2.3
将作为抑制剂或诱导剂的在研药物分类 如果在研药物为 CYP 酶抑制剂，可根据其对于 CYP 指针底物的效应将其分为强效、中效或者弱效抑制剂。按照以下方法对 CYP抑制强度进行分类：①强效抑制剂可导致某一敏感性 CYP 指针底物的曲线下面积（AUC）升高不低于 5 倍。②中效抑制剂可导致某一敏感性 CYP 指针底物的曲线下面积（AUC）升高不低于 2 倍且小于5 倍。③弱效抑制剂可导致某一敏感性 CYP 指针底物的曲线下面积（AUC）升高不低于 1.25 倍且小于 2 倍。 上述分类所描述的通常是试验用药物在按最大剂量、最短给药间隔时间情况下所产生的效应。 如果在研药物为 CYP 的诱导剂，可根据其对于 CYP 指针底物的效应将其分为强效、中效或者弱效诱导剂。按照以下方法对 CYP 诱导进行分类：①强效诱导剂可导致某一敏感性 CYP 指针底物的曲线下面积下降不低于 80%。②中效诱导剂可导致某一敏感性 CYP 指针底物的曲线下面积（AUC）下降不低于 50%且小于 80%。③弱效诱导剂可导致某一敏感性 CYP 指针底物的曲线下面积（AUC）下降不低于 20%且小于 50%。 上述分类信息有助于在说明书中对尚未在 DDI 研究中考察过的其他受变药与在研药物合用是否具有临床显著性的 DDI 进行说明。例如，如果在研药物属于一种强效 CYP3A 抑制剂，应考虑其与其他CYP3A 底物药物发生临床显著性相互作用的潜力，并且也应当考虑在研药物说明书中对此进行说明。 目前，对于转运体以及 II 相代谢酶的诱导剂或者抑制剂还没有标准化的分类系统。 3.研究结果的外推 对在研药物与所有临床可能合用药物都进行临床 DDI 评价并不可行，在可能的情况下应当将 DDI 研究外推到其他未知 DDI 情景中。指针药物 DDI 研究结果通常与具备相同 DDI 机理的其他药物相关，并且可能代表了同类合并用药 DDI 最强的一种情况。例如，如果在与强效 CYP3A4 指针抑制剂合并使用情况下在研药物的暴露量无明显改变，则通常可以推断其他强效、中效或者弱效 CYP3A4 指针抑制剂与在研药物合并使用不会产生效应。如果强效 CYP2D6 指针抑制剂可显著性提高试验用药物的暴露量，则可将此类结果直接外推到其他强效 CYP2D6 抑制剂。但阳性强效抑制剂的研究结果有时不可用于推测中等或弱抑制剂的影响，此时有必要开展 DDI 临床试验或利用 PBPK 模型评价 DDI。 研究结果不能外推且有潜在 DDI 时，应进行临床 DDI 研究。尽管其研究结果外推至其他药物的能力有限，但对临床医生和患者意义重大。 由于缺乏特异性的转运体底物和抑制剂以及转运体可能影响代谢过程，转运体介导的 DDI 研究结果通常无法外推至其他药物。 4.临床
DDI 管理及防控策略 应在发现临床显著性 DDI 时制定 DDI 管理及防控策略。如果合并用药所产生的安全性、疗效或者耐受性方面的问题超过了药物单独给药所产生的相关问题，则认为此相互作用达到了临床显著性水平。 临床
DDI 管理及防控策略通常应当将受变药的药物浓度控制在无效应边界范围之内。此外，还应当考虑包括但不限于以下多种因素：安全性及疗效相关的暴露-效应关系；DDI 的变异程度；合并用药的预期疗程（如急性期、短期或者长期使用一种或者两种药物）；联合用药的时间（即在基础用药上增加在研药物或服用在研药物的基础上增加联合用药）；发生 DDI 的机制（即竞争性、非竞争性或时间依赖性抑制作用、诱导作用、合并抑制诱导作用）；监测指标的可行性（即治疗药物监测、实验室检验）；适应症患者对于新药的临床需求、终止对合并相互作用药物的可能性，以及患者在可能发生临床显著相互作用时是否可选择其他治疗方案。 基于上述考虑，DDI 管理及防控策略可包括合并用药禁忌、避免合并用药、暂时停用其中一种相互作用药物、调整药物剂量、错时用药（例如在与抑酸药不同的时间给药）以及专门的监测策略（如治疗药物监测、实验室检验）。
四、说明书起草建议 说明书应当总结安全有效用药所需的关键 DDI 信息，包括来源于前瞻性 DDI 临床研究（如独立的 DDI 研究、嵌套型 DDI 研究）的数据及结果、群体药代动力学分析、PBPK 分析、上市后报告或者根据其他信息推断的数据。对 DDI 的描述也应包括对作用机制（在已知的情况下）进行简要讨论。禁忌症或警告与注意事项部分所描述的 DDI 必须在 DDI 项下进行更详细的讨论。 如果需要并且有足够的信息支持对给药剂量或方案进行调整，应包括因 DDI 而采取的剂量调整方案等（如调整给药剂量、改变给药时间）具有特定意义的相关信息。列出因风险明确超出任何可能的治疗效果而不应当与该药合并使用的其他药物。已知的 DDI 风险必须予以列出。
五、名词解释 促变药（Perpetrator）：能够诱导或抑制酶或转运体的药物。 受变药（Victim）：由于抑制或诱导酶或转运体而使其暴露发生变化的药物。 可逆性抑制（Reversible
inhibition）：抑制剂以非共价键与酶分子可逆性结合造成酶活性的降低或丧失，抑制消失后酶活性即可恢复的作用。 时间依赖性抑制（Time-
dependent inhibition，TDI）：在不可逆性抑制中，抑制剂对代谢酶或转运体的抑制效应在除去抑制剂后不会即刻消失，而是呈现出时间依赖的特性的现象。 生理药代动力学模型（Physiologically
based pharmacokinetic model，PBPK 模型）：利用数学模型整合机体的生理学、生物化学和解剖学以及药物的理化性质等信息，按照机体循环系统的血液流向，将机体各组织或器官相互联结，并遵循质量平衡原理模拟药物在体内的分布和清除过程。 前瞻性嵌套
DDI 研究（Prospective
nested DDI studies）：是指主要终点与独立的 DDI 研究不同，DDI 研究只是临床试验的一部分。但是，这些试验的设计也要充分考虑对 DDI 的前瞻性研究，并将 DDI研究定义为临床终点之一。 前瞻性独立
DDI 研究（Prospective
standalone DDI studies）：将DDI 作为主要的临床终点，而前瞻性设计的独立的临床试验。 回顾性
DDI 评估（Retrospective
DDI evaluations）：尚未进行前瞻性和充分设计的临床 DDI 评估。 鸡尾酒底物研究（Cocktail
substrate study）：使用多种代谢酶和/或转运体底物同时给药的研究方式对在研药物作为多种酶和/或转运体的潜在诱导剂或抑制剂同时进行评价的一种研究。
六、参考文献 1. FDA. Guidance for Industry: In Vitro
Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-mediated
Drug Interactions, 2020. 2. FDA. Guidance for Industry: Clinical
Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme and Transporter-Mediated Drug
Interactions, 2020. 3. PMDA. Guideline on Drug Interaction for
Drug Development and Appropriate Provision of Information, 2019. 4. EMA. Concept Paper on a Revision of the
Guideline on the Investigation of Drug Interactions, 2017. 5. FDA. Draft Guidance for Industry:
Drug-Drug Interaction Assessment for Therapeutic Proteins, 2020. 6. FDA. Guidance for Industry: Waiver of In
Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid
Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, 2017.41
七、附录（略） （一）代谢酶介导的 DDI 研究策略图 （二）转运体介导的 DDI 研究策略图 （三）基于模型预测药物间的相互作用 （四）体外评估代谢酶介导的药物相互作用 （五）体外评估转运体介导的药物相互作用 （六）用于评估药物相互作用的药物清单 注：附录部分请在文首下载全文阅读 |
