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省局关于印发《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细 则》、《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则》的通知 (黑药监规〔2022〕18号)
各有关单位: 《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则》《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则》经2022年第9次局长办公会议审议通过,现予以印发,请遵照执行。 黑龙江省药品监督管理局 2022年12月30日
黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则
本指导原则主要用于指导黑龙江省医疗机构开展应用传统工艺配制中药制剂在配制工艺、质量控制、有效性、安全性等方面的研究。申请人应当根据原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》(2018年第19号)的要求,对申请备案的中药制剂进行相应的技术研究工作,在完成相关工作后,向黑龙江省药品监督管理局提出备案申请。
本指导原则主要包括以下内容:配制工艺研究技术指导原则、质量研究技术指导原则、稳定性研究技术指导原则、主要药效学研究技术指导原则、单次给药毒性研究技术指导原则、多次给药毒性研究技术指导原则。
一、配制工艺研究技术指导原则
(一)概述
传统中药制剂包括:1.由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体(包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、散剂、丹剂、锭剂、茶剂等)、半固体(膏滋、膏药、浸膏剂、流浸膏剂、糊剂等)和液体(汤剂、合剂、口服溶液剂、糖浆剂、搽剂、洗剂等)传统剂型;
2.由全部(或部分)中药饮片经水提取制成的颗粒剂和胶囊剂、由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂;
3.由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。
配制工艺的研究应遵循源头控制、过程控制的理念,体现传统用药经验、处方组成及剂型特点,结合所用设备实际等进行设计,力求做到配制工艺合理、可行、稳定、可控。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的工艺研究。
根据中药制剂的特点,配制工艺研究包括下列内容:
1.中药原料的来源与前处理
2.粉碎、提取工艺研究
3.制剂成型工艺研究
4.配制生产研究
(二)基本内容
1.中药原料的来源与前处理
中药原料包括中药材、中药饮片等。中药原料的来源与前处理是保障中药制剂安全、有效、可控的首要步骤,一般包括中药原料的来源与鉴定和检验、炮制与加工及中药投料形式。
(1)中药原料的来源与鉴定和检验
中药材应确定来源,多来源一般应固定品种,对品种不同而质量差异较大的药材应提供品种选用的依据。药材质量随产地不同而有较大变化时应固定产地,药材质量随采收期不同而明显变化时应注意采收期。由于存在品种、产地、加工方法、储藏方式等环节的差异,造成了中药材质量的差别,为保证制剂质量和投料准确,中药材必须经过鉴定和检验合格方能使用,鉴定和检验的依据为法定质量标准。
制剂中使用的中药原料应符合法定标准,包括中国药典、部颁中药材标准、省级药材标准及中药饮片炮制规范。实施品种文号管理的中药材、中药饮片必须具有批准文号,来自濒危物种的药材应符合国家相关规定。
(2)中药材的炮制与加工
中药材炮制是中医用药的重要特点,与中药制剂质量的关系非常密切。处方中若使用炮制品,其炮制与加工应符合法定标准,包括中国药典、省中药饮片炮制规范,未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。
(3)中药原料的投料形式
中药制剂原则上应以中药饮片投料,其他需特殊处理的应根据制剂配制的需求确定其投料形式并提供相关研究资料。
2.粉碎、提取工艺研究
(1)粉碎工艺研究
粉碎是指将饮片加工成一定粒度的粉粒,其粒度的大小应根据配制工艺需求确定。经粉碎的饮片应说明粉碎的粒度,提供出粉率。含挥发性成分的饮片应注意粉碎温度;含糖或胶质较多且质地柔软的饮片应注意粉碎方法;毒性饮片应单独粉碎。
(2)提取工艺研究
提取主要是指用水提取制成的固体、半固体和液体传统制剂或用规定浓度的乙醇提取或溶解制成的酊剂及用蒸馏酒提取制成的酒剂。一般包括提取、固液分离、浓缩及干燥等。
1)提取:为了保证提取效率及质量一致性,应对影响质量的主要工艺参数进行研究与评价。明确提取用饮片切制(破碎)规格、提取方法、提取温度、加水量、提取次数等主要参数。
2)固液分离:对所选用固液分离方法、设备参数进行考察,确定技术参数。
3)浓缩:对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察,明确对考察指标的影响,确定技术参数。
4)干燥:对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察,明确对考察指标的影响,确定技术参数。若干燥过程中使用了辅料,应明确辅料的种类、作用和用量。
3、制剂成型工艺研究
成型工艺研究应充分考虑临床需要和制剂性质,借鉴传统组方、用药理论和经验、结合配制设备实际,选择具有代表性的指标对关键工艺参数进行优选,应进行制剂处方和成型工艺研究,包括辅料的种类和用量、制粒方法、干燥方法、设备及其技术参数、成品得率、包装材料等,明确辅料的种类、用量和各项工艺参数以及包装材料。
(1)处方研究
制剂处方研究是根据药物性质、剂型特点、临床用药要求、给药途径等筛选适宜的辅料,确定制剂处方的过程。
首先应了解与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的理化性质及其影响因素,然后根据各辅料在不同剂型中作用的特点,采用科学合理的评价指标与方法,有针对性的筛选辅料的种类与用量。辅料应用的原则是在满足剂型制备需要的前提下,尽量少用或不用。辅料的选择一般应考虑以下原则:满足制剂成型、稳定、作用特点的要求,不与药物发生不良相互作用,避免影响制剂的检测。如用于制备固体制剂,应了解原料的吸湿性、流动性、溶解性等;用于制备液体制剂,应了解溶解性、pH值、相对密度等。制剂处方量一般应以1000个制剂单位(粒、g、ml等)计,提供制剂规格选择与使用量确定的依据,包括选择辅料的目的、试验方法、结果(数据)和结论等在内的研究资料。
所用辅料一般应符合药用要求,且应提供合法来源,并有固定的供应商。辅料经检验合格后方可使用。
(2)成型工艺研究
制剂成型工艺是在剂型选择、制剂处方研究基础上的具体实施过程,并通过实施进一步调整和完善处方设计,选定制剂处方、制剂技术和制药设备。
制剂成型工艺应注意实验室条件与中试和配制的衔接,保障中试和配制的可行性、适应性。考察的重点是操作的可重复性、制剂质量的稳定性和一致性,为此应确定工艺参数及其所用设备。在上述条件确定后,应进行验证试验和稳定性考察。在配制过程中,对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物,应特别注意其均匀性。
制剂配制应明确所用设备及其工艺参数、各工序技术条件,提供详细的制剂成型工艺流程、试验依据等资料,以保证制剂配制的一致性。
制剂处方筛选、制剂成型需在一定的技术和配制设备下实现。制剂配制工艺一经研究确定,不得随意变更其配制用制剂技术、工艺参数、辅料种类及用量和配制设备,以减少批间差异,保障配制制剂的质量稳定及制剂临床使用的安全有效。
(3)直接接触制剂包装材料和容器的选择
包装材料和容器是制剂的组成部分,应符合相关要求。在选择包装材料和容器时,可以通过对同类药品及其包装材料和容器的文献调研,为包装材料和容器的选择提供参考,并通过稳定性试验进行考察,所用直接接触制剂的包装材料和容器必须有药品标准。
4、配制生产研究
配制生产研究是对工艺合理与否的验证和完善,是保证制备工艺可行、稳定、可重复的必要环节。
根据确定的工艺路线、技术参数,结合生产设备进行三批大生产试验,根据生产规模试验或验证批次数据,结合研发试验批次数据综合评价,确定各项生产工艺参数,明确生产过程质控点及控制方法,提供研究数据,包括批号、投料量、辅料量、半成品量、成品量、成品率、规格和制剂检验数据等,提供主要生产设备,建立生产工艺规程。 |