按经方管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则征求意见

傲视群雄

关于公开征求《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂

药学研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

    为推进中药的传承和创新，引导按古代经典名方目录管理的中药复方制剂的药学研究的合理开展，促进按古代经典名方目录管理的中药复方制剂的研发注册，药审中心起草了《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（征求意见稿）》。经征求中心内部各相关专业以及部分研发单位意见，形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。

    我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

    您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母）

    感谢您的参与和大力支持。

                                                                     国家药品监督管理局药品审评中心

                                                                         2021年4月26日

按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

根据《中华人民共和国中医药法》，古代经典名方是指“至今仍 广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载 的方剂”。按古代经典名方目录管理的中药复方制剂属于中药注册分类 3.1 类（以下简称中药 3.1 类）。为传承精华，促进中药 3.1 类的研发注册，更好地开展中药 3.1 类的药学研究，制定本指导原则。

本指导原则主要围绕中药 3.1 类的特点阐述相关要求，研究工作应按照《中药注册分类及申报资料要求》，以及《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》《中药新药质 量标准研究技术指导原则（试行）》《中药均一化研究技术指导原则（试行）》等开展。

二、基本原则

（一）明确关键信息

古代经典名方的处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量、用法用量、功能主治等内容作为中药 3.1 类研发的依据，应与国家发布的古代经典名方关键信息一致。

（二）重视基准样品研究

应按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载，研究、 制备基准样品。以制剂的质量与基准样品的质量基本一致为目标， 研究确定商业规模的制剂生产工艺。

（三）加强源头质量控制，保障制剂质量

鼓励使用优质药材为原料，进行饮片炮制和制剂生产。在中药3.1 类的研发和生产中，应从药材基原、产地、种植养殖、生长年限、采收加工、饮片炮制及包装贮藏等多个方面加强药材和饮片的质量控制，从源头保障制剂的质量。

（四）关注相关性研究，建立全过程质量控制体系

以国家发布的古代经典名方关键信息为依据，对药材、饮片的质量进行研究，制备基准样品，并对药材、饮片、中间体、制剂开展相关性研究，明确关键质量属性和关键工艺参数，建立和完善符合中药特点的全过程质量控制体系，保证药品质量及其均一、稳定。

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三、主要内容

（一）药材

1. 药材基原与药用部位应与国家发布的古代经典名方关键信息内容一致，若为多基原的药材一般应固定一种基原。

2. 鼓励使用优质药材为原料进行中药 3.1 类的研究和生产。应进行资源评估，保证药材资源的可持续利用。应加强药材生产全过程质量控制，并采取有效措施保证药材质量相对稳定和质量可追溯。鼓励使用符合中药材生产质量管理规范（GAP）要求的药材。

3. 药材的产地应在道地产区和/或主产区中选择，一般应针对不少于 3 个产地总计不少于 15 批次药材的质量进行研究分析，确定药材产地、生长年限、采收期、产地加工及质量要求等信息。应使用研究确定的药材开展饮片研究。应根据药材质量分析和相关性研究结果，制定完善药材质量标准。

（二）饮片

4. 饮片的炮制规格应与国家发布的古代经典名方关键信息 一致。

5. 国家发布的古代经典名方关键信息明确的炮制规格收载于《中国药典》或省、自治区、直辖市炮制规范等的，应按照相关规定进行炮制，明确工艺参数；尚无相关标准或规范收载的，一般应根据其古籍文献记载并参照《中国药典》炮制通则相关内容进行炮制工艺的研究，明确工艺参数。

6. 应根据饮片的质量分析和相关性研究结果，建立完善的饮片质量标准。

（三）基准样品

7. 应根据国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载内容制备基准样品。若国家发布的古代经典名方关键信息或古籍记载内容中仅为“水煎服”等无详细工艺制法的表述，应参照《医疗机构中药煎药室管理规范》（国中医药发〔2009〕3 号）并结合具体情况，合理确定制备工艺。基准样品一般为浓缩浸膏、干燥品，原则上不加辅料，可考虑采用低温浓缩、冷冻干燥或其他适宜的方法，并选择适宜的贮存容器、贮存条件，保证基准样品在研究期间质量 稳定。

8. 应固定炮制、前处理、煎煮、滤过、浓缩、干燥等制备方法和工艺参数，制备不少于 15 批基准样品，并明确煎液得量和出膏率范围。

9. 应开展基准样品的质量研究，采用专属性鉴别和多成份、整体质量评价指标（至少应包括出膏率、浸出物、指标成份的含量及转移率、指纹/特征图谱）表征其质量。对基准样品进行质量汇总分析，应针对质量离散程度较大（均值的 70% ~130%以外）的基准样品分析原因。根据具体品种的研究结果，合理确定关键质量属性量值的波动范围，研究确定基准样品的质量标准。

（四）制剂生产

10. 工艺路线、给药途径和剂型应当与国家发布的古代经典名 方关键信息及古代医籍记载一致，其中以汤剂形式服用的古代经典名方可制成颗粒剂。

11. 应根据工业生产的实际并通过充分对比，以制剂和基准样品的质量基本一致为目标，研究确定前处理、提取、固液分离、浓缩、干燥和制剂成型等工艺和参数（范围），并完成商业规模生产工艺验证，拟定详细的操作规程。应至少从出膏率、浸出物、指标成份的含量及转移率、指纹/特征图谱等方面，说明商业规模生产药品的质量与基准样品质量的一致性。

（五）制剂质量研究和质量标准

12. 应加强专属性鉴别和多成份、整体质量控制。指纹/特征图谱等应尽可能体现处方所有药味的信息，主要成份在指纹/特征图谱中应尽可能得到指认，必要时应研究建立多张指纹/特征图谱。应研究建立多个药味的含量测定方法。同时关注与安全性有关的因素（内源性毒性成份和外源性污染物）。

13. 应根据研究结果合理制定制剂的质量标准。其中，指纹/ 特征图谱应明确相似度、相对保留时间、相对峰面积等要求，浸出物、含量测定等项目应确定上下限。定量检测项目的限度波动范围应与基准样品的要求一致。

（六）相关性研究

14. 应采用指标成份的含量及转移率、指纹/特征图谱等指标，对中试规模以上生产的中间体、制剂及所用的药材、饮片进行相关性研究，并与基准样品的质量标准进行对比，说明生产全过程的量质传递情况。根据研究结果确定药材、饮片、中间体、制剂的关键质量属性和质量标准的质控指标，合理确定其波动范围。

（七）稳定性

15. 应以长期试验的结果为依据确定有效期。一般情况下，申报时应提供 6 个月加速稳定性试验和 18 个月长期稳定性试验研究资料。药品上市后，应继续进行稳定性试验研究。

国医正宗

中国中医药报记者王青云对此进行报道和解读如下：

4月26日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，向各界征求意见和建议。

按古代经典名方目录管理的中药复方制剂属于中药注册分类3.1类(以下简称中药3.1类)。为促进中药3.1类的研发注册，更好地开展中药3.1类的药学研究，国家药监局制定该指导原则。指导原则主要围绕中药3.1类的特点阐述相关要求，明确中药3.1类药学研究的基本原则，内容主要包括药材、 饮片、基准样品、制剂生产、制剂质量研究和质量标准、相关性研究、稳定性等方面。

指导原则明确，古代经典名方的处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量、用法用量、功能主治等内容作为中药3.1类研发的依据，应与国家发布的古代经典名方关键信息一致。应重视基准样品研究。应加强源头质量控制，保障制剂质量。在中药3.1类的研发和生产中，应从药材基原、产地、种植养殖、生长年限、采收加工、饮片炮制及包装贮藏等多个方面加强药材和饮片的质量控制，从源头保障制剂的质量。同时应关注相关性研究，建立全过程质量控制体系。

在药材方面，指导原则提出，鼓励使用优质药材为原料进行中药3.1类的研究和生产。药材的产地应在道地产区和/或主产区中选择，一般应针对不少于3个产地总计不少于15批次药材的质量进行研究分析，确定药材产地、生长年限、采收期、产地加工及质量要求等信息。

在饮片方面，指导原则提出，饮片的炮制规格应与国家发布的古代经典名方关键信息一致。国家发布的古代经典名方关键信息明确的炮制规格收载于《中国药典》或省、自治区、直辖市炮制规范等的，应按照相关规定进行炮制，明确工艺参数；尚无相关标准或规范收载的，一般应根据其古籍文献记载并参照《中国药典》炮制通则相关内容进行炮制工艺的研究，明确工艺参数。

在基准样品方面，指导原则明确，应按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载，研究、制备基准样品。应固定炮制、前处理、煎煮、滤过、浓缩、干燥等制备方法和工艺参数，制备不少于15批基准样品。应开展基准样品的质量研究，采用专属性鉴别和多成分、整体质量评价指标(至少应包括出膏率、浸出物、指标成分的含量及转移率、指纹/特征图谱)表征其质量。并根据具体品种的研究结果，合理确定关键质量属性量值的波动范围，研究确定基准样品的质量标准。

在制剂生产方面，征求意见稿提出，工艺路线、给药途径和剂型应当与国家发布的古代经典名方关键信息及古代医籍记载一致，其中以汤剂形式服用的古代经典名方可制成颗粒剂。

在制剂质量研究和质量标准方面，指导原则明确应加强专属性鉴别和多成分、整体质量控制。应研究建立多个药味的含量测定方法。同时关注与安全性有关的因素 (内源性毒性成分和外源性污染物)。应根据研究结果合理制定制剂的质量标准。

指导原则还明确，应对中试规模以上生产的中间体、制剂及所用的药材、饮片进行相关性研究，并与基准样品的质量标准进行对比，说明生产全过程的量质传递情况。应以长期试验的结果为依据确定有效期。一般情况下，申报时应提供6个月加速稳定性试验和18个月长期稳定性试验研究资料。药品上市后，应继续进行稳定性试验研究。

2020年9月28日，国家药监局发布《中药注册分类和申报资料要求》(2020年第68号)，明确中药3.1类“应提供按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载进行研究的工艺资料”，需要在国家发布的古代经典名方目录和关键信息基础上开展研发工作。

2020年11月23日，国家药监局药审中心召开中药研发座谈会，征求企业代表、业界专家及学会协会代表对目前所需中药药学研究技术指导原则的意见。会后组成“按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则”课题研究组，讨论形成了本指导原则，并经过多次研讨和修订，形成征求意见稿。