诺贝尔医学奖出炉，是研究miRNA（小分子核糖核酸）的

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【核心提要】
    1. 10月7日，2024 年诺贝尔生理学或医学奖被授予一项冷门研究：miRNA（小分子核糖核酸）的发现者麻省大学医学院自然科学教授维克多・安布罗斯（Victor Ambros）和波士顿哈佛医学院的遗传学教授加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）。以表彰他们“发现mRNA及其在转录后基因调控中的作用”。他们的发现有助于解释地球上复杂的生命是如何出现的，以及人体是如何由各种不同的组织构成的。
    2. 20 世纪 80 年代末， Ambros 和 Ruvkun 在博士后研究员期间研究了一种不起眼的 1 毫米长的蛔虫，并在随后的研究中发现了一种由以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导的基因调控新原理。 最初，科学界对研究结果几乎保持沉默。 但是在2001年10月，主流学界终于意识到了这项研究的重要性。 随后的几年里，Ambros 和Ruvkun的研究开辟了一片全新而广阔的领域。
    3. Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现，揭示了基因调控的新维度，对所有复杂的生命形式都至关重要。 近年来，miRNA已成为包括心衰在内多种疾病的极具前景的治疗靶点。 在心脏病理学中，miRNA表达和功能失调与不良结局和心衰进展有关。 自2005年以来，我国已有五个与RNA有关的国家重大项目。从生物学机理上来说，miRNA有成为肿瘤标志物的优势。

01 miRNA（小分子核糖核酸）是什么？它为何会赢得2024年诺贝尔奖？

今年的诺贝尔生理学或医学奖不出所料，斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet/KI）的评委们，像往年一样，将这个众所瞩目的奖颁给了一个冷门研究：miRNA（小分子核糖核酸）的发现者， 麻省大学医学院自然科学教授 维克托·安布罗斯（ Victor Ambros）和波士顿哈佛医学院的遗传学教授，加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）。 以表彰他们“发现mRNA及其在转录后基因调控中的作用”。

他们的发现有助于解释地球上复杂的生命是如何出现的，以及人体是如何由各种不同的组织构成的。 MicroRNA 影响着基因（生命指令）在生物体（包括我们人类）内部的控制方式。

2024年的诺贝尔奖单项奖金为1100万瑞典克朗，与2023年持平，合人民币744.117万元。

miRNA（小分子核糖核酸），又称微RNA（微核糖核酸），是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的RNA分子，可调节其他基因的表达。 自1993年发现miRNA以来，微 RNA领域的进展和发现颠覆了科学界对基因调控的认识。从胚胎发育开始，到细胞凋亡，乃至肿瘤生长，miRNA在一系列生理和病理过程中发挥着重要的作用，各种遗传、代谢、传染病和肿瘤相关的miRNA为科学家进行病理研究提供了新的角度，可能成为可靠的疾病生物标志物。 如果基因调 控出现问题，就会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫。 因此，了解基因活动的调控，几十年来一直是一个重要的目标。

微小RNA的异常调控可能导致癌症和一些疾病，包括先天性听力损失和骨骼疾病。 一个严重的例子是 DICER1 综合征，它会导致多种组织癌症，是由影响微小 RNA 的突变引起的。

科学家们也正积极地通过改变miRNA的功能、研发新的体内递送方法，寻求对疾病干预治疗的手段。

20世纪60年代，人们发现一种被称为转录因子的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，并通过决定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起，人们已经鉴定出数千种转录因子，长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。

然而，1993 年，今年的两位诺贝尔奖得主发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控水平，这种水平被证明具有非常重要的意义，并且在整个进化过程中都得到了保留。

Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 博士对不同细胞类型的发育方式很感兴趣。他们发现了 microRNA，这是一类在基因调控中起关键作用的新型微小 RNA 分子。

他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，事实证明，这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码了超过一千个 microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。这也是他们获得2024年的诺贝尔医学奖的原因。

去年，该奖项授予了卡塔琳·卡里科 (Katalin Karikó) 和德鲁·魏斯曼 (Drew Weissman)，以表彰他们在 MRNA 疫苗方面的工作，该疫苗是遏制 Covid-19 传播的关键工具。

    Victor Ambros教授，1979年从美国麻省理工学院获得博士学位，1979-1985年在麻省理工学院做博士后。 目前是美国麻省大学医学院的自然科学教授。 他因在哈佛大学进行了这项研究并因此获得诺贝尔医学奖。 Gary Ruvkun，1982年从美国哈佛大学获得博士学位，他于1985年成为麻省总医院和哈佛医学院的PI，目前是遗传学教授。
   Ambros教授、Ruvkun教授、以及另一位英国学者David C. Baulcombe教授曾因发现“调控基因功能的微小RNA”，获得了2008年的拉斯克临床医学研究奖。

02 对小蠕虫的研究带来了重大突破：miRNA的发现与命名

20 世纪 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz实验室的博士后研究员。（Horvitz教授与Sydney Brenner、John Sulston共同获得了 2002 年的诺贝尔奖。）

在 Horvitz 的实验室中，他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长的蛔虫，秀丽隐杆线虫。

尽管体型很小，秀丽隐杆线虫却拥有许多特殊的细胞类型，例如神经细胞和肌肉细胞，这些细胞在更大、更复杂的动物中也存在，这使它成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。

Ambros 和 Ruvkun 对控制不同遗传程序激活时间的基因很感兴趣，这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的蠕虫菌株 lin-4 和 lin-14，这两种菌株在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。他们想要识别出突变的基因并了解其功能。Ambros 此前曾证明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的负调节因子。然而，lin-14 活性是如何被阻断的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 对这些突变体及其潜在关系很感兴趣，并着手解决这些谜团。

博士后研究结束后， Ambros 在哈佛大学新成立的实验室中分析了 lin-4 突变体。系统地进行基因图谱绘制使该基因得以克隆，并获得了意想不到的发现。lin-4 基因产生了一种异常短的 RNA 分子，该分子缺乏蛋白质生产代码。这些令人惊讶的结果表明，来自 lin-4 的这种小 RNA 负责抑制 lin-14。这可能是如何起作用的？

与此同时， Ruvkun 在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同， Ruvkun 表明，lin-4 不会抑制 lin-14 的 mRNA 生成。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期，通过停止蛋白质生成来实现。

实验还揭示了 lin-14 mRNA 中有一个片段是 lin-4 抑制 lin-14 mRNA 所必需的。他们比较了各自的发现，并取得了突破性发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。Ambros 和 Ruvkun 进行了进一步的实验，表明 lin-4 microRNA 通过与其 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14，从而阻止 lin-14 蛋白质的产生。

一种由以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导的基因调控新原理被发现了！该研究结果于 1993 年以两篇文章的形式发表在《细胞》杂志上。

这种基因并不编码蛋白，而是表达一种长度为22nt的小RNA，并且这种小RNA可以抑制一种核蛋白LIN-14基因的表达从而调节线虫的发育。

他们推测这种抑制的机制在于lin-4能够与LIN-14 mRNA的3’ UTR区域上独特的重复区域相互补。发生在线虫第一幼虫期末尾的这种抑制作用，将启动线虫从第一幼虫期向第二幼虫期的发育转变，因此这种小RNA又被称为“小分子时序RNA（small temporal RNA，stRNA）”。

最初，科学界对发表的研究结果几乎保持了沉默。

尽管研究结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是线虫的特殊之处，可能与人类和其他更复杂的动物无关。

这种看法在 2000 年发生了改变，当时 Ruvkun 研究小组发表了他们发现的另一种由 let-7 基因编码的 microRNA。与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣，在随后的几年里，人们发现了数百种不同的 microRNA。今天，我们知道人类有超过 1000 种不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

在2001年10月，Thomas Tuschl、David Bartel和Victor Ambros三人分别领导的三个研究组在《science》杂志同期发文，将这种小RNA命名为microRNA，简称miRNA。

这一次，主流学界终于意识到了这项研究的重要性。

随后的几年里，成千上万的miRNA在各种物种（包括人类、小鼠、大鼠、果蝇、斑马鱼、拟南芥、水稻等动植物的几乎所有类群）中被发现，开辟了一片全新而广阔的科学研究领域。

03 参与几乎所有生理病理过程的miRNA

微RNA基因调控机制最早由 Ambros 和 Ruvkun 博士发现，这一机制使得越来越复杂的生物得以进化。

我们从基因研究中得知，没有微RNA，细胞和组织就无法正常发育。微RNA的异常调控可能导致癌症，人类已发现编码微RNA的基因发生突变，导致先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等疾病。微RNA生成所需的一种蛋白质发生突变会导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。

Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。

近年来，miRNA已成为包括心衰在内多种疾病的极具前景的治疗靶点。在心脏病理学中，miRNA表达和功能失调与不良结局和心衰进展有关。

自2005年以来，我国已有五个与RNA有关的国家重大项目。我国科学家在肿瘤、心血管病等领域，也已取得一些好的成绩。世界各国已有多种核酸技术进入生物产业，过百种的各类核酸药物进入临床试验。

从生物学机理上来说，miRNA有成为肿瘤标志物的优势。 它是肿瘤细胞主动分泌的，随着肿瘤细胞的生成、凋零，miRNA的表达量一直在变化，所以每种miRNA的表达量代表了在某一刻人类体内健康或者疾病的信息。MiRXES在人体这2000多种miRNA中，他们找出了与胃癌高度相关的12种miRNA，当人体中出现胃癌细胞时，这12种miRNA在血液中的浓度会出现异常。（凤凰网     作者丨陈列平 凤凰网《CC情报局》特约撰稿员 免疫学博士     原标题:《诺贝尔医学奖出炉！很冷门，但和我们每个人息息相关》）

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诺贝尔化学奖揭晓！国际象棋AI大师破解了蛋白质的密码

01  三位科学家用人工智能“破解了”几乎所有已知蛋白质的“密码”，获得诺贝尔奖

2024年诺贝尔化学奖了授予华盛顿大学的戴维·贝克教授（David Baker）、谷歌 DeepMind 的德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·江珀（John Jumper），他们因“蛋白质结构预测”，破解了蛋白质结构的密码，从而获得诺奖。这三位获奖者将平分1100万瑞典克朗（约合745万元人民币）奖金。

     这三位中的大卫·贝克，1962年出生于美国华盛顿州西雅图。1989年获美国加州大学伯克利分校博士学位，现为美国华盛顿大学西雅图分校教授。
     另一位德米斯·哈萨比斯，1976年出生于英国伦敦。2009年获得英国伦敦大学学院博士学位，英国伦敦 Google DeepMind 首席执行官。
     还有位约翰·江珀，1985年出生于美国阿肯色州小石城。2017年获得美国伊利诺伊州芝加哥大学博士学位。英国伦敦 Google DeepMind 高级研究科学家。

诺贝尔化学奖委员会主席海纳·林克说：“蛋白质里这20种氨基酸所蕴含的潜力，无论怎样强调都不为过。”

2024 年诺贝尔化学奖旨在表彰对氨基酸的全新理解和掌握。奖金的一半授予德米斯·哈萨比斯和约翰·江珀，他们利用人工智能成功解决了化学家们50多年来一直饱受困扰的一个问题：如何根据氨基酸序列预测蛋白质的三维结构。

他们的研究成果让化学家们能够预测几乎所有2亿种已知蛋白质的结构。

他们发明的人工智能程序——AlphaFold 蛋白质结构数据库——已被全球至少 200 万研究人员使用。它充当蛋白质结构的“谷歌搜索”，提供对蛋白质预测模型的即时访问，加速基础生物学和其他相关领域的进步。两人已经获得了2023年拉斯克奖 。

自2021年两人在自然杂志发表《使用 AlphaFold 进行高精度蛋白质结构预测》的文章以来，该论文已被引用超过13,000次。科睿唯安科学信息研究所研究分析主管戴维·彭德尔伯里 (David Pendlebury) 将此描述为“非凡的数字”。据了解，在全部6100万篇科学论文中，只有约500篇被引用超过10,000次。

奖金的另一半授予 戴维·贝克 。他于2003年开发了计算机方法，来实现许多人认为不可能实现的事情：利用20种不同的氨基酸组成的“生命构造块”设计出一种以前不存在的新蛋白质。

这些蛋白质具有全新的功能。此后，他的研究小组生产出了用于药物、疫苗等的蛋白质，为制造用于药物、疫苗和其他工具的新型蛋白质打开了大门，对蛋白质的更好理解推动了医学的巨大突破。

02 科学家如何通过计算和人工智能揭示蛋白质的秘密？

生命体中如此丰富的化学反应是如何产生的？答案是蛋白质的存在，蛋白质可以说是一种出色的化学工具。它们通常由20种氨基酸组成，可以以无数种方式组合。利用DNA中存储的信息作为蓝图，氨基酸在我们的细胞中连接在一起形成长链。

然后，蛋白质的神奇之处就出现了：氨基酸链扭曲并折叠成独特的（有时是独一无二的）三维结构。正是这种结构赋予蛋白质功能。

一些蛋白质成为可以制造肌肉、角或羽毛的“化学构件”，而另一些则可能成为激素或抗体。它们中的许多部分形成酶，以惊人的精度驱动生命的化学反应。位于细胞表面的蛋白质也很重要，它们充当细胞与周围环境之间的通讯渠道。

2003年，戴维·贝克已经学会了如何掌握生命的组成部分，并创造全新的蛋白质。他们的发现潜力巨大。此后，他的研究小组不断创造出一个又一个富有想象力的蛋白质，包括可用作药物、疫苗、纳米材料和微型传感器的蛋白质。

第二个发现涉及蛋白质结构的预测。在蛋白质中，氨基酸以长链连接在一起，折叠起来形成三维结构，这对蛋白质的功能至关重要。自1970年代以来，研究人员一直试图根据氨基酸序列预测蛋白质结构，但这非常困难。

然而，四年前，出现了一个惊人的突破。2020年，德米斯·哈萨比斯和约翰·江珀提出了一个名为AlphaFold2的AI模型。借助该模型，他们能够预测研究人员发现的几乎所有2亿种蛋白质的结构。自他们取得突破以来，来自190个国家的200多万人使用了AlphaFold2。在众多科学应用中，研究人员现在可以更好地了解抗生素耐药性并创建可以分解塑料的酶的图像。

没有蛋白质，生命就无法存在。这三位科学家的贡献，就是现在可以预测蛋白质结构，并设计自己的蛋白质，这给人类带来了巨大的利益。

03  棋盘游戏大师转行蛋白质研究

另据了解，哈萨比斯和江珀在转向蛋白质研究之前，两人曾研究过一个棋类游戏，该程序能够与围棋的世界顶级选手较量。

哈萨比斯从四岁开始下棋，13岁时就已达到了大师水平。十几岁时，他开始了程序员和游戏开发者的职业生涯。他开始探索人工智能，并涉足神经科学，在那里他取得了几项革命性的发现。他利用自己对大脑的了解，为人工智能开发了更好的神经网络。

2010 年，他与朋友合伙创立了DeepMind公司，这家公司为流行的棋盘游戏开发了精湛的人工智能模型。该公司于2014年被出售给谷歌，两年后，DeepMind引起了全球关注，当时该公司的人工智能机器人AlphaGo实现了许多人认为是人工智能的顶峰：击败了世界上最古老的棋盘游戏之一，围棋的冠军选手，李世石。

然而，对于哈萨比斯来说，围棋并不是目标，而是开发更好的人工智能模型的手段。在这次胜利之后，他的团队准备解决对人类更重要的问题，因此在 2018 年他报名参加了第十三届CASP比赛。CASP是自1994年以来每两年进行一次的全球范围内的蛋白质结构预测竞赛，目的是更好预测和破解蛋白质三维结构。

6年后，他与江珀获得诺贝尔化学奖。拿到了蛋白质研究的冠军。（凤凰网    作者丨陈列平 凤凰网《CC情报局》特约撰稿员 ）