2.生物相容性评价研究 根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间，按GB/T
16886《医疗器械生物学评价》系列标准的规定要求进行评价。本产品与人体接触部位为体内组织，接触时间为大于30天的持久接触。生物学评价参考GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的生物学评价基本原则开展。 按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准应评价的项目包括：细胞毒性、致敏反应、皮内反应、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、植入反应、遗传毒性和热原。若闭合夹可能含有致癌性物质，宜在评价中考虑致癌性终点；若可能含有生殖毒性物质，或应用了新材料、具有已知生殖或发育毒性材料、用于特定人群的器械（如妊娠妇女）、有在生殖器官中存留的可能，宜进行生殖和发育毒性评价。 若经过充分评价认为某些项目不需要开展生物学试验，应提交评价过程和所有可证明产品在某些生物学项目安全性的支持资料。 3.灭菌工艺研究 （1）应明确灭菌工艺（方法和参数）及其选择依据和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。产品的无菌保证水平（SAL）应达到1×10－6。 （2）残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。 4.产品货架有效期和包装研究 （1）货架有效期 货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准或ASTM F1980《医疗器械无菌屏障系统加速老化的标准指南》。 （2）包装及包装完整性：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。企业应提交产品有效期内的包装验证和运输验证资料。 产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633《最终灭菌医疗器械的包装》系列标准、ISO 11607《最终灭菌医疗器械的包装》系列标准、ASTM D4169《包装检测》等），提交产品的包装验证报告。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的运输储存条件下真实发生的产品老化的机制相匹配一致。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。 5.可沥滤物研究 高分子材料的闭合夹可能含有对人体有潜在毒性的可溶出物，如单体（甲醛）、催化剂、结晶成核剂、抗氧剂、溶剂、着色剂等，金属材料的闭合夹可沥滤物的研究关注加工过程中引入的加工助剂、金属本身的释放、灭菌残留物等。企业可参考可沥滤物有关指导原则开展研究并进行相应的安全性评价。 6.动物实验研究 闭合夹为永久植入人体的三类医疗器械。闭合夹夹闭组织时需提供合适的闭合力，闭合力太小易裂开、滑脱移位导致出血、漏液，结构设计不当、韧性不足、夹持力过大易导致闭合处组织断端的缺血坏死，上述情况均不利于伤口愈合。台架试验一般选用乳胶、硅胶管或离体组织/血管代替人体血管，其不能充分模拟术中及术后愈合阶段血管的状态，如管壁结构、术后存在的炎症、水肿、纤维化等病理生理状态，因而不能充分评价产品的有效性和安全性，需要开展动物实验研究。 （1）动物种类及模型： 应选择合适种类的动物模型开展闭合夹动物实验研究。申请人需对动物实验中所采用动物的合理性进行分析，提供动物种类选择及模型建立的依据，如参考文献或前期探索性动物实验资料等。明确所需动物模型的数量，并提供所用数量的科学依据，建议每组选择至少6只动物开展实验。 建立动物模型时应说明实验动物拟植入部位及组织类型及确定依据、产品植入数量、典型性型号规格选择依据、配合使用器械等。 动物实验过程应尽可能模拟真实临床环境。明确该器械使用所需要的所有步骤，并制定每个步骤的检验标准，并为每个步骤制定客观评分量表。考虑到闭合夹需要与辅助设备（施夹钳、除夹钳）一起使用，验收标准还应包括闭合夹与辅助设备的适配性。评分标准应覆盖产品使用的全部过程，闭合夹从固定座中取出、植入，还包括撤回或重新植入等步骤。 （2）对照品的选择 建议在动物研究中设置对照组，宜选择材质、结构设计方面相同或相似，临床认可度高的已上市同类产品作为动物实验的对照器械。当供试品与对照品不完全一致时，应通过照片、图示、文字等方式说明两者在材质、结构、工作原理等方面的异同。建议通过设盲（若可行）、随机化、使用对照等方法减小实验中的偏倚。 （3）评价指标的选择 ①有效性评价指标 以术中结扎成功率为有效性指标评价闭合夹的闭合性能。结扎成功率的判定标准为闭合处无出血、渗漏，闭合后闭合夹无断裂、滑脱或锁扣开裂。 应记录术中闭合的组织/血管种类、尺寸（外径，厚度）、闭合夹尺寸、闭合夹使用数量、结扎处与组织末端距离，是否一次成功，有无断裂/重新施夹的情形等。 ②安全性评价指标 术后观察动物进食、体重、行为学等一般情况，同时开展必要的血液学、生化及病理学研究。建议根据产品特性选择合适的评估时间点和评估项目开展研究。常规评估时间点包括术前、术后24小时、72小时、1周、2周和5周。评估项目包括血液学、临床生化指标以及实验室参考值范围，影像学报告，以及专业评价（如行为学）的病例报告表等。临床观察终止时（术后5周）处死动物，开展病理学研究，包括大体病理学和组织病理学。大体病理学应记录观察到的任何组织反应的性质和程度，如血肿、水肿、纤维包裹等。记录植入物是否在原位存在及形态并拍照。组织病理学对植入部位及周边组织进行组织切片病理分析与评价。 当观察到动物疾病或死亡现象时，应进行全面分析，明确是否与器械有关并详细论述依据。如果动物疾病或死亡与器械存在关系，应当开展相关病因学研究。 （三）生产制造信息 应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并阐明其过程控制点及控制参数。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。明确生产过程中加工助剂、粘合剂等添加物质的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况，若对外购原材料进行改性，应提供工艺的详细过程和参数，以及相应的研究依据。 按照YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。注册申请人在产品注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息： 1.可能影响产品安全性的特征问题清单 企业应参考YY/T 0316-2016附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。申请者应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。 2.产品有关危害的清单 注册申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。 注册申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面： a.原材料的生物学和化学危害： 材料或材料来源变化 原材料纯度和可沥滤物 材料的生物相容性
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