具体生物学评价试验项目应基于产品预期用途，参照YY/T 0268-2008《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》确定，建议考虑： （1）细胞毒性 （2）致敏性 （3）急性全身毒性 （4）刺激或皮内反应（或口腔粘膜刺激实验） （5）遗传毒性 （6）亚慢性全身毒性 （7）牙髓及牙本质应用试验（如适用） 4.产品有效期和包装研究 产品有效期是指产品在一定的温度、湿度、光线等条件的影响下，保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的期限。有效期的研究应贯穿于产品研究与开发的全过程。玻璃离子水门汀产品有效期验证一般包括产品有效期验证和包装验证。 （1）有效期验证：提供产品有效期及有效期验证资料。 产品有效期验证可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，提交产品的有效期验证报告。产品有效期验证可采用实时老化研究、加速老化研究。 在有效期研究中应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数，如在产品技术要求中所描述的参数，并提交所选择测试方法的验证资料。 若选择实时老化有效期验证试验，产品选择的老化环境条件应不低于产品说明书宣称的贮存、运输环境条件。 若选择加速老化有效期验证试验，应说明所用加速条件的合理性。例如，在标准温度和升高温度情况下的降解机制应该是等效的，即温度改变而Arrhenius曲线的斜率保持不变。在不能证实等效性时，即不同温度下可由不同机制引起产品失效，应提交额外的合理性说明。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的贮存、运输环境条件下产品老化的机制相匹配。 （2）包装验证：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。 产品包装验证可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，提交产品的包装验证报告。包装材料的选择建议考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学保护；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。其包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符。对于不适用的因素应阐述不适用的依据。 对于包装的有效期验证，建议申请者提交最终成品初包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。 （三）生产制造信息 1.应当解释产品生产加工工艺，关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。简述生产过程中各种加工助剂的使用情况及对质量的控制情况。 以粉液型玻璃离子水门汀为例：粉体硅铝酸盐玻璃粉以氧化铝、二氧化硅以及氟化盐为主要原料，一般包括原料混合、高温熔融、骤冷、研磨、配色、过筛而成。液剂聚链烯酸水溶液以丙烯酸、或衣康酸、或顺丁烯二酸等为主要原材料，通过水溶液聚合反应而成，一般需要通过浓缩过程，将聚链烯酸质量浓度提高至40-50%，最后再加入一定量的酒石酸而制成。 2.生产场地 若申报产品有多个研制、生产场地，应概述每个研制、生产场地的概况。 （四）临床评价资料 申请人应按《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）、《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局2015年第14号）选择合理的临床评价方式，提交临床评价资料。 1.依据《新修订免于进行临床试验医疗器械目录》（国家药品监督管理局2018年第94号），对于符合YY 0271.1-2016《牙科水基水门汀 第1部分：粉/液酸碱水门汀》用于垫底、洞衬、粘固、乳牙和恒牙窝洞（III类洞、V类洞、楔状缺损）的修复充填的玻璃离子水门汀产品，免于进行临床试验。豁免情况不包括使用了新材料、活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品。对于不在免临床目录的产品，注册申请人可通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，或者通过临床试验的方式进行评价。 2.临床试验基本要求 在中国境内开展临床试验的应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）及本指导原则的要求。应对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认。提交的临床评价资料应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告等。 根据玻璃离子水门汀的使用特点，产品的有效性需通过观察修复部位的状态进行验证。 临床试验时应注意如下几方面，供参考： （1）受试对象 根据本产品目标适用人群，在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准。 受试者口腔状况至少应描述：口腔卫生状况，牙齿清洁度及色泽，牙列状况（牙列缺损及缺失情况），咬合情况，牙龈及口腔黏膜情况，有无感染、出血及炎症等各种病理状况，组织缺损类型及程度，预修复的部位，修复体设计情况，使用辅助材料情况等。 （2）对照组选择及试验设计类型 玻璃离子水门汀的临床试验根据需要可设置已上市产品作为对照组，建议尽可能采用随机对照试验，并明确比较类型（优效检验、等效或非劣效检验等）。如属于非劣效性检验、等效性检验或优效性检验的比较类型，应事先规定具有临床意义的界值。如采用单组目标值法，应事先明确目标值及其确定依据。 （3）评价指标及评价标准 ①评价指标 为评价被试产品的性能，应明确临床试验的主要疗效评价指标、次要疗效评价指标及安全性评价指标。 有效性评价指标设定举例：稳定性、边缘折裂、外形（磨耗、剥脱）、边缘的适应性、邻面接触、颜色匹配、表面粗糙度、表面着色、边缘变色、继发龋、牙髓状态等。根据玻璃离子水门汀产品特性，如果是评价粘固用的产品，则评价项目必须设定：稳定性、刺激痛（活髓牙）、边缘变色、继发龋状况及脱落等；如果是评价充填用的产品，则评价项目必须设定：刺激痛（活髓牙）、继发龋、脱落及颜色稳定性等的有无。如果是评价垫底洞衬类产品，则评价项目必须设定:继发龋、刺激痛等。对于新型玻璃离子水门汀，还应根据其宣称的适应症和性能特点等增加相应的评价项目。 安全性评价指标应包括：副反应、不良事件及并发症、牙科检查、生命体征等。 ②评价标准 评价指标需采用国际公认的评价标准，如果无公认的标准，需采用临床常规疗效评价标准。 临床试验过程中，还应记录各组患者的就诊次数和操作时间，记录在临床研究期间任何可能影响试验结果的药物治疗及服用/使用剂量，如抗生素、镇痛剂、漱口水等的用药情况等。 （4）临床观察 ①修复前评估 修复前评估应包含：受试者的全身状况，可能影响试验结果的任何疾病情况及受试者口腔状况，预修复的部位，病损类型及程度等。 ②临床操作步骤 应详细记录临床的操作步骤。 ③修复后评估 依据临床评价标准中有关的项目对修复体进行即刻评价，并记录评价的结果。 ④临床观察时间 根据玻璃离子水门汀特点确定合适的临床观察及随访时间。建议临床试验观察时间点为充填或粘固修复体后6个月。属于下列情形的建议适当延长临床试验观察时间，如：①玻璃离子水门汀组成材料缺乏临床应用的安全数据。②缺乏申报产品临床观察期内（6个月）各性能趋于稳定的数据。③应用技术与已上市的玻璃离子水门汀产品不同。④其他认为需要延长临床试验观察时间的情形。 （5）样本量估计 可根据以下六方面确定样本量估计的参数，即 ①拟采取的试验设计类型； ②拟采取的比较类型：优效检验、等效或非劣效检验； ③允许犯假阳性错误的概率（（通常不超过双侧0.05）和犯假阴性错误的概率（（通常不超过0.2）； ④主要评价指标的类型和有关的效应大小及其变异程度； ⑤如果是等效或非劣效检验，应提供有临床意义的界值； ⑥根据实际情况，确定可能的病例脱落率，以保证有足够的把握度检测组间差异； |
