基于同类治疗药物的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与 技术审查指导原则（国家药监局通告201年第24号） 本指导原则旨在指导注册申请人对基于同类治疗药物的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是针对基于同类治疗药物的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新技术审查的一般要求。申请人应依据试剂的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据试剂的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 随着肿瘤个体化研究让部分患者明显受益，多种相关肿瘤治疗药物和生物标志物被相继开发。我中心拟制定本指导原则，以期更快适应肿瘤治疗药物与伴随诊断试剂行业发展变化。 基于传统的伴随诊断模式，我国已批准多项伴随诊断试剂分别适用于不同的肿瘤治疗药物。精准医疗依赖于对肿瘤分子病理机制的理解和伴随诊断试剂检测分子靶标的能力。随着肿瘤的治疗手段及检测技术不断发展，同类型的肿瘤治疗药物不断增加，针对同一靶标的检测试剂也在不断出现。随着精准医疗需求的不断增加，伴随诊断试剂声称其伴随特定的具体治疗药物的方式可能限制其潜在的更广泛应用。对于肿瘤治疗，我国部分伴随诊断试剂可能存在适用同一类治疗药物的情形，如EGFR相关检测试剂等。 本指导原则适用于有明确科学结论表明适用于同类治疗药物的肿瘤检测试剂，简化相关试剂说明书预期用途要求，合理评估试剂安全性及有效性。 本指导原则所述同类治疗药物是指至少两种适用于相同适用人群、相同生物标记物以及相同作用机理（例如相同的基因突变，扩增和融合等）的已获国家药品监督管理局批准上市的肿瘤治疗药物。并且针对这些生物标志物变异与肿瘤治疗药物的伴随性能，已至少有一种或两种在我国已上市的伴随诊断试剂用相同的样本类型对不同种治疗药物进行了临床验证。 肿瘤治疗及检测技术发展本质是基于科学探索的结论。鼓励相关检测试剂申请人与药物申请人共同合作，从生物标志物筛选受益人群等角度进行伴随诊断试剂的开发，在深入理解药理机制和肿瘤治疗药物与靶标相互作用机理的基础上，科学充分地验证伴随诊断试剂与同类肿瘤治疗药物联合使用的分析性能和临床有效性，并充分考虑各方面的影响因素。 二、基本原则 （一）一般适用性原则 基于该类试剂既往预期用途特点，与肿瘤治疗药物联合使用的伴随诊断试剂必须明确所伴随的具体肿瘤治疗药物。但如果有证据能够证明伴随诊断试剂适合与一类肿瘤治疗药物联合使用，那么预期用途可以列出该类治疗药物类型及配套药物名称。 扩展适用药物范围将使临床医生能够根据患者的生物标志物情况更加灵活地选择最适合的肿瘤治疗药物，肿瘤患者将会得到更好的治疗机会。但这种预期用途扩展并不仅仅是简单地将生物标志物与肿瘤治疗药物对应。对同一生物标志物的不同检测方法会采用不同的阳性判断值或者独特的设计原理，这些都会影响被检出的适用人群，从而影响对治疗敏感的阳性人群的检出率。申请人需要评估所有潜在的差异来确保扩展说明书预期用途的临床适用性。 （二）明确的同类治疗药物是否存在 对这类试剂的研发和使用需要考虑的关键问题为是否存在伴随诊断试剂所适用的同类治疗药物。 随着肿瘤诊治技术研究的深入，对于肿瘤治疗药物的作用机理和肿瘤治疗药物与生物标志物之间的相互作用的认识也随之发展，这可能会影响同类肿瘤治疗药物相关生物标志物的定义。例如，在西妥昔单抗和帕尼单抗等药物中的RAS的“野生型”定义已随时间发生了显著变化。 同类治疗药物通常是基于既往已上市肿瘤治疗药物作用机理、受益人群、对应的突变基因类型以及检测试剂性能等回顾性综合判定。随着肿瘤分子/细胞机理研究深入，新上市的具有相同适应症的肿瘤治疗药物是否与既往肿瘤治疗药物可以被归为同类治疗药物，此点存在不确定性。基于此，试剂说明书中在判定同类治疗药物时，需同时写明本试剂所有已适用的同类肿瘤具体药物名称（见三、注册申报资料要求（六）产品说明书）。申请人/注册人如申请将新上市肿瘤治疗药物归为同类治疗药物中，需提供支持该申请适用的科学依据。 （三）伴随诊断靶点与治疗药物作用机理是否清晰 需考虑与伴随诊断试剂一起使用的同类治疗药物的作用机理，以及肿瘤治疗药物可能针对的蛋白结合受体与由伴随诊断试剂检测到的生物标志物之间的相互作用。肿瘤治疗药物的作用机理可能受靶向突变基因信号通路变化以及药物本身各种分子结构取代而改变在内的多种因素的影响。此外，了解人群中生物标志物的分布频率或生物标志物的变异与治疗反应之间的关系也很重要，并且会影响通过扩展预期用途途径增加肿瘤治疗药物的科学合理性。对肿瘤治疗药物作用机理的详细了解对于支持将说明书预期用途扩展至可伴随同类治疗药物具有重要参考价值，说明该伴随诊断试剂可安全有效地用于所声称的同类治疗药物伴随诊断。 （四）伴随诊断试剂性能及临床有效性证据是否存在 伴随诊断试剂的分析有效性是否已在对应适应症的各种生物标志物中得到验证。确保伴随诊断试剂能够特异检出靶基因突变从而筛选出能够从同类肿瘤治疗药物治疗中获益的人群，以及使用经过验证的检测方法对确保假阴性和假阳性不会影响临床决策或者治疗方案的选择非常重要。此外，由于不同检测方法的原理不同，有些突变不是所有方法都可以检出。例如，基于二代测序原理和一代测序原理检测部分相同生物标志物可能存在不一致。 伴随诊断试剂是否已在相关疾病中证明了伴随检测的临床有效性。伴随诊断试剂如按照同类肿瘤治疗药物进行伴随药物的声称，申请人需提交临床资料证明拟申请为同类治疗药物对具有相同生物标志物的适用人群具有充分而一致的临床有效性。在评估临床有效性的过程中，评估扩展说明书适用性的重点考虑因素是伴随诊断试剂的阳性判断标准等。
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