 OATP1B1 抑制剂的利福平）。促变药给药时长应达到底物药物在受到相互作用情况下的 3-5倍半衰期，因此长半衰期底物药物的 DDI 研究可能会要求促变药多次给药。通常，此类临床试验中可能需连续给诱导剂两周以获得其对代谢酶/转运体的最大影响。应提供给药时长的设定依据。 可以通过单次给底物药物来进行 DDI 研究，其暴露量的增加可外推至稳态情况下的 DDI 程度。若其具备时间依赖性药代动力学特征，则底物药物和促变药均应以多次给药的方式进行 DDI 研究。 |
