1.3.3 给药途径 DDI 临床研究中药物给药途径应与临床治疗给药途径一致。当有多种给药途径时，应基于 DDI 的可能机制和经不同途径给药后原形药和代谢产物相应浓度-时间曲线的相似性确定 DDI 临床试验给药途径。 1.3.4 给药时机 DDI 临床试验设计中应该明确在研药物的给药时间。如果促变药既是抑制剂又是诱导剂时，则给药时机至关重要。例如，在研药物同时是 CYP 酶和 OATP1B 的底物，利福平是 CYP 酶的诱导剂也是OATP1B 抑制剂，在考察利福平作为诱导剂的 DDI 时，应推迟在研药物的给药时间。有时可研究多个给药方案（在体内或利用数学模拟）以理解交错给药是否会减弱相互作用（如主要发生在吸收环节的 DDI）。当拟评价 DDI 的药物需要不同的进食条件以优化吸收时，应以观察到最大相互作用程度及能反映临床进食条件（如临床合并用药研究）为标准，来确定进食条件和调整给药时间。 1.4
合并用药等其他影响
DDI 的外因 为了降低 DDI 程度的变异，应在受试者入组前一定时间内确认受试者未服用过可能会影响代谢酶或转运体表达或功能的处方或非处方药物、保健品或食物、烟草、酒精、果汁等。若 DDI 机制是诱导或时间依赖性抑制，其禁止服用上述影响物质的时间应更长。 1.5
样本与数据收集 收集的样本应可准确全面评估药物相互作用。如果代谢产物数据有助于理解 DDI 对在研药物有效性或安全性的影响或 DDI 机制，应当测定代谢产物的浓度。底物药物药代动力学采样时长应当足以在单独用药以及研究预期相互作用给药时准确估计 AUC0-inf（适用于单剂量研究）、AUC0-tau（适用于多剂量研究）和峰浓度（Cmax），也可依据药代动力学或药理学意义，对额外的药动学参数（谷浓度Ctrough 或部分 AUC）进行评估。所有研究都应基于对所用药物已有安全性问题的认识，收集相关的安全性信息。 1.6
药效动力学终点 在某些情况下，无法通过血液循环系统药物暴露量预测疗效或毒性变化。如抑制转运体可显著改变特定组织的药物浓度，从而引起毒性，但血液循环系统药物浓度改变不大。此时，若药效学终点可以反映组织浓度变化时，可利用药效学终点和体外数据对因药物组织浓度改变而导致的疗效或毒性改变进行解释。 如果体外数据提示 DDI 可能性，而又无法通过药物系统暴露评估，此时可与监管部门沟通以药效动力学终点为指标进行 DDI 评价。 2.在研药物为代谢酶底物时
DDI 研究的特殊考虑 评价在研药物为代谢酶底物的 DDI 时，应先研究其与强效指针抑制剂和诱导剂的临床 DDI，如果未发现明显的 DDI 则无需对该代谢酶介导的 DDI 进行进一步研究。若发现有临床意义的 DDI，则应对中等或弱抑制剂/诱导剂的 DDI 继续进行评价。此时，应使用真实的临床试验或人体数据（包括强效指针药物）验证过的 PBPK 模型对 DDI 进行评价。如果无明确可用的强效指针药物，可使用中效指针抑制剂或诱导剂进行 DDI 临床研究。多酶代谢的底物药物，可以按照预估的影响程度依次进行评价。附录中分别列出各 CYP 酶的相应的强效或中效抑制剂、诱导剂。 3.在研药物为转运体底物时
DDI 研究的特殊考虑 如果体外研究结果显示在研药物为转运体底物，应基于药物的理论作用部位、消除途径、可能的合并用药以及安全性考虑来综合评价是否需要进行 DDI 临床研究，比如下述情况： P-gP 或 BCRP 介导的 DDI：当小肠吸收、胆汁分泌和肾主动分泌环节可能显著影响药物药代动力学或响应的变异时； OATP1B1 或 OATP1B3 介导的 DDI：当肝、胆汁消除是在研药物的主要消除途径，并且药物特性（如有低被动扩散或高的肝脏药物浓度的特点）支持药物主动摄取进入肝脏时； OAT1、OAT3、OCT2 或 MATE 介导的 DDI：在研药物的肾主动分泌过程较为重要（≥25%总消除），或可能存在肾脏毒性的问题。 因为转运体普遍缺乏指针抑制剂，因此通常以临床上与在研药物合并用药的可能性作为选择转运体抑制剂的依据。 当在研药物可能是多个转运体通路的底物时，可使用一种能够抑制多个转运体通路的强效抑制剂以观察转运体介导 DDI 中最严重的情况。如果该 DDI 试验为阳性，则应使用更特异的指针促变药进行研究。该方法也可评估同时为转运体及代谢酶的底物的 DDI。 4.在研药物为转运体或代谢酶的促变药时
DDI 研究的特殊考虑 应选择最灵敏的代谢酶或转运体指针底物（基于消除途径的相对贡献、合适的给药方案、安全性特征及相互作用程度）进行 DDI临床研究，若结果显示有 DDI，则应根据该代谢酶或转运体其它底物共同给药的可能性和指针底物受 DDI 影响的程度考虑是否开展其它底物的临床 DDI。 若代谢酶底物药物并不特异（多酶代谢或同时为转运体底物），只有当在研药物是该底物主要代谢酶的选择性抑制剂或诱导剂时，才可以使用被多酶代谢的底物药物作为指针药物进行 DDI 临床研究。若代谢产物数据有助于理解特异代谢酶活性的改变程度，也可以检测代谢产物浓度。若在研药物是同一代谢酶的抑制剂和诱导剂，其对代谢酶的影响常为时间依赖性，此时药代动力学采样应能体现其影响的时间变化。 可在与监管部门进行沟通交流后确定是否需要评价在研药物诱导转运体的能力。鉴于 CYP3A 和 P-gp 诱导机制的相似性，CYP3A不受在研药物诱导时，也不必考察在研药物对 P-gp 的诱导作用，但若 CYP3A 可被诱导时，应考察在研药物对 P-gp 的影响，若在研药物也抑制 P-gp 时，诱导试验可与抑制剂试验合并，并应采用多次给药试验设计。 5.鸡尾酒底物研究方法及内源性物质的应用 如果在研药物是多个代谢酶或转运体的促变药，则可以选择“鸡尾酒底物研究法（Cocktail substrate studies）”进行临床研究，此研究要求（1）选择单个代谢酶或转运体的特异性底物；（2）底物之间无相互作用；（3）受试者样本量足以评价相互作用。如果研究表明在研药物与多种酶无相互作用，就不需要做进一步的评价，否则，应单独进行在研药物与敏感底物的相互作用研究。如果有充分数据支持内源性物质（如 N1-甲基烟酰胺、硫胺素、胆红素）作为指针药物的可能性，研究者可考虑通过在临床试验中测量这些内源性物质来评估在研药物对代谢酶和转运体的影响。 （三）前瞻性嵌套临床相互作用研究 除了开展独立临床相互作用试验以外，还可在其他临床试验中评价 DDI（常通过收集稀疏采集的药动学样本）。此时，需要谨慎设计临床试验，有针对性地收集影响评价 DDI 的信息（如给药剂量、给药时间、终止给药时间、合并用药以及可显著影响药物暴露等临床因素），有时需要提前进行模拟（如群体药代动力学模型或 PBPK模型）来支持采样点选择，以达到能充分观察到潜在药物相互作用的目的。在设计良好的研究中，可通过群体药代动力学模型方法评价在研药物为底物时的 DDI。当在研药物为促变药物时，应提前设计并收集足以支持相互作用研究的必要信息时，也可应用群体药代动力学方法进行 DDI 评价，否则（如未测定底物药物浓度）不适用。 （四）临床试验模拟研究 新药临床研发中，需要对 DDI 研究做出预测以辅助临床试验设计，有时也可以根据预测结果评价临床药物相互作用。该研究的主要目的是评估系统特异参数改变后或药物特异参数受到影响后的药动学特征，其研究方法通常如下：使用体外实测/预测数据建立模型，并使用人体单/多次给药的药动学研究数据和/或物质平衡研究数据验证该模型；使用能体现药物相互作用的数据建立 DDI 模型，以优化 DDI 临床试验的设计，如支持剂量调整。当使用 PBPK 模型模拟来支持临床 DDI 评价时，研究者应使用临床 DDI 数据对 PBPK 模型进行充分验证。值得注意的是，该方法经常使用预测暴露量的均值和临床实测值做比较，但某些情况下对变异性的预测结果的评估也很重要（比如进行敏感性分析时）。某些情况下，选用健康的虚拟人群进行模拟，不能反映患者特性，因此有必要在分析时把这些特性考虑在模型结构中。 |
