疫苗研发如何避免抗体依赖增强效应（ADE）？

中西医结合

在新冠疫苗的研发过程中，减少ADE风险的关键在于提高抗体的质量，主要包括抗原表位与佐剂的选择。

抗原表位的选择尤其重要。此前SARS疫苗的开发过程中，在小鼠或猴子身上，有些疫苗一定程度上可以引发ADE效应，或引起由嗜酸性粒细胞介导的免疫病理学变化[1, 2, 3]。究其原因，可能是疫苗中起主要贡献的优势抗原表位诱导出的抗体质量（主要是滴度）不理想。

所谓佐剂，就是预先或与抗原同时注射的物质。佐剂可以有效增强机体对抗原的免疫应答，也可以改变免疫反应类型。研究显示，在老年小鼠中，铝佐剂增强的灭活SARS疫苗可以诱导出高滴度的抗体，但却是不理想的抗体亚型。此外，不适当的佐剂还会改变免疫反应类型，进而影响免疫应答过程，引起肺病理学变化[3]。

除此之外，疫苗的接种途径也会影响其作用。针对同一种SARS 疫苗，分别经鼻腔途径或肌肉途径接种，再经病毒感染后，前一种途径的接种者出现的肺部病理学变化更少[4]。另外也有研究显示，利用生物手段为疫苗颗粒表面包装一层外壳，例如在登革热疫苗颗粒表面包装磷酸钙矿化外壳，可以在不影响其保护效果的同时，有效避免ADE现象的发生[5]。

从ADE的发生机制入手，也能为疫苗研发“避雷”。既然大部分ADE效应是由细胞表面 Fc受体介导发生的，那么封阻细胞表面的特定Fc受体，则可以防止病毒-抗体复合物与Fc受体结合，进而阻止ADE效应[6]。

要想实现这一过程，针对Fc受体的特异性抗体，或抑制结合过程的小分子抑制剂都是不错的选择，前者可以作为免疫抑制剂使用[7,8]。例如，临床上对重症COVID-19患者使用静脉注射免疫球蛋白，可以改善患者症状[9, 10]，但大范围是否安全有效还需进一步研究。

总之，通过封阻病毒-抗体复合物与Fc受体结合也是一种阻止ADE发生的手段，但是除了Fc受体外，ADE仍可以通过前述其他途径，如补体介导发生。

因此，在开发疫苗时，不但要保证诱导出高质量的中和抗体，最重要的是还要尽量选择可以诱导强细胞免疫的疫苗。实际上，机体清除病毒也依赖于细胞免疫，因为中和抗体只能对细胞外的病毒起作用，对于进入细胞内的“漏网之鱼”往往无能为力。病毒在细胞内会将其蛋白信息表达在感染的细胞表面，而杀伤性T细胞能够识别这些信息，从而发动攻击，将病毒与其感染的细胞共同杀灭。

同样重要的是，初次免疫（即疫苗接种）除了诱导出抗体外，还会产生记忆细胞。疫苗诱导的细胞免疫越强，激活的杀伤性T细胞就越多，转化的记忆性T细胞就越多，这样一来，在下次病毒感染时，免疫细胞行使功能的速度也就越快，从而有效地减少ADE的发生。因此，疫苗的种类选择也至关重要。（撰文|Gene）

[1] Yang ZY., et al. Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 18; 102(3): 797–801.

[2] Liu L., et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight 2019;4, e123158.

[3] Bolles M., et al. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J. Virol. 2011;85, 12201–12215.

[4] Du L., et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development. Nat. Rev. Microbiol. 2009;7, 226–236.

[5] Wang X., et al. Biomimetic inorganic camouflage circumvents antibody-dependent enhancement of infection. Chem Sci. 2017 Dec 1;8(12):8240-8246.

[6] Fu Y., et al. Understanding SARS-CoV-2-Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools. Virol Sin. 2020 Mar 3.

[7] van Mirre E., et al. IVIg-mediated amelioration of murine ITP via FcgammaRIIb is not necessarily independent of SHIP-1 and SHP-1 activity. Blood. 2004 Mar 1;103(5):1973; author reply 1974.

[8] Veri MC., et al. Monoclonal antibodies capable of discriminating the human inhibitory Fcgamma-receptor IIB (CD32B) from the activating Fcgamma-receptor IIA (CD32A): biochemical, biological and functional characterization. Immunology. 2007 Jul;121(3):392-404.

[9] Cao W., et al. High- Dose Intravenous Immunoglobulin as a Therapeutic Option for Deteriorating Patients With Coronavirus Disease 2019. Open Forum Infectious Diseases 2020;7.

[10] Shao Z., et al. Clinical efficacy of intravenous immunoglobulin therapy in critical patients with COVID-19: A multicenter retrospective cohort study. medRxiv. Posted April 20, 2020.