（五）其他临床研究设计考虑问题 1.基因型 如果在研药物为具有多态性的代谢酶或者转运体的底物，在用指针抑制剂或者诱导剂（如奥美拉唑为 CYP2C19 的底物）评价 DDI程度时，应在具有足够酶活性的受试者中开展 DDI 评价。研究的样本量应当有足够的把握度进行 DDI 评价。若不以代谢酶或者转运体的基因型为标准筛选受试者，应对特定酶或转运体的多态性进行回顾性分析，以便确定各基因型人群之间 DDI 程度的差异和理解个别受试者药物浓度异常的机理。如果该代谢酶或转运体的弱代谢特征明确且存在弱代谢型受试者（如 CYP2D6 及 CYP2C19），则可用弱代谢者（Poor metabolizer, PM）与快代谢者（Extensive metabolizer，EM）的药代动力学参数比较来替代指针药物 DDI 临床试验以评价DDI 程度。弱代谢者表现出的暴露增加程度预计与该途径的强抑制剂的暴露增加程度类似，若结果提示 PM 与 EM 的药动学特征有显著差异，则应该使用上文所述该酶的中效促变药继续进行 DDI 评价。 可通过 DDI 研究探索酶与转运体的不同基因型产生的综合影响。若底物以较高比例由特定酶代谢（如 fm>80%），且该酶有公认的弱代谢型或丧失功能基因型时，则可用基因-药物相互作用研究替代DDI 临床试验。此时特定转运体不同基因型受试者之间的药动学特征有助于我们理解转运体对药物清除的贡献。 2.吸烟者 吸烟对 CYP1A2 活性具有诱导作用。因此，如果在研药物为CYP1A2 的抑制剂或者诱导剂的时候，在临床 DDI 试验设计的时候，应该考虑受试者吸烟状况以避免干扰临床 DDI 评价的结果。如果在研药物属于 CYP1A2 的底物，应在预期患者人群、CYP1A2 诱导对于药物暴露量影响的基础上决定是否进行一项吸烟者研究。 3.治疗用蛋白药物的相互作用 治疗用蛋白药物（therapeutic protein，TP）相互作用包括治疗用蛋白药物与小分子药物之间的相互作用和治疗用蛋白药物之间的相互作用。设计试验时应考虑潜在的 DDI 机制，同时考虑蛋白药物的作用机理和清除途径，以及患者人群中可能的合并用药。 蛋白药物的相互作用可能的机制包括但不限于：（1）促炎细胞因子相关机制：①TP 是促炎细胞因子时，细胞因子水平的变化可能会影响 CYP 表达及活性，从而影响 CYP 底物的暴露程度；②TP 是细胞因子调节剂时：当 TP 上调促炎细胞因子水平时，应确定细胞因子水平升高的持续时间和程度，以决定是否需要开展 DDI 试验；当TP 在高炎症细胞因子环境下下调促炎细胞因子时，应注意由于疾病类型和疾病严重程度不同导致 CYP 表达有差异而带来的影响。（2）非促炎细胞因子相关机制：通常是已观察到或预期蛋白药物对其他药物有影响，此时可根据可能的作用机制来评估 TP 作为受变药或促变药的可能性及其影响大小。可能的机制包括但不限于：TP 可改变合并用药物的药动学特性；影响 TP 靶标或靶点介导的药物处置；影响 FcRn 功能；TP 与免疫抑制剂合并用药时受免疫原性影响的药代动力学改变。（3）抗体-药物结合物（Antibody-drug conjugate，ADC)：首要任务是要了解 ADC 的小分子药物成分的血液循环系统和靶部位暴露量。 4.中药、天然药物对相互作用评价的影响 中药、天然药物有时候成分复杂或者不明，所以在 DDI 临床试验中，为了避免不明成分对临床 DDI 的影响，建议招募受试者时确定近期没有使用中药、天然药物。如果无法排除来源于中药、天然药物的某些已知成分在临床合用时引起 DDI 的可能性，应当首先在体外试验中评价药物相互作用的可能性，然后依据评价结果设计 DDI临床试验。建议与监管部门就中药、天然药物的药物相互作用的开展进行讨论。 5.复杂情况下的相互作用评价 如果多种因素可能会对某一试验用药物的吸收和处置产生影响或者存在多重 DDI 机制，应当在体外研究或临床研究认识的基础上对在研药物的 DDI 潜力进行综合评价。此时适用 PBPK 模型的情况为：（1）整合多项研究的信息；（2）确定某一项临床试验是否适当；（3）为临床研究的设计提供信息参考。 （六）DDI
临床研究结果的报告和解释 1.研究结果的报告 DDI 研究通常选择 AUC0-inf 及 Cmax 等药物暴露参数作为药代动力学终点。报告的药代动力学研究结果应当包括在合并及不合并使用促变药时，药代动力学观测值的几何均值的比值及其 90%置信区间。同时还应报告相互作用的变异的大小。 应当在研究方案中说明异常值的定义标准，并且区分异常个体与异常数据点。通常应当报告包含和不包含异常值时的分析结果。应报告所有个体的 AUC0-inf值和外推百分数。应当标明 AUC0-inf外推百分数超过 20%的个体，并讨论其对 DDI 评价的潜在影响。 应当对药效动力学终点的全部信息进行总结。如果药效动力学终点为连续性变量，则可以与药代动力学数据相同的方式分析和报告。如果药效动力学终点并非连续变量，则应当在征求 CDE 意见的基础上确定适宜的数据分析方法。 1.1
非房室分析结果报告 应当报告所有受试者底物暴露量测定结果，例如 AUC0-inf、AUC0-t、AUC0-inf 外推百分数、Cmax以及达峰时间（Tmax）。对于多剂量研究，还应当报告达稳态时的谷浓度 Ctrough以及 AUC0-tau。当清除率、分布容积及半衰期等其他药代动力学参数有助于解释结果时，也应考虑收集这些数据。还应当考虑和报告对 DDI 研究有临床意义的药代动力学参数。测定在研药物（可能是促变药或受变药）代谢产物水平可能有助于明确相互作用的机制或者区分抑制剂或诱导剂对于不同 CYP 酶所介导途径的影响。 1.2
群体药代动力学模型分析结果报告 一般情况下，需报告群体药代动力学分析计算的 AUC0-inf、AUC0-tau、Cmax以及 Tmax等药代动力学参数。对于多剂量研究，还应当报告达稳态时的谷浓度 Ctrough以及 AUC0-tau。应当使用群体药代动力学模型中所有合理的结构参数（如清除率（CL/F）、相对生物利用度、吸收率）对 DDI 进行研究。在某些情况下（例如长半衰期药物），可以在非房室分析的基础上进行群体药动学分析以准确报告AUC0-inf。 2.DDI
研究的结果解读 以药代动力学为终点的 DDI 研究旨在确定底物暴露量变化是否具有临床显著性，并为临床 DDI 管理策略提供参考。应以受变药 DDI无效应边界为依据对研究结果进行解释。无效应边界表示系统暴露量改变的临床意义不足以采取临床措施（如禁用，慎用，用药剂量或方案调整或者其他治疗监测）的边界范围。 2.1
确定无效应边界的方法 目前可通过两种方法可确定无效应边界： 方法
1（首选）：通过对药代动力学、药效动力学及其他关于受变药的可用数据（如最大耐受剂量）分析得出的浓度-效应关系确定无效应边界。充分理解预期及非预期药物效应的剂量-浓度和/或浓度-效应关系、了解适应症人群在暴露量方面的变异性可能有助于解释得到的数据。 如果
DDI 研究所测得系统暴露量变化的 90%置信区间完全落在上述无效应边界范围之内，则可认为不会出现临床显著性的 DDI。 方法
2（在方法 1 无法确定无效应边界的情况下或者当研究目的是使用指针底物来确定在研药物是否为促变药物时）：针对此类情况可默认采用 80~125%的无效应边界，即，如果血液暴露比的 90%置信区间完全落在 80~125%的等效性范围之内，则认定不会出现临床显著性的 DDI。 80~125%的边界是衡量药物等效性中一项最保守的标准，因此方法 1 为评价 DDI 对于底物药物安全性有效性影响的首选方法。 2.2
回顾性
DDI 评价的结果解释 回顾性 DDI 评价对于确定临床开发初期无法预期的 DDI 具有价值。当回顾性 DDI 研究结果为阳性，需要讨论是否应开展前瞻性试验对潜在 DDI 进行确认。 |
