本指导原则旨在指导注册申请人对用于血液透析机内部管路加热消毒的柠檬酸消毒液（以下简称消毒液）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。 本指导原则系对消毒液的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则未涵盖的产品特殊性能要求，申请人应依据产品特性进行充分研究并提交相关注册申报资料。 本指导原则是供申请人和审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 本指导原则所涉及的消毒液，主要有效成分为柠檬酸，一般还可以包含乳酸和苹果酸，按照《血液净化标准操作规程》用于血液透析机内部管路的加热消毒。本指导原则不适用于以过氧乙酸、次氯酸钠、过氧化氢等为主要成分用于血液透析机内部管路消毒的消毒液。 消毒液按照说明书规定方法使用时，应保证消毒效果，其稀释比例、pH值、使用温度和作用时间等性能参数，应与适用的血液透析机兼容。属于《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局2017年第104号）中10输血、透析和体外循环器械04-03血液净化辅助器具项下。 （一）综述资料 1.概述（CH2.2） 消毒液为Ⅲ类医疗器械，产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、相关命名术语集等文件的规定，解释申报产品名称的确定依据，描述产品适用范围。 2.产品描述（CH2.4） 说明消毒液工作原理、所有成分（包括主要有效成分和水）、含量、pH值、稀释比例、使用温度、作用时间等性能参数、交付状态、有效期、以及区别于其他同类产品的特征等内容，必要时提供对比表格。 型号规格：对于各种型号规格的主要有效成分、含量、pH值、稀释比例、使用温度、作用时间等性能参数加以描述，且应当明确各型号规格的区别。 包装说明：有关消毒液的包装信息，应当说明与产品直接接触的最初包装材料，简述其选择理由。 3.申报产品上市历史（CH2.4） 上市和销售情况、研发情况、不良事件情况（如适用）。 参考的同类产品或前代产品的情况（如有）。 申请者应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床使用情况，描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相同点和不同点，比较的项目包括适用范围、工作原理、主要有效成分、含量、pH值、杀灭微生物效果、有效期等性能指标，建议以列表方式列出。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。 4.适用范围（CH2.5） （1）适用范围； （2）预期使用环境； （3）推荐使用条件； （4）注意事项或警示信息。 5.原材料控制（CH2.7） 提交消毒液所有成分的化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、所符合的标准等适用的基本信息。根据GB 27949-2020《医疗器械消毒剂通用要求》相关条款，消毒液生产用水最低要求为纯化水、主要有效成分原料符合《中华人民共和国药典》或国际通行标准（如美国药典、欧洲药典和日本药典等）项下检测项目的要求。 所有成分不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，不能使用GB 38850-2020《消毒剂原料清单及禁限用物质》明确禁用物质。消毒液常规使用过程中不得对人体产生有害影响，原材料应具有稳定的供货渠道，提供其生产厂家的资质证明及外购协议，以及符合上述标准的检测报告，同时提供生产企业原材料验收标准和报告。 对于首次用于消毒液的新材料（指已上市同类医疗器械消毒液产品中未出现的材料），应提供该材料适合用于预期用途的相关研究资料。 （二）研究资料 应当从技术层面论述申报产品组成、主要有效成分及其含量、性能参数、毒理学研究、安全性研究、有效期和包装等。消毒液各成分及其组成比例不同时，建议分别开展实验室研究，提供相应文件资料。内容至少应包含但不限于以下方面： 1.产品性能研究（CH3.5） （1）设计特征：申请人需列明消毒液各成分及其组成比例，详细描述主要有效成分及其含量、各成分的功能，提交配方确定依据的研究资料，明确不同型号临床使用的差异、推荐使用的透析设备类型等。如产品主要有效成分包含柠檬酸、乳酸和苹果酸以外的特殊物质，应提供相应物质结构、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容，证明其无危害。 建议列出产品所有成分（包括主要有效成分和水）信息，至少应包括：化学名称、商品名/材料代号、含量等。 （2）产品特性研究 包括外观、pH值、装量、产品主要有效成分（柠檬酸等含量）、有效期、对金属腐蚀性、杀灭微生物指标等。如产品主要有效成分包含特殊物质，或其他非同类已上市产品功能的，应规定相应物质成分、含量和使用性能。 消毒液接触的血液透析设备部件绝大多数为高分子材料，另有少量金属部件。金属耐腐蚀性研究符合《消毒技术规范》要求，可适当参考GB/T 38498-2020《消毒剂金属腐蚀性评价方法》全浸腐蚀性试验的规定。同时，结合目前常用血液透析机内部管路的材料，说明其耐腐蚀性研究结果的可接受性。建议选择主要有效成分最高使用浓度进行研究。 杀灭微生物效果的研究文件中，建议提交消毒液配方、各成分组成比例、推荐使用条件等确定依据和验证资料。根据说明书宣称的实验室杀灭微生物指标（至少包括枯草杆菌黑色变种芽孢ATCC 9372悬液法或载体法杀灭对数值），提交符合《消毒技术规范》要求的消毒效果试验研究，以及模拟现场消毒试验的研究方案和报告。研究内容可适当参考GB/T 38502-2020《消毒剂实验室杀菌效果检验方法》条款。应说明试验杀灭微生物的种类、试验方法、菌种选择、接种菌液的浓度、消毒结果等确定依据。杀灭微生物效果研究应选择主要有效成分最低使用浓度、最低使用温度、最短作时间进行验证。 （3）毒理学研究 建议至少开展急性经口毒性试验和微核试验。按《消毒技术规范》（2002版的2.3.1和2.3.8.4条款）中方法，适当参考WS 628-2018《消毒产品卫生安全评价技术要求》、GB/T 38496-2020《消毒剂安全性毒理学评价程序和方法》内容进行时，急性经口毒性试验应无毒性。微核试验应不致突变。 2.对血液透析设备消毒效果及相容性的研究（CH3.5或CH3.8）提供主要有效成分最低浓度、最短作用时间、最低作用温度等最不利条件下，消毒血液透析设备程序的确认依据和消毒效果验证资料。至少包括模拟现场试验时，对枯草杆菌黑色变种芽孢杀灭对数值≥3.00。 提供临床使用条件下（作用时间、使用温度等），对血液透析设备使用性能影响的研究资料，包括：①消毒液与血液透析机上各部件及配件的相互影响（如温度或电导电极、流量监测装置等，是否会有影响）。②长期使用后对透析设备组件及管路的腐蚀性等。此外，对使用次数提供研究依据及合理解释。 3.安全性研究（CH3.8） 消毒液会包含柠檬酸、乳酸和苹果酸等酸性物质。为保证产品使用安全性，对适用血液透析机消毒、冲洗后管路内消毒剂残留应符合安全性要求。建议在最高主要有效成分浓度、单次最长作用时间等临床最严格使用条件下，采用经过方法学验证的方法，检测冲洗后即刻和再次使用前（观察是否存在消毒挂壁后脱离情况）的酸性物质溶出总量，并进行人体使用安全性评估。 |
