基因治疗

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     基因治疗（gene therapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。其中也包括转基因等方面的技术应用，也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。
     1）狭义：指用具有正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因，因而达到治疗疾病的目的。
     2）广义：指把某些遗传物质转移到患者体内，使其在体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法。包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。
      基因治疗具有成药性好、特异性强、疗效显著等特点。

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     基因治疗的靶细胞主要分为两大类：体细胞和生殖细胞，如今开展的基因治疗只限于体细胞(指身体组织中除了精子和卵子及其母细胞之外的细胞 ，其遗传信息不会像生殖细胞那样遗传给下一代）。属于体细胞的干细胞、前体细胞都是理想的转基因治疗靶细胞。以如今的观点看，骨髓胞是唯一满足标准的靶细胞。除了骨髓以外，肝细胞、神经细胞、内皮细胞、肌细胞也可作为靶细胞来研究或实施转基因治疗。

     (1)生殖细胞基因治疗：生殖细胞基因治疗(germ cell gene therapy)是将正常基因转移到患者的生殖细胞（精细胞、卵细胞中早期胚胎）使其发育成正常个体，显然，这是理想的方法。实际上，这种靶细胞的遗传修饰尚无实质性进展。

     (2)体细胞基因治疗：体细胞基因治疗(somatic cell gene therapy)是指将正常基因转移到体细胞，使之表达基因产物，以达到治疗目的。

     基因治疗中作为受体细胞的体细胞，多采取离体的体细胞，先在体外接受导入的外源基因，在有效表达后，再输回到体内，这也就是间接基因治疗法。
     体细胞基因治疗不必矫正所有的体细胞，因为每个体细胞都具有相同的染色体。有些基因只在一种类型的体细胞中表达，因此，治疗只需集中到这类细胞上。其次，某些疾病，只需少量基因产物即可改善症状，不需全部有关体细胞都充分表达。

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库恩 发表于 2025-4-15 09:45
基因治疗的靶细胞主要分为两大类：体细胞和生殖细胞，如今开展的基因治疗只限于体细胞(指身体组织中除 ...

      这是按靶细胞分类法把基因治疗（基因疗法）分成生殖细胞（germ-line cell）基因治疗和体细胞（somatic cell）基因治疗。 广义的生殖细胞基因治疗以精子，卵子和早期胚胎细胞作为治疗对象。由于当前基因治疗技术还不成熟，以及涉及一系列伦理学问题，生殖细胞基因治疗仍属禁区。在现有的条件下，基因治疗仅限于体细胞。
      按给药途径可以把基因治疗分成以下两种：
      1. ex vivo 途径：这是指将含外源基因的载体在体外导入人体自身或异体细胞（或异种细胞），经体外细胞扩增后，输回人体。ex vivo基因转移途径比较经典、安全，而且效果较易控制，但是步骤多、技术复杂、难度大，不容易推广；
      2. in vivo 途径：这是将外源基因装配于特定的真核细胞表达载体，直接导入体内。这种载体可以是病毒型或非病毒性，甚至是裸DNA。in vivo基因转移途径操作简便，容易推广，但尚未成熟，存在疗效持续时间短，免疫排斥及安全性等一系列问题。

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     一类为基因修正（gene correction）和基因置换（gene replacement），即将缺陷基因的异常序列进行矫正，对缺陷基因精确地原位修复，不涉及基因组的其他任何改变。通过同源重组（homologous recombination）即基因打靶（gene targetting）技术将外源正常的基因在特定的部位进行重组，从而使缺陷基因在原位特异性修复。
     另一类为基因增强（gene augmentation）和基因失活（gene inactivation），是不去除异常基因，而通过导入外源基因使其表达正常产物，从而补偿缺陷基因等的功能；或特异封闭某些基因的翻译或转录，以达到抑制某些异常基因表达。

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基因治疗策略

1.基因矫正：纠正致病基因中的异常碱基，而正常部分予以保留。
2.基因置换：指用正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA 完全恢复正常状态。
3.基因增补：把正常基因导入体细胞，通过基因的非定点整合使其表达，以补偿缺陷基因的功能，或使原有基因的功能得到增强，但致病基因本身并未除去
4.基因失活：将特定的反义核酸（反义RNA、反义DNA)和核酶导入细胞，在转录和翻译水平阻断某些基因的异常表达，而实现治疗的目的。
5.自杀基因：在某些病毒或细菌中的某基因可产生一种酶，它可将原无细胞毒或低毒药物前体转化为细胞毒物质，将细胞本身杀死，此种基因称为“自杀基因”。
6.免疫治疗：免疫基因治疗是把产生抗病毒或肿瘤免疫力的对应与抗原决定簇基因导入机体细胞，以达到治疗目的。如细胞因子(cytokine)基因的导入和表达等。
7.耐药治疗：耐药基因治疗是在肿瘤治疗时，为提高机体耐受化疗药物的能力，把产生抗药物毒性的基因导入人体细胞，以使机体耐受更大剂量的化疗。如向骨髓干细胞导入多药抗性基因中的mdr-1

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基因治疗的基本程序：
(一)治疗性基因的获得
(二)基因载体的选择
(三)靶细胞的选择
(四)基因转移方法
(五)转导细胞的选择鉴定
(六)回输体内

画得

在基因治疗中迄今所应用的目的基因转移方法可分为两大类：病毒方法和非病毒方法。基因转移的病毒方法中，RNA和DNA病毒都可用为基因转移的载体。常用的有反转录病毒载体和腺病毒载体。转移的基本过程是将目的基因重组到病毒基因组中，然后把重组病毒感染宿主细胞，以使目的基因能整合到宿主基因组内。非病毒方法有磷酸钙沉淀法、脂质体转染法、显微注射法等。

图美

基因治疗的基本步骤
第一步安全研究：将反转录载体用于基因转移时，必须在应用到人体前预先在人骨髓细胞、小鼠体内和灵长类动物体内进行类似的研究，以确保治疗的安全性
第二步基因转移：应用病毒方法或（和）非病毒方法转移目的基因转运到病人体细胞
第三步基因表达：目的基因的表达是基因治疗的关键之一。为此，可运用连锁基因扩增等方法适当提高外源基因在细胞中的拷贝数。在重组病毒上连接启动子或增强子等基因表达的控制信号，使整合在宿主基因组中的新基因高效表达，产生所需的某种蛋白质。