癌症诊疗乱象：抗癌药超用是“无奈之举”还是“阴暗角落

临云壮志

     超适应症用药到底是肿瘤治疗中的“无奈之举”还是“阴暗角落”？
     近日，针对当前癌症治疗乱收费现象，北京大学第三医院（以下简称北医三院）肿瘤内科医生张煜发帖，揭露其中存在的诸多问题，阐述了目前的肿瘤治疗乱象，并提出可能的解决方式，请求国家尽早设立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为。
     张煜在文章中指出，有医生滥用PD-1抑制剂，对于在胃癌术后、胰腺癌术后、肠癌术后、胆管癌术后明确不需要进行PD-1抑制剂治疗的患者，错误地告知患者（PD-1抑制剂）可以明显增加疗效，从而诱导这些患者进行PD-1抑制剂治疗。4月19日晚间，国家卫健委回应称，立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实，绝不姑息。
     《每日经济新闻》记者在实际采访研究过程中发现，超适应症使用抗肿瘤药物在肿瘤治疗中由来已久。有三甲医院肿瘤医生对记者表示，超适应症用药有时也是“无奈之举”。
     从市场层面来看，随着抗癌创新药的大量上市，药企的商业化竞争也进入白热化，这难免会助推跨适应症用药，在这个灰色空间内，界限并不明确。
肿瘤医生发文“揭开”隐秘利益链，官方回应：绝不姑息
     “在绝大多数情况下，肿瘤的治疗是不应该会人财两空的，而应该治疗效果比目前更好并且花费更少。”4月18日，北京大学第三医院医生张煜在知乎上的言论引爆舆论。
     在那篇已被删掉的文章中，身为肿瘤内科医生的张煜“吐槽”了当前肿瘤治疗中的诸多乱象。他认为，胡乱更改标准治疗方案是肿瘤治疗中危害最大的一种行为。很多抗肿瘤药物本身非常好，却被一些医生甚至三甲医院医生滥用。
     在文章中，张煜列举了许多临床实例来揭露“无良医生”的惯用做法，每项都令网友瞠目结舌。例如，有医生在对胃癌和肠癌患者进行术后辅助化疗时，用洛铂替代标准的奥沙利铂，用雷替曲塞和被淘汰的去氧氟鸟苷替代标准的5-Fu类药物，导致病人复发转移率不同程度升高；也有医生在对肠癌根治术后III期患者时，没有任何指证就在化疗基础上加用贝伐珠单抗/西妥昔单抗，甚至加上没有被批准用于治疗肠癌的安罗替尼或阿帕替尼，造成复发转移率轻度增加，死亡率增加；更有医生在对明确不需要化疗的患者时，故意夸大病情并采用辅助化疗，尽管这样做只能给患者带来伤害，甚至可能增加复发转移风险……
     而对于张煜列举的诸多药物，记者注意到，近年来大火的PD-1抑制剂赫然位列其中。张煜在文章中写道，胃癌术后、胰腺癌术后、肠癌术后、胆管癌术后明确不需要进行PD-1抑制剂治疗的患者，有医生错误地告知患者可以明显增加疗效，从而诱导这些患者进行PD-1抑制剂治疗。
     张煜的言论使PD-1跨适应症用药的话题重回大众视野。
     事实上，早在2019年就有研究者发现，并不是所有患者都适用免疫治疗，在EGFR突变的患者中，就出现后线使用PD-1治疗不但没有控制住病情，反而加快恶化并迅速死亡的案例。
     张煜在文章中阐述了目前的肿瘤治疗乱象，提出可能的解决方式，并请求国家尽早设立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为。
     在文章引起巨大讨论后，张煜更新了知乎发文。他在更新后的文章中称：“多数肿瘤有标准的初始一线治疗和二线治疗方案，经过反复临床探索和研究证实有效。医生无权随意给肿瘤患者制定独特的初始一线治疗方案，但是在标准方案反复失败之后，可以详细交代患者病情取得理解后，制定独特的新方案……但如果是刚诊断患者的一线治疗，必须遵守指南规范，想不遵守可以，医生需要发起临床试验，经过伦理委员会批准，并且要免费给患者使用，这是标准程序，非常严格。”
     昨天（2021年4月19日）晚间，国家卫健委对此回应称，关注到“北医三院肿瘤内科医生反映肿瘤治疗黑幕”有关网络信息，立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实，绝不姑息。
     国家卫健委还表示，下一步，将持续推进肿瘤诊疗管理工作，进一步健全管理制度规范体系，加大监督指导力度，确保相关要求落实到位，着力提升肿瘤诊疗规范化水平，维护人民群众健康权益。

     明星抗癌药被“超纲使用”常见临床
     学术定义上，“超适应症用药”是指医生用药超出了药品说明书的适应症范围。然而在临床上，“超适应症用药”的情况却并不少见。
     广东省人民医院副院长吴一龙曾表示，新药上市需要国家药品监督管理局根据临床试验结果审批，每个药都有各自获批的适应症，国家规定必须按照适应症来使用药物，但是临床上超适应症使用的情况普遍存在。
      四川省某肿瘤医院的临床医生汪林（化名）在接受《每日经济新闻》记者采访时也表示，很多时候，肿瘤用药其实是在“冒险”。“‘冒险的’不仅仅有病人，还有医生。因为已有的治疗规范是针对已经明确的肿瘤病症与治疗的，但对于很多存在未知或复杂情况的癌症治疗来说，既定的治疗规范不一定可以参考。因此，摆在医生和患者面前的只有一条路，就是‘试’”。
     张煜质疑的重点之一是一个在其看来不恰当的治疗方案——用卡培他滨、奥沙利铂、培美曲塞、安罗替尼及他莫昔芬等药物治疗胃癌患者。张煜认为，上述培美曲塞、安罗替尼、乳腺癌用药他莫昔芬等均属于超适应症用药，不应该用于胃癌病例的治疗。而在患者家属微博中提到的3万元一次的NKT免疫治疗，除了临床试验外，并没有批准进入临床使用。

临云壮志

     对此，汪林表示，其也在不同的病例身上使用过超适应症的用药。“这一点其实跟上面提到的理由类似，因为很多肿瘤患者的情况不一定跟用药规范上的情况上完全一致，甚至在实践中能遇到很多规范上没有提到的情况。这种情况下，医生只能查询相关的文献，看对应症状曾使用过什么药物。这些药物的使用可能是根据文献案例来的、可能是根据同行交流而来，也有可能是根据医生的诊疗经验得来，但它们并没有写进用药规范或药物说明书中”。     “但这不代表，这样用药是医生为了牟利，明知无效而故意为之。这种画等号的行为在我个人看来是不能接受的。”汪林强调。他还举例称，自己曾经为治疗某预判非常不好的肿瘤病人，而建议使用还在临床试验阶段未上市的药物，结果却被这位病人家属投诉到院办。“遇到这种情况，其实医生也很无奈”。
     实际上，肿瘤的疾病特点决定了多数的肿瘤治疗缺乏标准化的方案，医生的个体化精准治疗在肿瘤治疗上十分常见。因此，肿瘤药物的超适应症使用现象也非常普遍。在全球范围内，美国、德国、意大利等国家均允许超适应症用药。
     在我国，国家卫健委组织原国家卫生计生委合理用药专家委员会牵头制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》（以下简称《原则》），为医生面临特殊情况时指明了合理用药的底线。在“特殊情况下的药物合理使用”一部分，《原则》明确，在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。
     也就是说，在国外已经获批的适应症但国内暂未获批的，仍可以在特殊情况下给予患者用药。
     吴一龙也曾阐述过同样的看法。他表示，由于临床上超适应症使用的情况普遍存在。因此针对这个问题，我国将超适应症重新定义为特殊情况下的使用，其含义是如果一个药在国际上已经有临床试验结果，国际上也已经有药品监管部门批准适应症，而中国因为各种情况，导致药物已经上市但某些适应症还没有获批，在这种特殊情况下是可以使用的。
     但吴一龙也强调，如果一个药在国外和国内都没有获批适应症，即使是病人要求，临床医生也不可以使用。原因是没有循证医学的证据，这是非常重要的临床决策依据。
     汪林对记者强调称，超适应症用药应该从患者利益出发，严格遵循国家权威机构发布的指南、共识以及循证医学的结果，存在严格的备案审批流程，确保患者用药安全，且在患者知情的情况下进行。“但这一点非常依赖于医生的专业素养与个人品德，没有透明规范的统一标准去衡量医生的超适应症用药是否合理”。
     “在我看来，超适应症用药更像是‘剑走偏锋’，可能收获意外之喜，但也可能因为没有足够的案例经验和临床依据，最后造成心理、生理和经济的多重打击。”汪林最后说道。

     暗藏抗癌创新药市场之争，药企避而不谈
     实际上，政策对于超适应症用药的规范一直在路上。
     2020年8月，国家药监局药品评审中心公布了一则针对生物类似物适应症外推的技术指导原则。该原则明确指出，生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，外推需要根据所有证据进行科学证明。这一规定被业内认为给生物类似药研发企业泼了一盆“冷水”。
     有业内人士曾表示，生物类似药在获批一种适应症后，在临床“外推”适应症，也就是将原研药所有适应症套用在自己身上，是非常常规的操作，有助于相关产品快速扩大市场。而以CDE发布上述指导原则为开端，国产生物类似药临床使用管理将越来越规范，这对这些产品的市场扩张也将形成挑战。
     同样的命运也降临在抗肿瘤药身上。有临床专家认为，抗肿瘤药实际上还存在未知不确定性。因此，适应症外推必须具有充分的证据支持，规范的监测，以减少生物类似药在临床应用中的潜在风险。
     然而，在适应症数量很大程度上决定了药品市场规模的背景下，超适应症用药成为一个并不少见的现象。以PD-1为例，在PD-1竞争日趋激烈的今天，抢占适应症成为各家药企抢占市场份额的重要手段，通过营销扩大适应症使用范围的现象也屡次出现。
     2018年，信达生物旗下PD-1抑制剂信迪利单抗注射液（达伯舒）上市时，就曾因涉及宣传除获批适应症以外的癌症种类引发非议。
     彼时，达伯舒上市时的获批适应症为用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，属于小癌种。但当时有自媒体在宣传达伯舒时写道，“不仅限于淋巴瘤，包括肺癌、肝癌、胃癌等多项癌种都在信迪利单抗的临床范围内。信迪利单抗在肺癌一线治疗方面的Ib期临床数据也可圈可点：针对非鳞非小细胞肺癌，信迪利单抗+培美曲塞/顺铂的客观缓解率达到68.4%；针对鳞状非小细胞肺癌，信迪利单抗+吉西他滨/铂类的客观缓解率达到64.7%，疾病控制率达到100%。”这种超适应症的宣传曾给达伯舒引来不少质疑。
     同样的情况还出现在君实生物旗下PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益）身上。上市时，拓益仅获批一个适应症即用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。在今年以前，这也是拓益获批的唯一一个适应症。在我国，黑色素瘤患病人数虽然增长迅速，但总体而言仍属于小癌种。根据弗若斯特沙利文分析，2019年中国黑色素瘤新发病人数为7563人，发病率较低。2019年新发黑色素瘤病人中，既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤患者仅2400人，对应的市场规模较小。而目前，拓益在国内的零售价为7200元/240mg，考虑援助方案后第一年费用为10.08万元。以10.08万元/年的费用计算，2019年的新增市场约2.4亿元。财报数据显示，2019年君实生物PD-1产品销售额为7.74亿元，2020年全年则超10亿元。由此看来，可能存在有其他病种的病人使用拓益的情况。
     曾有业内人士接受媒体采访表示，在合理用药监管不严时，部分药品超适应症用药的收入，甚至可以达到总收入的40%。
     眼下，PD-1的竞争势头愈演愈烈。据西南证券研报统计，预计未来2～3年，全球上市PD-1产品将可能超过20个。中国是PD-1研发最为火热的地区，全球154个在研PD-1中，85个由中国企业研发或合作开发，占比达到55%。
     在此情况下，PD-1市场空间一再缩水，价格一降再降。谁获批的适应症最多、产能最大、商业化能力最强，将具备显著先发优势。有接近国内PD-1厂商人士对《每日经济新闻》记者表示，临床医生在开具药物时既遵循药物使用规范，同时也有一定的主观性。而其他国产PD-1厂商均表示，对超适应症用药这一问题不予置评。
     如果说，超适应症使用是包括PD-1在内的肿瘤药的“水下竞争”，那么获批适应症数量的比拼则是看得见的PD-1们的竞赛。据研发客统计，国内获批适应症最多的是恒瑞医药卡瑞利珠单抗，开展项目较多的适应症包括肝癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和鼻咽癌；特瑞普利单抗开展项目较多的适应症有黑色素瘤、肝癌、鼻咽癌和乳腺癌；替雷利珠单抗是肝癌、食管癌、尿路上皮癌和胃癌；信迪利单抗则是淋巴瘤和食管癌。（每日经济新闻）

仝创医梦

     近日，北京大学第三医院肿瘤内科主治医师张煜在网络发帖，质疑肿瘤治疗存“黑幕”引起舆论热议。19日晚，国家卫生健康委发布消息，立即开展肿瘤治疗有关网络信息调查处置工作，相关问题一经查实，将依法依规严肃处理，绝不姑息。
     肿瘤治疗存在哪些乱象？“超纲”治疗是存心牟利还是拯救生命的努力？“新华视点”记者采访了多位三甲医院负责人及医生。

     “超纲”治疗是积极拯救还是有心牟利？
     本月（2021年4月）2日，北京大学第三医院肿瘤内科主治医师张煜用自有账号在“知乎”平台公开质疑有些医生“蓄意诱骗治疗”。4月18日，张煜又发表长文，题为《写给我挚爱的国家和众多肿瘤患者及家属——请与我一起呼吁，请求国家早日设立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为》。
     张煜在文中还举报了上海交通大学医学院附属新华医院普外科副主任医师陆巍。据了解，陆巍目前正处于被调查阶段。此前他从海南回到上海后没有“上岗”，关于其是否违规用药、是否违背医德、是否通过诱导患者治疗牟利等，院方目前正在全面开展相关情况的核查工作。
     来自青海的胃癌晚期病人马进仓，是张煜文章中提到的一个具体案例。马进仓的女儿马荣表示，在医生的推荐下，家庭条件普通的马进仓接受了近2万元的基因检测以及在院外花费了7.5万元，接受NK治疗。
     马荣说，去年（2020年）7月末，他们从陆巍医生口中得知医院里就有一个打了NK针好转的病人。“陆医生说他的病人打完针，病灶都消失了。后来还专门打电话给我，详细讲解了这个针的好处和效果，还提到这个针给别人打一针5万多元，因为打针机构的负责人是他熟人，如果我们打就给我们便宜一点，一针3万元，我也抱了一丝希望 。”马荣说，出于对医生的完全信任，他们接受了这种细胞疗法。
     据了解，NK治疗是通过采血来采集病人体内的细胞，扩增、激活后再注射回患者体内来杀灭肿瘤细胞。
     中国科学院大学附属肿瘤医院血液科主任谭亚敏表示，NK细胞输注属于免疫细胞疗法。免疫细胞治疗是肿瘤领域里的热点研究方向，但目前基本属于临床研究项目，患者入组参与的临床研究需要经过严格的伦理审批，并且为免费使用，国家药监部门并没有批准NK细胞治疗可以用于临床肿瘤的正式治疗。
     马荣提到，她后来拿着陆巍的处方和治疗方案又咨询了其他肿瘤科医生，得到的回复是处方里有三种抗肿瘤药物对马进仓的病情没有任何效果，NK治疗方案也并不可靠。
     记者采访了解，类似细胞疗法的“超纲”治疗，以及其他超适应证用药、未按照临床指南治疗在肿瘤终末期患者治疗中较为常见。上海一高校相关研究所负责人表示，肿瘤治疗复杂且不少晚期患者治疗效果不理想，无论是患者及家属，还是医生都有尝试新药物或是前沿方案为患者争取最后机会的想法。但是不排除部分医生是因为专业知识欠缺，导致治疗方案出现偏差，达不到预期。
     “不排除个别医生道德缺失、单纯为了追求利益，但我认为不是主流。”浙江一家三甲医院负责人表示，该个案真相如何、如何判断，还是要看最终的调查结果。

     个性化方案如何避免过度治疗？
     “花了这么多钱治疗，爸爸还是走了。”面对亲人的离世，马荣十分遗憾。
     多位受访临床医生认为，肿瘤是医患双方共同的敌人。虽然现在已不再是“谈癌色变”的时代，但癌症的治疗依然是艰难的医学课题，公众应理性地看待医学的局限性。
     奋力挽救患者生命的前提下，患者及家属知情权的问题变得十分突出。
     “个性化方案多少会有‘搏一搏’的成分，这就要求医生首先要确保患者的知情权，充分解释不同选择的利弊和风险，尊重患者本人和家属意愿，做到保持沟通、医患共商。”浙江一家三甲医院负责人说。
     多位医生认为，大多数患者都是信任医生、通情达理的，引发质疑和不满的，往往是不规范的治疗过程、不充分的沟通方式。
     中国科学院大学附属肿瘤医院党委书记程向东表示，减少肿瘤治疗过度医疗需要严格落实肿瘤治疗规范，包括加强院内处方审核评议等方式，严格对医生处方的监管审核，将肿瘤终末期患者的超适应证用药和疗法、辅助用药等作为监管重点。
     今年3月1日开始，我国《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》正式实施，对医疗机构内抗肿瘤药物的遴选、采购、储存、处方、调配、临床应用和药物评价等，进行全过程管理。
     关于个性化方案、超适应证使用等问题，管理办法规定：在尚无更好治疗手段等特殊情况下，应当制订相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳的循证医学证据，依次是其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国家级学协会发布的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等。
     “以患者的获益而非自身利益为出发点，并在患者家属充分知情同意的前提下开展治疗，这样无论最终结果如何，相信大部分通情达理的患者家属都能接受。”程向东说。
     同时，多位临床医生表示，严格查处违规案例的同时也要避免矫枉过正。严格划分错误过时与前沿探索的治疗边界，避免让医生只敢采取防御性的保守疗法，减缓医学进步的脚步。在监管中，既要严格制定和落实肿瘤治疗规范的红线，同时也要尊重医学实践的客观规律，给予医生尝试创新药物和个性化治疗方案一定空间。

     如何看待敢说话的“张医生”？
     张煜医生的网帖更引发医疗界诸多争议，有专家高度认可支持，也有专家表示质疑，认为言过其实。
     “医疗是专业门槛比较高的行业，正是由于信息的不对称，医患之间存在一些不理解、不信任。我们需要更多敢说话、说真话的‘张医生’，把一些问题拿出来讨论，引起社会和管理部门的重视，向规范化方向发展。更为重要的是，这些讨论内容对公众也是一次医学知识的科普。”浙江省社会学会会长杨建华表示。
     “加强监管、出台规范是医疗行业的共识，希望相关部门彻查乱开药、利益关联等违背医德和行医规范的行为，对于失德、违规等问题要严肃彻查绝不姑息，让医疗环境清朗、医患关系和谐。”受访临床医生表示，张煜的出发点是好的，但希望公众不要曲解，认为肿瘤科医生是“天下乌鸦一般黑”。

中国医学科学院肿瘤医院防癌体检中心副主任医师毕晓峰介绍，事实上，与10年前相比，我国的总体癌症5年生存率明显上升。国家癌症中心发布的数据显示，我国总体癌症5年生存率已经从2003年至2005年的30.9%上升到2012年至2015年的40.5%。     中国临床肿瘤学会监事会监事长马军表示，很大一部分肿瘤患者都可以通过治疗获得很好的预后，甚至长期“带癌生存”。同时，也绝不是患者得了肿瘤，就会经历“过度治疗”“倾家荡产”。
     “医疗改革正在持续进行，创新是永远的话题。社会进步必然会遇到很多问题，我们应面对问题并思考解决方案，而不是打击医生、吐槽患者，只有共同努力，才能创造好的医疗环境，才能使中国的肿瘤患者获得最好的治疗服务和生存质量。”马军说。（新华社“新华视点”记者黄筱、林苗苗、龚雯）

枕边温柔

     2021年4月18日，自称北京大学第三医院肿瘤内科“张煜医生”在知乎上发文，将矛头直指自己所在的肿瘤科医生群体，实名揭露“肿瘤治疗黑幕”。“张煜医生”投诉上海某三甲医院的“普外科医生L”，称其以赚取利益为首要目的，向患者推荐无用、无效的诊疗方案。“张煜医生”写道，“写给我挚爱的国家和众多的肿瘤患者及家属——请与我一起呼吁，请求国家尽早设立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为”。其后，很快删除了这篇文章。
     在癌症治疗中，如果像“张煜医生”所说“医生以赚取利益为首要目的”，其中的利益提供者，来自提供疗法、药物的企业。企业的任何产品需要通过医院卖出、形成创收，流程大体上是类似的：企业通过医药代表，支付给医院负责人、医生的费用，都会不可避免地叠加在这个疗法或这片药的价格上。
     为将疗法或药物推广进医院，企业做法一旦激进，必将带来混乱。
     一位创新药企从业者分析，这几年资本催生了一大批创新药企业，这些公司的合规没有外企那么严格，营销费用却远超传统内资企业，“人傻钱多”，有的公司的推广行为可以用“疯狂”形容。在药品上市但还没纳入医保的阶段里，超出药品说明书标明的适应症范围而用药的行为，以及向医院外的第三方机构引导各种检测检查，很普遍，成为部分医生提升收入的手段。

药企怕举报

     “张煜医生”指责，肿瘤医生罔顾患者生命，在治疗中以“赚取利益”为先，致使人财两空的悲剧发生。因此，“目前医疗最大的问题并不是以药养医，而是监督力度缺乏。”
     “以药养医”，是医疗行业公认的痼疾。一位药企从业者指出，部分药企和医生、医院之前的关系是：医生开了企业的药，会获得一些回扣，如果以台面上的方式，就是叫做“科室奖金”。“科室奖金”是要全科室分，有的科室会多一些，有的就很少。
     销售人员直接“带金销售”，把药品推进医院去的现象，现在已有所改观。一是违规风险很大，二是近几年国家医保局推行集采、医保谈判，把虚高的药价压下来，使药品利润下降。
     2019年的医保目录谈判就出现了一场“灵魂砍价”，医保局专家在谈判一款糖尿病药物达格列净片（安达唐）价格时，从药企报价的5.62元，一路砍到4.36元。医保局专家的砍价话术是，“4.4元的话，4太多，中国人觉得难听，再降4分钱，4.36，行不行？”
     “以钱管人。”上述药企从业者说，以前你的药卖10块，现在只卖5毛，那你还能给多少回扣，总不能赔本卖东西。药品集采逐渐成为了常态，没被集采火力怼过的企业越来越少了。况且给医生回扣等违规风险也很高。上述药企从业者直言，“举报你呀！现在多严格，哪儿哪儿都能举报，一个帖子你就很麻烦了”，因而很多企业现在也不敢明目张胆给回扣了。
     两年前，财政部和国家医保局联手对77家药企穿透式查账，最近结果出炉，有19家医药企业收到罚单。这次查账行动主要针对药企账目的真实性，其中，销售费用核查是重中之重。19家企业被查出的问题，主要问题就有使用虚假发票、票据套取资金体外使用，虚构业务事项或利用医药推广公司套取资金。
     A股医药板块龙头企业恒瑞医药，被查出的问题就包括报销专家讲课费、点评费、主持费，涉及金额108.8万元；报销办事处销售人员补贴、赠送礼品、学术活动餐费等费用，涉及96.19万元。恒瑞医药4月20日公布的2020年年报显示，其建立了产品线事业部制，有肿瘤事业部、影像事业部、综合产品、手术麻醉事业部，目前已有遍及全国的销售网络。
     在2020年5月13日，恒瑞医药曾披露过，浙江某医院医生受贿案件中，出现过恒瑞医药的子公司员工行贿，公司称这起事件为“员工个人行为”，相关人员已离职。在处理那次“受贿争议事件”时，恒瑞医药详细列了一遍销售费用到底花在了哪儿，比如药品的学术推广、创新药专业化平台建设等市场费用、差旅费，以及股权激励费用。这也使得外界有机会一窥恒瑞医药的市场活动规模：2019年一整年，恒瑞医药组织医院内会议18万场，覆盖二级及以上专科、综合医院终端12000多家，涉及肿瘤、造影、麻醉、镇痛、心血管等诸多领域，花了5.8亿元。这家公司花在学术推广、创新药专业化平台建设等市场费用，在销售费用里占比过半。根据公开数据，恒瑞医药的销售费用率，在A股医疗保健类公司中处于中上游水平。
     虽然集采等措施发挥了降药价的作用，但是，体现到公司的经营中，需要一定的缓冲时间。A股医疗保健公司中，过半企业的销售费用率到2019年还在上涨，有199家在2019年的销售费用率高于2018年。

谁负责给医生传递新药知识？

     “张煜医生”在其文章中写道，很多抗肿瘤药物本身非常好，却被一些医生甚至三甲医院医生滥用，出现这种情况的根本原因是两方面：一是专业知识不足，一是经济利益所致。
     广东省人民医院终身主任吴一龙曾在“中国肺癌防治高峰论坛”上指出，患者选择药物时，应综合考虑药物的有效性，安全性，生存质量，及医保或其他补偿机制，根据患者个人情况，量身定做最合适的诊疗方案。
     实际上，“张煜医生”所说的抗肿瘤药物，近几年处于一个小爆发期，新药接踵而来，对医生的专业知识的确也是一个考验。
     抗肿瘤产品也是很多药企的营收支柱。比如恒瑞医药，抗肿瘤产品是其首个营收突破100亿元的板块。在其2020年的收入结构中，抗肿瘤药的收入达到152.68亿元，占总营收的55%。其中，PD-1抑制剂“卡瑞利珠单抗”，销售增长了3倍以上。“卡瑞利珠单抗”，是恒瑞医药的自主原研药，用于治疗肺癌、肝癌、食管癌和淋巴瘤，已成功进入2020年的国家医保目录，且在2020年新增3项适应症，涵盖一线非小细胞肺癌、二线肝癌、二线食管鳞癌。根据公开资料，2020年有四款创新药在中国获批上市或获批新适应症。
     企业想让自己的药物、疗法进入医院使用，这不是原罪。而且，一款新药上市后，也确实得有企业来为医生、患者做一定的普及教育。
     吴一龙认为，2013年这一关键节点的出现，得益于临床上靶向药物的使用，“非常明显地加速了（癌症患者）死亡率的下降，加速了生存率的提高”。这一成绩，有药企的功劳。担任新药普及工作的是各药企的医药代表们。在中国，有300多万医药代表，每天在各医院科室间穿梭。医生不是药学专家，尤其是面对新药物时，药物联合使用、毒性反应等问题，需要医药代表传递。“全中国所有医生新药的使用，都是我们推动的。”一位北京医药代表称。
     然而，这些原本应该是药品专家的的医药代表们的日常变成了：给门诊医生买早餐，给值夜班医生买夜宵和水果，接送医生们的孩子上下学，邀请医生参加各种会议并支付相应费用。有一家药企直接给药代们规定，每天必须至少给自己负责医院的医生打5个电话，要了解医生的兴趣爱好、家里孩子多大、最近家里有什么大事等事宜，负责联系医药代表们每月综合打分，需要定期开会复盘。
     “销售人员最基本的是勤奋，关系建立起来，与医生成为朋友之后，就会有交易的可能。”一位北京药代将和医生的关系比喻为“处对象”，要有个相互熟悉的过程。他曾告诉《财经》记者，在一个农历年自己准备了几百份羊肉，每份几百元，“花的是自己的钱，为了之后的生意好做点”。
     在医药代表圈，这叫做“客情”。卖药只是客情维护的副产品，卖药之后就是统方，统方之后就是给回扣。让医生在处方上写上他们的产品名字，已成为“药代”们的最终诉求。（本楼和下一楼即第5楼均来自 财经杂志《医药人情江湖：药代和医生亲密如“处对象”，灰色收入五花八门
》）

枕边温柔

谁来为医生学习买单

     处在快速发展期的药企，想拿下医院的市场份额而发力销售端，这一阶段几乎无可避免。
    红日药业董秘蓝武军曾告诉《财经》记者，2014、2015年的时候，企业处在快速发展期，为了占领市场，队伍就得先建，前期的人员和费用投入大，比如一个地方可能没有收入，但投入二三十人都有可能，市场有培育期。
     即便是那些擅长新药研发的公司，走到商业化的阶段，一样需要大量投入销售费用。比如百济神州，在2020年的全年业绩公告中坦言，预计未来的销售、一般及行政开支将增加，以支持几款新药的商业化活动。
     举办学术会议／科室会、赞助医生开会等是药企学术营销的主要方式。一位外企医药代表称，赞助医生参加学术会议，是“最有效的客情”。通过开科室会等学术会议给医生灌输概念，目的是让他们的处方中加入其销售品种。
     恒瑞医药在2019年组织了患者教育及DTP药房培训5.7万场，城市间学术交流会 4000 余场，系列巡讲会及学术论坛 1900 场，此外还有读片会、沙龙会及病例分享会等。药品上市后的跟踪研究、安全监测，医生用药知识培训，参与专业会议及展会等，销售费用共计85.25亿元。
     医生是一个终身学习的职业，但其外出参加学术会议的开销，一般医院并不承担，多由企业承担，少则四五万元，多则十几万元。“医生深造、学习的经费也是药代承担。”上述北京药代说。
     百济神州2020年投入的销售、一般及行政开支比上年增长了54.6%。其中，外部商业开支增加约3620万美元，包括销售及营销、市场准入研究、会议及研讨会费用、推广活动及赞助及授权费用。
     在医生的成长中，医学院的学科教育是打基础，而如何用药，尤其是新药的使用和研究，又确实需要药企的推介和“再教育”。
    上个世纪药企找医生开会，最初只有小礼品，比如钱包、雨伞等，能回答上问题就给一个。至今，逐渐演变成多位医疗行业从业者所说的，药企对药品的推广，会包括赞助医生去开会，讲课、听课，再付给医生们一些费用。
     2017年中国医药企业管理协会等发布的《构建更规范更具价值的中国医药行业临床学术交流体系》报告显示，药企销售支出费用平均占比超过40%，部分药企甚至接近60%。该课题研究负责人黄东临在报告发布会上称，明显偏高的销售成本，是药品回扣的温床。
     “其实无论怎么设置，灰色收入还是会存在，无非是如何洗钱而已。”谈及医药回扣，一位业内人士认为其形式五花八门，现在为止也并没有根除。
     医米调研发布的《医生对于医药代表态度》调研报告显示，一半以上的医生表示，医药代表在产品信息推广过程中，过分关注产品处方量，忽视医生的临床需求。
     由于国内医药代表素质和内控水平参差不齐。多位业内人士均对《财经》记者表示，让药代转为学术营销需要一定时间的积累。
     2021年4月19日国家卫健委在官网发消息，表示已经关注到“肿瘤治疗黑幕”的消息，高度重视，“立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实。相关问题一经查实，将依法依规严肃处理，绝不姑息。相关情况将及时向社会公布。”（本楼和上一楼即“地板”均来自 财经杂志《医药人情江湖：药代和医生亲密如“处对象”，灰色收入五花八门》）

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     2021年4月27日，国家卫健委召开例行新闻发布会，发布会上中国科学院院士、国家癌症中心主任赫捷在回答关于癌症治疗中药物超适应症使用的问题时表示，“临床药理机构和伦理委员会应当严格监督，在开展超适应症和超治疗指南的这些临床研究上，这些是临床治疗的创新，并不是过度治疗，而是在严格的监控下实行的。事实也证明，很多癌症患者在这种情况下都是可以获益的。”
     赫捷表示，目前癌症患者个体差异很明显，治疗也很复杂，基于目前比较有限的医学证据所制定的诊疗共识、指南，甚至是标准，不太能够跟得上医学的发展。医学的发展是一个探索的科学，很多标准包括国际上的惯例都是几年前的，目前情况又有了发展，因此从现在获批的药品适应症或者写入指南的医疗方案很可能都是落后的，那么就应该基于较为充分的临床证据给患者一些超适应症，或者是超指南的治疗，也是为了探索诊疗效果，而事实上也有很多的药物超出了适应症以后确实有效。（澎湃新闻）

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     2021年4月27日，国家卫健委医政医管局局长焦雅辉回应，肿瘤内科医生张煜反映的上海某三甲医院的治疗案例，“基本上都是符合规范的”。
     之前，张煜发帖称，有医生在肿瘤治疗中，滥用PD-1抑制剂，违规诱导或者超适应症使用抗癌药物，也有医生为患者安排高价、毫无作用的NGS癌症测序。

     他列举了上海知名医院的一案例，指斥主治医生不良行医，致使患者人财两空，付出超过正常治疗10倍的费用。
     在肿瘤治疗领域，从化药、靶向药到现在的生物制药，不规范使用情况一直存在，但是，国情下，癌症用药不是简单的标准化操作，这大大增加了“反腐”的复杂度。

     对症下贵药？
     就肿瘤治疗中的问题，张煜其实已多次发帖。
     所提到的各类临床实例，存在治疗药物的超说明书使用，例如在胃癌和肠癌的术前化疗中，不选择最有把握的治疗方案，而选择疗效差甚至采用错误的方案，比如，对胃癌患者使用培美曲塞化疗，对肠癌患者使用多西紫杉醇化疗等。
     也有无证据情况下的超适应症使用。比如，在胃癌二线治疗时，不用价格低廉的紫杉类方案，而是“自创”治疗方案：培美曲塞、安罗替尼、奥沙利铂、卡培他滨和他莫昔芬联合治疗，致使价格昂贵。
     培美曲塞，一般用于肺癌或胸膜间皮瘤，并没有胃癌的适应症获批，说明书也没有说能治疗胃癌；安罗替尼作为抗血管生成的靶向药，也没有胃癌的适应症，临床治疗不会试用此药。
     更有医生诱导患者尝试价高又无效的治疗或者测试，例如，以单次3万元的价格，尝试严禁收费的NKT生物免疫治疗，或者安排患者参与NGS测序，结果上无意义，价格却近2万元。

肿瘤NGS基因检测报告的内容组成

     《21CBR》也联系一家做NGS检测的企业，公司负责人向记者解释，NGS是用在肿瘤伴随诊断，用来靶向药物指导，如果用于化疗、放疗或者其他治疗，NGS的确脱离了日常使用场景。
     “即便在临床上，我们也强调组织是比血液更靠谱的样本类型，血液样本是组织样本的补充。”该负责人说。
     张煜所陈述的治疗安排，所指向的是，部分医生因利益驱动，致使患者被过度医疗或者使用疗效有限的昂贵方案。
     一位在1年前刚结束胃癌治疗和化疗的患者向《21CBR》记者表示，肿瘤治疗复杂而又因人而异，不同进展期、不同基因点的癌症，制定的方案均有差异，其中大量信息不对称，为了求生，有患者是听从医生建议，也有主动“求药”的。
     如果医生确有经济的动机，患者是没有太多辨别和谈判能力的。
     焦雅辉也公开表示，张煜反映的个别问题，比如基因测序、基因检测、癌细胞治疗等是否存在不当利益交换，国家卫健委已经请上海市卫健委进行调查，“如果发现有利益交换和利益输送的一些违法违规情况，我们绝不护短，绝不回避，要依法依规予以严肃处理。”

     指南不是万能的
     那么，是否超说明书、超适应症使用都该一刀切，全部认定为有猫腻？真相远非如此简单。
     根据国情、药物审批上市情况以及不同人群特征，各国卫生监管部门诊疗指南的制定上，会指定不同的治疗指南。譬如美国有NCCN治疗指南，中国则有中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和中国抗癌协会（CACA）指南。
     一位医疗行业人士表示，肿瘤（尤其是中晚期肿瘤）就是“不治之症”，实际临床治愈案例并不多；其接触的患者若罹患罕见肿瘤，没有一款药物可以按照指南或者获批适应症“合规”使用，基本都只能超适应症用药。
     “只要有听说的药，一线可能，就都会尝试，不然就只能进入保守等待治疗。”他告诉《21CBR》记者，这种情况下，患者或者家属主动要求用更贵、更好的药，甚至在明明靶点不合适，或者根本不适用的药物，都会恳求医生去尝试。
     “这里面不是只有利益，也不是纯粹的治疗，就是寻求一线生机和一种心理安慰。”
     “在开展超适应症和超治疗指南的临床研究上，这些是临床治疗的创新，并不是过度治疗。”中国科学院院士、国家国家癌症中心主任赫捷坦言，基于较为充分的临床证据，给予患者超适应症或者是超指南的治疗，是允许的，许多药物超出了适应症以后也确实有效。
     一位官方高层透露，数年前，主管部门对超过1400家三甲医院（含肿瘤科医院）进行抗肿瘤药物使用情况的网络检测，检测结果自动实时传输，而该检测网络内，未发现医院滥用药物的。
     一位三甲医院肿瘤科主任告诉《21CBR》记者，利益导向下的错误用药固然不可取，但是，超指南的治疗也应留有一定空间。在他的临床案例中，一样有多种治疗手段组合，比如针对晚期肺癌的患者，单独用PD-1的效果不好，就会将放射治疗、抗血管生成治疗和PD-1抗体三者组合，以期产生1+1＞2的效果。

PD-1单抗治疗癌症原理

     他坦言，在西方国家，用药往往严格遵照说明书批的适应症，如果没有指南推荐方案或者方案无效，一个肿瘤病人的选项是两个：第一，进入新药临床试验；第二，最佳支持治疗。
     在中国，患者和家属往往不甘心就这样放弃，1%的希望，要尽100%的努力，会给医生和患者家属更多协商机会。很多时候，国内医生在临床比欧美医生经验更丰富，甚至更前沿。
     “新的治疗模式，我们会在全国和同行交流，扩大临床案例数，去做更多的对照试验。任何新技术的尝试，兼顾先进性，也必须要讲究规范性。”该主任评论说。
     前天（2021年4月27日），国家卫健委下发通知，启动又一轮纠正医药领域购销不正之风的工作，要求压打商业贿赂、企业利益输送。
     肿瘤治疗固然要严查黑幕，也依然要相信专业、信任医生，给予他们必要的自由裁量权。（21世纪经济报道  记者/韩璐 ）

诗祖

张煜医生为何指名要与国家癌症中心专家团进行公开辩论？专家团成员是谁？

     “肿瘤治疗黑幕事件”了犹未了。一周前，在全国引发激烈争议的肿瘤治疗黑幕“诱导欺骗行医事件”，随着国家卫健委的一锤定音，双方当事人均沉默以对，本以为帷幕已落，但这件事却在五一长假的最后一天再掀波海澜。
     昨天（2021年5月5日）晚上，肿瘤治疗黑幕事件的当事人——北京大学第三医院肿瘤内科张煜医生，再次在社交媒体知乎平台发布文章：“请求卫健委给予机会让我和专家团对陆巍医生事件进行辩论，最好在全国媒体公开进行。”
     张煜医生希望和专家团全体人员针对上海新华医院普外科医生陆巍是否违反医疗原则进行公开辩论。同时请求卫健委重新更换专家团，并对陆巍事件进行二次调查。媒体称国家卫健委已经关注到张煜最新的帖子，相关业务司局正在研究。
     张煜在这篇最新的文章中表示，所有发言均是他作为一名普通医生的个人行为，与他所在医院——北医三院无关。对于这次发声原因，他写道：“忍无可忍，必须发声。”
     他认为：“……调查结果就如同当头棒喝，明确的告诉我和所有人：陆巍医生对患者的诊疗原则基本没有问题，有的只是小错。我真的很失望，也有愤怒和担忧， 因为这不是一件小事，这是涉及大是大非的问题。
     假如连陆巍医生这种胡乱的前所未有的五药联合治疗都是不违反原则的治疗，诱骗患者进行血液NGS测序和未经准许的生物免疫治疗都只是小问题。这个结论其实是在为所有的医疗不良行为背书，如此一来，未来中国的肿瘤治疗很可能更没有规范化可言，某些医生更是肆意妄为，医疗不良行为更难被抑制，患病民众的生命权益如何得到保证？”
     他明确反对专家团的意见，并提出了质疑，“在陆巍事件中，我也同样非常确定，专家团的意见是错误的，关于陆巍医生的治疗方案基本符合医疗原则的结论是个彻头彻尾的谎言。”
     他在这封公开信中，提出“我非常诚恳的请求卫健委领导允许我和专家团的全体人员进行一场媒体的公开辩论，主题是关于陆巍医生事件中是否违反医疗原则的问题。医学是科学，不是玄学，不会因为所谓专家团的意见就把黑的能说成白的。这个辩论我觉得很有用，可以向不懂真相的民众和受害患者的女儿马荣解释事情经过，这也是给她的一个交代。
     同时，这也是肿瘤知识科普的很好的机会，可能给非常多的肿瘤患者家属敲响警钟，了解肿瘤治疗中的诊治原则，并注意在诊疗过程中识别出什么样的医生是垃圾医生。
     如果我输了，我请求卫健委吊销我的行医执照，终生剥夺我的行医资格，无怨无悔。如果我赢了，我请求卫健委重新更换专家团，并对陆巍事件进行二次审查，期望得到一个更加公平公正的结果。并且，我建议卫健委更换所有专家团成员，因为他们的医学水平和道德水准不足以代表广大医务人员。”
据悉，这次进行所谓的治疗评价，据称是由国家癌症中心专家组成，具体成员至今并未公布。相关评价体系、内容细节也被一笔带过。
     在4月27日卫健委的新闻发布会上，国家癌症中心主任赫捷院士对肿瘤治疗中的超适应症治疗方案，代表专家组给予了回应：“癌症患者个体差异明显，治疗复杂，而基于目前比较有限的医学证据所制定的诊疗共识、指南，甚至是标准，不太能够跟得上医学的发展。基于较为充分的临床证据给患者一些超适应证，或者是超指南的治疗，这也是为了探索诊疗效果，而事实上，也有很多药物超出了适应证以后确实有效。”

     据官网查询到的信息，国家癌症中心是中国医学科学院肿瘤医院的下设机构。张煜医生的公开信中所要进行公开辨论的对象，就是这家权威的国家癌症中心的专家。
     这封信在当晚发出后，再次引发民众热议。社交媒体上也出现各种不同的声音。但都希望将评审意见与专家团成员公之于众，以平不同的意见。

     另据媒体报道，被张煜质疑的陆巍是上海交通大学医学院附属新华医院普外科副主任医师，称自己“目前正在接受审查，非常疲惫”。陆巍还被曝出其推荐患者进行NK治疗的公司，和其有关联，陆巍曾是关联公司股东。但他对此给予了否认。据媒体报道，4月22日开始，陆巍的临床医疗工作已暂停并接受调查，新华医院正开展全面调查，一旦有结果会向公众告知。

     另据知情者披露， 在这个事件当中另一个有争议的是，陆巍并非肿瘤专科医生，而是普外科医生。外科医生能否进行内科治疗？ 据悉，国外并不允许外科医生进行内科治疗，但在国内，外科医生做内科治疗、外科开展肿瘤化疗等现象并不罕见。外科医生不能主导内科治疗方案，作为传统主导肿瘤治疗的医生，外科医生习惯性手写一些方案做参考，是可以理解的，但最终内科方案应由多学科会诊决定。目前，上海市卫健委关于陆巍医生的调查处理意见还没有公布。（凤凰肿瘤情报局  特约撰稿员马克 ）