药物警戒快讯

凌波微步

英国警示重组人红细胞生成素十分罕见的严重皮肤不良反应

　　2018年1月9日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示重组人红细胞生成素（r-HuEPO）可能导致十分罕见但致命的严重皮肤不良反应（SCARs），包括重症多形红斑型药疹（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。发生SCARs（例如SJS或TEN）的患者应永久性停用r-HuEPO。
　　r-HuEPO能够刺激红细胞生成，适用于治疗慢性肾病导致的贫血。部分r-HuEPO还被批准用于治疗非骨髓癌化疗后的贫血、早产儿以及手术期间需要自体输血的成人。
　　目前在英国获准上市的r-HuEPO有5种：α依泊汀（Eprex）、α达贝泊汀（Aranesp）、β依泊汀（NeoRecormon）、δ依泊汀（Retacrit）、β甲氧基聚乙二醇-依泊汀（Mircera）。
　　2014年的一份报告显示，长效r-HuEPO产品Mircera与SJS和TEN风险有关。在这份报告中，一例慢性肾衰贫血患者在Mircera首次给药后5天出现了严重的粘膜疹，患者随后调整了治疗方式，但在第二次给药后再次出现同样症状。自2015年以后，Mircera在产品信息中增加了SCARs的警告。
　　2017年，欧盟根据上市后报告的SCARs对r-HuEPO开展了评估，结果认为r-HuEPO类产品与SCARs风险相关，包括SJS和TEN。 虽然无法准确计算SCARs的发生率，但应该属于十分罕见。
　　MHRA要求所有r-HuEPO类产品进行信息更新以反映SCARs风险，并建议医务人员和患者一旦发生此类不良反应不得再使用r-HuEPO类产品。
　　数据汇总：
　　欧盟评估了2017年2月之前全球范围内所有的病例报告，确认了与r-HuEPO类产品相关的23例SJS、14例TEN。其中，下列产品至少有1例报告：Eprex、Aranesp、NeoRecormon和Mircera。评估结论认为，8例SJS报告和1例TEN报告与r-HuEPO存在因果关系，而且在长效r-HuEPO产品（Aranesp和Mircera）中观察到了更严重的病例。尽管没有发现与Retacrit相关的报告，但评估认为所有r-HuEPO都存在SCARs风险。
　　SJS和TEN的体征和症状：
　　1. 流感样症状，包括发烧、疲劳、肌肉和关节疼痛；
　　2. 皮肤和口腔黏膜出现发红和起泡的广泛皮疹，包括眼睛、鼻子、喉咙或生殖器等区域；
　　3. 皮肤剥脱和脱落，外观像严重烧伤。
　　给医务人员的建议：
　　1. r-HuEPO可能导致SCARs，包括SJS和TEN，有些病例是致命的；
　　2. 使用长效r-HuEPO产品（Aranesp和Mircera）的病例情况更加严重；
　　3. 建议患者在出现SCARs症状和体征后立即停止使用r-HuEPO，如果出现大面积皮疹和起泡应及时就医。在出现皮疹前通常有发烧或流感样症状；
　　4. 所有发生SCARs（如SJS或TEN）的患者应永久性停用r-HuEPO；
　　5. 通过黄卡报告与r-HuEPO相关的所有可疑不良反应。

（MHRA网站）

爱香水

国家药监局2018-02-07发布药物警戒快讯 第1期（总第177期）

      内容提要
      美国更新含钆对比剂体内沉积风险警告
      美国警告非布司他心脏相关性死亡风险
      美国将哮喘相关死亡移出含吸入性糖皮质激素和长效β受体激动剂的药品说明书黑框警告
      欧盟更新麦考酚类药品的避孕建议
      加拿大修订阿片类药品说明书以减少滥用危害
      加拿大评估镇静药和麻醉药对儿童大脑发育的影响

美国更新含钆对比剂体内沉积风险警告

　　2017年12月19日，美国食品药品管理局（FDA）发布针对所有含钆对比剂（GBCA）的更新警告和相关安全性措施，关注患者使用GBCA进行磁共振成像（MRI）几个月至几年后，钆沉积在患者体内（包括脑部）的风险。目前没有直接证据表明钆沉积会对肾功能正常患者造成不良健康影响，FDA总结认为所有批准的GBCA的获益仍然大于任何潜在的风险。此次警告是对2017年5月22日发布信息的更新。
　　同时，在补充评估和咨询医疗成像药物顾问委员会后，FDA要求采取相应措施来提醒医务人员和患者知晓使用GBCA进行 MRI扫描后的钆沉积风险，以及减少相关问题的产生。这些措施包括制定新的患者用药指导，为每一个用药前的患者提供可读的教育资料。FDA还要求生产企业加强人和动物的相关研究以进一步评估该类产品的安全性。
　　目前，钆沉积相关的唯一已知的不良健康影响是一种叫肾源性系统性纤维化（NSF）的罕见疾病，NSF发生于已患有肾功能衰竭的一小部分患者。FDA也收到了肾功能正常患者涉及多器官系统的不良事件报告。这些不良事件和钆沉积之间的因果关联性尚无法确定。
　　GBCA用于MRI扫描仪的医疗成像设备来检查身体，如癌症、感染或出血问题。GBCA含有一种重金属元素钆。GBCA注射入患者静脉内，在MRI扫描中提高内脏器官、血管和组织图像的可视度，有助于医务人员诊断疾病。注射后，GBCA主要通过肾脏排出体外。然而，痕量钆可能长期沉积存于体内。
　　GBCA根据化学结构的不同，可分为线性和大环类两类。线性GBCA比大环类更易释放钆离子且在体内沉积更长时间。注射钆双胺（商品名Omniscan，下同）、钆弗塞胺（Optimark）后其在体内的钆沉积水平要高于钆塞酸二钠（Eovist）、钆喷酸葡胺（Magnevist）、钆贝葡胺（MultiHance），该5种GBCA均为线性。钆特酸葡胺（Dotarem）、钆布醇（Gadovist）以及钆特醇（ProHance）3种大环类GBCA注射后在体内的钆沉积水平是最低的,并且在这些GBCA之间钆沉积水平也比较接近。
　　建议：
　　医务人员在为可能处于钆沉积高风险的患者选择一种GBCA时，应关注每一种GBCA的沉积特点。这些患者包括了需要多次终身剂量的一部分人、孕妇、儿童以及带有炎症症状的病人。可能的情况下，减少重复GBCA成像检查次数，尤其是间隔期短的MRI扫描，但不能回避或拒绝必要的MRI扫描。
　　患者及其父母和看护人应仔细阅读新版患者用药指导，该指导手册写明了使用GBCA相关的危险信息。同时，应告诉医务人员你的身体状况，包括以下情况：如果已怀孕或认为自己可能已怀孕；最后一次使用GBCA进行MRI扫描的日期以及如果你已经进行了重复扫描；如果你有肾脏方面的问题。

（FDA网站）

美国警告非布司他心脏相关性死亡风险

　　2017年11月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布安全性警示公告称，一项安全性临床试验的初步结果表明，与别嘌醇相比，抗痛风药非布司他（febuxostat，商品名Uloric）可能增加心脏相关性死亡的风险。FDA在2009年批准该药物时，已要求非布司他的生产商武田制药公司开展安全性研究，一旦收到生产商的最终研究结果，FDA将进行全面的审评。
　　非布司他是FDA批准用于成年人治疗痛风的药品。痛风是体内尿酸物质堆积在一个或多个关节，并出现急性红肿、胀痛症状的疾病。非布司他通过降低血液中尿酸水平来发挥作用。
　　非布司他的药品说明书中已经包含了一个关于心血管事件的“警告和注意事项”，这是由于上市前临床试验发现非布司他与别嘌醇相比其心脏事件发生率增高，包括心脏病发作、中风和与心脏相关性死亡。因此，在批准该药上市后，FDA要求进行额外的安全性临床试验，以便更好地了解两药之间存在的风险差异，该试验最近已经完成。
　　试验是基于使用非布司他或别嘌呤醇治疗痛风的6000例患者开展的。主要终点是心脏相关性死亡、非致命性心脏病发作、非致命性中风以及需要紧急手术的心脏供血不足的情况。初步研究结果表明，非布司他与别嘌呤醇相比，总体未增加这些复合事件的发生风险，然而，当对终点分别进行评估时，非布司他显示心脏相关性死亡和全因死亡的风险增加。
　　FDA建议医务人员在决定是否给患者处方或继续使用非布司他时应考虑此安全性信息；建议患者有任何问题或顾虑向医务人员咨询，在没有咨询医生前不要停止使用药品。FDA将继续评估此安全性问题，并更新安全性警示公告。

（美国FDA网站）

美国将哮喘相关死亡移出含吸入性糖皮质激素和长效β受体激动剂的药品说明书黑框警告

　　美国食品药品管理局（FDA）于2017年12月20号发布消息，将哮喘相关死亡移出含吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β受体激动剂（LABAs）的药品说明书黑框警告。FDA评估了4个大样本临床安全试验，结果显示：与单独使用ICS治疗哮喘相比，单独使用LABAs以及LABAs联合使用ICS没有显著增加哮喘相关的住院、气管插管或哮喘相关死亡的风险。关于这4项试验的描述已添加在药品说明书的警告、注意事项部分。
　　2011年，FDA要求ICS/LABA固定剂量组合的药品生产企业，如葛兰素，默克、阿斯利康，开展多个为时26周的大样本随机对照双盲临床安全试验，用于评估使用ICS/LABA固定剂量组合和单独使用ICS治疗哮喘时发生严重哮喘相关事件的风险。FDA评估了4个试验，涉及41297例患者。结果显示，使用ICS/LABA固定剂量组合与单独使用ICS相比，没有显著增加严重哮喘相关事件。
　　4个试验同时评价了ICS/LABA固定剂量组合的有效性。初始有效性节点为哮喘恶化，即哮喘进展需要至少3天的系统性皮质类固醇治疗，或患者住院时间延长，或急诊需要系统性皮质类固醇治疗。结果显示，与单独使用ICS相比，ICS/LABA固定剂量组合减少了哮喘恶化，没有因哮喘进展而需要至少3天系统性皮质类固醇治疗的病例。相关有效性信息也添加到了ICS/LABA固定剂量组合药品产品说明书中临床研究部分。
　　FDA建议医务人员应参阅最新药品说明书。患者及监护人员应阅读说明书，如有问题应咨询医务人员，不要擅自停药。同时鼓励医务人员和患者报告任何使用该类产品的不良反应或事件。

（FDA网站）

爱香水

欧盟更新麦考酚类药品的避孕建议

　　2017年12月15日，欧洲药品管理局（EMA）发布安全信息，更新了针对服用麦考酚类药品用于预防移植器官排斥反应的男性和女性患者的风险控制建议。
　　EMA评估后认为，女性患者怀孕期间胎儿暴露于麦考酚类药品可增加出生缺陷和流产风险是麦考酚类药品的已知风险。但目前证据尚不能证实父亲服用麦考酚类药品后是否能增加胎儿畸形和流产风险，尽管不能完全排除该类药品的基因毒性风险。
　　因此，EMA将当前要求男性患者在其女性伴侣采用高效避孕措施的基础上同时使用避孕套的监管建议调整为，建议在服药期间和停药后90天内，男性患者或其女性伴侣可采用可靠的避孕措施。
　　对于女性患者，EMA的监管建议未发生变化。仍然建议在有可选择的预防移植器官排斥反应药物情况下，怀孕妇女禁止使用麦考酚类药品。同时，有怀孕可能的女性患者在治疗开始前、治疗期间以及停止治疗6周内必须采用至少一种可靠的避孕措施。目前不再强制同时使用两种形式的避孕措施。

（EMA网站）

加拿大修订阿片类药品说明书以减少滥用危害

　　2017年12月8日，加拿大卫生部发布公告称，加拿大正面临一场阿片危机，该危机正在夺去许多加拿大人的生命。接受阿片类处方药治疗的患者需要清楚地了解这些药品的风险，以便对如何尽可能安全使用或是否使用这些药品做出明智的决定。
　　作为政府减少阿片类药品危害行动的一部分，加拿大卫生部召集了一个“阿片使用和禁忌科学顾问团”，以评估目前对阿片类药品使用的禁忌是否足够，或者是否需要更新说明书和采取其他行动来减少对人群的风险。在全面评估顾问团的建议后，加拿大卫生部正与制药商合作，更新加拿大所有阿片类处方药的说明书。更新的内容包括：
　　为慢性非癌性疼痛治疗、非缓解性疼痛治疗推荐每日阿片类药物的阈剂量，旨在减少服用高剂量阿片类药物导致的不良事件和过量风险；
　　建议限制用于急性疼痛治疗的阿片类药物的量，其目的是减少使用时间以及减少导致依赖性和物质使用障碍（substance use disorder）的风险；
　　明确警告事项，包括针对孕妇和有依赖病史或物质使用障碍的特殊人群的警告。
　　加拿大卫生部希望确保所有需要使用阿片类药品的患者都可获得药品，同时限制潜在滥用危害。虽然更新阿片类处方药说明书以加强关于产品风险的警告信息，但仍给予医生酌情治疗患者的裁量权。例如，在说明书的剂量和用法部分提出修订建议，而不是增加使用禁忌，以便医生可以继续考虑患者个体治疗的风险和获益，从而作出治疗决定。为了有效地更新说明书，加拿大卫生部根据风险确定了更新的优先顺序。所有阿片类处方药说明书预计将于2019年1月完成更新，总共涉及508个阿片类处方药。
　　这项说明书标修订行动是加拿大政府最近采取的一项全面战略的组成部分，目的是提高该国人民对阿片类药品的认知，减少对阿片类药品的危害。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估镇静药和麻醉药对儿童大脑发育的影响

　　2017年12月22日，加拿大卫生部发布安全性信息公告称，某些镇静药和麻醉药的使用可能会对儿童发育中的大脑产生影响。卫生部告知公众和医务人员，新的安全性警告将被添加到用于婴幼儿和妊娠妇女的镇静和麻醉药产品的安全信息中，这些药物包括：丙泊酚、氯胺酮、七氟烷（sevoflurane）、地氟烷、异氟烷、劳拉西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、硫喷妥钠（thiopental）。
　　该部门进行了两次审查，评估在妊娠期或婴幼儿期使用某些镇静药和麻醉药对儿童大脑发育的潜在不良反应风险。对丙泊酚、氯胺酮、七氟烷、地氟烷和异氟醚的评估认为，在妊娠期或儿童期（3岁以内）重复或长时间（超过3小时）使用这些药物，很可能导致对儿童的大脑发育产生不良影响，如智力和学习障碍、沟通和运动问题。对苯二氮卓类（劳拉西泮、咪达唑仑）和巴比妥类药物（苯巴比妥、硫喷妥钠）的评估发现，孕妇和儿童使用这些药物对儿童大脑的发育造成不良影响的证据是有限的，然而要注意，上述镇静药通常可以与其他静脉注射或吸入性麻醉药联合使用，而这些麻醉药也被发现存在与大脑功能有关的不良反应风险。
　　在为这些药物增加安全性警告的同时，加拿大卫生部还将研究如何利用“药物安全和有效性网络”来进一步研究镇静和麻醉药的使用与大脑发育之间的联系。
　　目前的劳拉西泮、咪达唑仑、丙泊酚和氯胺酮的产品安全性信息中，警告不应该在怀孕期间使用；目前的苯巴比妥、七氟烷、地氟烷和异氟烷的产品安全性信息中，警告仅当在怀孕期间受益大于风险时才可以使用。在儿童中的使用限制因药品而异。硫喷妥钠目前未在加拿大上市销售。
　　加拿大卫生部与药品生产企业将更新这些药品的安全性信息，告知家长和医务人员其潜在的风险。

（加拿大卫生部网站）

中医天地

感谢各位，很自然的时间顺序找到并发布这些药物警戒内容！看了下，不知不觉已把2018年之后的都发上来了。这是大利医师、药师和病患的好事，再次感谢分享。

爱的原动力

国家药监局2018-02-07发布药物警戒快讯 第12期（总第176期）

      内容提要
     澳大利亚提示伊布替尼的室性心动过速等风险
     英国警示奎宁可致剂量依赖的QT间期延长风险
     英国提示氯氮平潜在致命的肠梗阻等风险
     英国提示异维A酸罕见的勃起功能障碍和性欲减退风险

澳大利亚提示伊布替尼的室性心动过速、乙肝病毒再激活和机会性感染风险

　　澳大利亚治疗产品管理局（TGA）近期在《医药安全信息更新》上刊登了有关伊布替尼（Ibrutinib）可能导致室性心动过速、乙肝病毒再激活和机会性感染风险的信息，并提醒医务人员，该国的伊布替尼产品说明书已进行了相应修订。
　　伊布替尼（在澳商品名：Imbruvica）是一种选择性、共价性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在澳大利亚获批的适应症为套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病（包括小淋巴细胞淋巴瘤）。TGA经评估认为，伊布替尼对于已获批适应症的获益仍大于风险。
　　1.室性心动过速
　　2017年的一项研究对伊布替尼上市后监测数据和有关临床试验中的病例报告进行了汇总，共发现11例用药后发生室性心动过速或室颤以及6例心源性猝死的患者。17例患者中，12例无心脏病史。
　　伊布替尼上市后已有52例室性心动过速的报告。现有证据尚不能明确该药在引发心律不齐、心跳骤停以及心源性猝死中起到了何种作用。但鉴于可能引起的严重后果，当患者出现下列室性心动过速的症状或体征时应暂时停药，包括：心悸、胸痛、呼吸困难、头晕或晕厥。重新用药前需进行全面的获益风险评估。
　　2.乙肝病毒再激活
　　一项基于临床试验数据和上市后病例报告的合并分析结果显示，8例使用伊布替尼后发生乙肝病毒再激活的患者中，伊布替尼与乙肝病毒再激活的关联性为“可能”或“很可能”。
　　患者用药后发生病毒再激活的时间长短不一，停药或暂时停药并给予抗乙肝病毒治疗后，大多数患者的乙肝病毒载量下降。部分患者联合使用了其他可能导致病毒再激活的化疗药物，因此在评估伊布替尼的作用时可能存在混杂。部分患者既往感染过乙肝病毒，部分患者的既往感染情况不清。截至目前，尚未出现因暴发性肝损伤导致肝移植的案例。报告的1例死亡患者在发生乙肝病毒再激活的同时，并发了累及肝、肺和脾的黑色素瘤转移。企业资助的临床试验中未包括乙肝病毒活动性感染者。伊布替尼在乙肝病毒再激活中所发挥的作用尚不明确。
　　开始使用伊布替尼前应先明确乙肝病毒感染情况。血清学检测提示既往有过乙肝病毒感染者，用药前应征询肝病专家的意见；对于乙肝病毒既往感染血清学检测阳性、且已经开始用药者，应定期监测其病毒感染情况以尽早发现可能的再激活。
　　3.机会性感染
　　既往曾在伊布替尼用药者中观察到感染病例（包括败血症，中性粒细胞缺乏败血症，细菌、病毒或真菌感染），部分患者因此入院治疗甚或死亡。
　　一项基于临床试验数据和上市后病例报告的合并分析结果显示，使用伊布替尼后发生侵袭性曲霉菌病的实际病例数，高于根据临床试验结果测算而得的预期值。本次分析共发现157例曲霉菌病的上市后报告，其中43例死亡。
　　另一项合并分析报告了44例使用伊布替尼后发生肺孢子虫肺炎（PJP）的患者，其中无死亡。在临床试验阶段，伊布替尼组和对照组的PJP发生率分别为0.53%、0.40%。
　　上市后报告的机会性感染病例中，大多数还同时具有其他可能导致机会性感染的因素，如使用类固醇、低丙球蛋白血症以及处于免疫抑制状态。对于这类患者，伊布替尼所起的作用有待继续监测。
　　鉴于机会性感染的死亡率较高，对于具有高危因素者，医务人员应考虑给予预防性用药。
　　1参考文献：Lampson BL,et al. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood 2017 129:2581-84.

（TGA网站）

英国警示奎宁可致剂量依赖的QT间期延长风险

　　英国药品与健康产品管理局（MHRA）11月24日发布消息，称奎宁具有剂量依赖的QT间期延长作用，具有QT间期延长风险因素的患者或有房室传导阻滞的患者应慎用。
　　奎宁对于QT间期的作用众所周知。2017年欧盟开展的例行评估建议应在所有含奎宁的药品说明书中包含剂量依赖的QT间期延长作用的警示。给易发生QT间期延长的患者处方时应慎用，如已患有心脏病或有电解质紊乱的患者，或者正在使用其他能延长QT间期药物（详情请参阅斯托克利的药物相互作用数据库，Stockley’s Drug Interactions）的患者。房室传导阻滞的患者应慎用奎宁，因为奎宁可以加重传导障碍。
　　奎宁主要是通过细胞色素P450的CYP3A4酶代谢。2017年评估的一项药代动力学研究1，报道了鲁米那或卡马西平与奎宁联合使用时，这些抗惊厥药物的血清水平会升高。尽管研究数据仅限于此项研究，但仍建议如果与奎宁联和使用应进行监测以获得毒性的相关证据。由于CYP3A4酶也介导很多其他药物的代谢，处方奎宁前应翻阅产品特征概要（SPC）中4.5项下的内容以了解相互作用的药品名单。
　　给医护人员的建议如下：
　　1. 应了解奎宁的剂量依赖的QT间期延长，给以下患者处方时应慎用：
　　·具有易发生QT间期延长的病人，如已经患有心脏病或发生了电解质紊乱
　　·正在使用其他可以导致QT间期延长的药物
　　·具有房室传导阻滞
　　2. 如果奎宁与鲁米那或卡马西平联用，必须密切监测患者，因为这些抗惊厥药物的血清水平可能会升高并引起抗惊厥药物的毒性反应。
　　3. 和奎宁具有相互作用的所有药品名单以及潜在的不良反应信息请查阅奎宁的产品特征概要（SPC）。
　　1参考文献：Amabeoku GJ, et al. Pharmacokinetic interaction of single doses of quinine and carbamazepine, phenobarbitone and phenytoin in healthy volunteers. East Afr Med J 1993; 70: 90-93.

（MHRA网站）

英国提示氯氮平潜在致命的机械性肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻风险

　　氯氮平与不同程度的肠蠕动功能损害相关。这种损害既可导致很常见的便秘，也可导致非常罕见的机械性肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻。在一些情况下，引起的上述不良反应是致命的。这些不良反应是由氯氮平的抗胆碱能特性造成的。
　　在英国，从1993年8月3日到2017年9月11日，共收到370份氯氮平与胃肠道梗阻相关的黄卡报告。在此期间，也有135份球状硬便的氯氮平报告和86份麻痹性肠梗阻的氯氮平报告。
　　氯氮平与胃肠道不良反应相关的风险早已被确认。相关警告已经添加到药品的产品特性概要、患者信息活页及英国国家处方集中。然而，在2017年8月，一位验尸官调查死亡病例的事件引起英国药品和健康产品管理局（MHRA）的关注，即医务人员可能缺少对于氯氮平导致的假性肠梗阻或麻痹性肠梗阻及它们发病急的风险认知。
　　对医务人员的建议
　　·氯氮平在麻痹性肠梗阻患者中禁用；
　　·在处方氯氮平时，应对有便秘症状及以下风险的患者特殊关注：正在接受可引起便秘的药物治疗的患者（特别是那些有抗胆碱特性的药物，例如抗精神病药、抗抑郁药和抗帕金森病药物）；具有结肠疾病病史或有下腹部手术史；年龄60岁及以上。
　　·建议患者如有便秘症状，应在服用下一剂量的氯氮平之前，立即告知主管医生。
　　·便秘症状尽早被识别和积极治疗是至关重要的。
　　·参阅完整的产品特性概要以获取氯氮平相关警告的完整列表和建议。

（MHRA网站）

英国提示异维A酸罕见的勃起功能障碍和性欲减退风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2017年10月发布信息称，用于治疗严重痤疮的异维A酸口服制剂，目前收到数例性功能障碍的不良反应报告，主要表现为勃起功能障碍和性欲减退。
　　欧盟的一项例行审查显示，一些患者服用异维A酸后出现了性功能障碍的不良反应，主要包括勃起功能障碍和性欲减退。出现这种作用的机制可能与血浆中睾酮激素水平的降低有关。这项审查建议将性功能障碍包括勃起功能障碍和性欲减退加入产品说明书的不良反应项中。给患者的外包装说明书也应增加“可能存在勃起功能障碍以及降低性欲的问题”的不良反应描述。
　　1985年到2017年9月7日，英国收到了14例与异维A酸相关的性功能障碍病例报告（黄卡报告）。同时还收到了49例勃起功能障碍和射精障碍病例报告，以及23例性欲降低和减退报告。在过去的几年中，英国估计每年有3万病人使用异维A酸治疗。
　　医务人员须知：
　　·医务人员应了解，口服治疗严重痤疮的药物异维A酸，会出现性功能障碍的不良反应，主要包括勃起功能障碍和性欲减退。
　　·这些不良反应的准确发生率并不清楚，但根据英国服用异维A酸的人群数量，不良反应属罕见。
　　此外，应关注与异维A酸相关的罕见抑郁、抑郁加重、焦虑、攻击性倾向、情绪变化以及相关的精神病症状报告。也有自杀想法、自杀企图和自杀死亡的报告，但是非常罕见。
　　有抑郁病史的患者服用此药应特别注意，要密切监测患者的所有抑郁指征，如有必要应及时采取合适的治疗。中止异维A酸的治疗后，应对患者的精神和心理状态进行评估。

（MHRA网站）

水调歌头

国家药监局2018-02-07发布药物警戒快讯 第11期（总第175期）

内容提要
英国警示服用华法林患者禁用非处方药咪康唑（达克宁）口腔凝胶
英国警示洛哌丁胺高剂量使用的严重心血管风险
英国警示加巴喷丁严重呼吸抑制风险
澳大利亚警示丁溴东莨菪碱注射液的心血管风险
澳大利亚提示加强对含锂片剂使用后血清锂水平监测

英国警示服用华法林患者禁用非处方药咪康唑（达克宁）口腔凝胶

　　2017年9月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布警示信息，服用华法林的患者禁用非处方药咪康唑口腔凝胶。如确需给服用华法林的患者处方咪康唑口腔凝胶，应密切监测，遇到任何出血迹象应停止使用咪康唑口腔凝胶并立即就医。
　　在英国，咪康唑口腔凝胶被推荐作为儿童（4个月以上）和成人局部或轻度口腔念珠菌感染（鹅口疮）的一线治疗。目前英国上市销售的咪康唑口腔凝胶有两种产品：
　　·达克宁口腔凝胶为处方药；
　　·2％达克宁口腔凝胶无糖型为非处方药，可以从药店购买，但应在药师监督下使用。
　　华法林是一种口服抗凝剂，自20世纪50年代以来已被广泛用于预防血栓栓塞事件。日剂量取决于个体情况，接受治疗的患者需定期监测凝血指标。
　　相互作用审查
　　抗真菌药咪康唑可抑制几种P450同工酶，包括CYP2C9，从而提高华法林的抗凝作用并导致国际标准化比率（INR）值以及出血并发症增加。
　　咪康唑和华法林之间的药物相互作用在已发表的文献中有阐述，这些文献描述了从20世纪80年代到2016年期间涉及上述相互作用的病例报告。基于这一点，在产品特征摘要中增加了有关抗凝剂/华法林和唑类抗真菌药（咪康唑是其中一种）相互作用的警示以及监测抗凝效果的必要性。
　　2016年3月，MHRA收到了一份关于预防死亡风险的报告，这是由一名参与患者脑出血死亡调查人员提交的，报告对咪康唑口腔凝胶与华法林之间的相互作用风险以及医务人员可能对这两种药物相互作用缺乏认识提出了担忧。
　　根据这份报告，MHRA开始审查关于这两种药物相互作用的相关数据，并要求人用药品委员会就是否需要采取措施，尽量减少患者的用药风险提出建议。
　　在MHRA正考虑采取进一步措施时，《药物安全更新》（Drug Safety Update）杂志的一篇文章提示，咪康唑口腔凝胶是全身吸收的，可以增强华法林的抗凝作用，可能导致出血事件。自2016年6月文章发表以来，MHRA已收到25份黄卡报告，累计多达175个病例可能与咪康唑和华法林的药物相互作用有关。报告的最常见事件是INR增加（135例）、挫伤（23例）、血尿（19例），其中包括3例死亡病例。
　　MHRA审查得出的结论是，为了尽量减少患者潜在用药风险，应采取下列措施：
　　·华法林禁止与非处方药咪康唑口腔凝胶联合使用，这个警示信息需在产品内外标签中明确标识。
　　关于咪康唑口腔凝胶和华法林之间药物相互作用的可能性以及合并使用这些产品的相关风险，应在产品特征摘要和患者说明书中有更为突出和明确的警示信息，对于非处方咪康唑口腔凝胶，还应在内外标签给予警示。
　　给医务人员的建议
　　·服用华法林的患者使用咪康唑口腔凝胶已有出血事件报道，其中一些是致命的。
　　·服用华法林的患者不得使用从药店购买的非处方药咪康唑口腔凝胶。
　　·如需同时使用口服抗凝剂（如华法林）和咪康唑口腔凝胶，应密切监测抗凝效果。
　　·建议使用处方咪康唑口腔凝胶和华法林的患者出现过度抗凝迹象（例如突然出现无法解释的瘀伤、鼻衄或血尿）时，应停止使用咪康唑口腔凝胶并立即就医。

（MHRA网站）

英国警示洛哌丁胺高剂量使用的严重心血管风险

　　2017年9月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示洛哌丁胺高剂量或超高剂量被滥用或用作阿片戒断治疗类药物时存在严重心血管风险，这些风险包括QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停。
　　洛哌丁胺是一种合成阿片类药物，通过与肠壁中的阿片受体结合而抑制肠道蠕动，还可以减少胃肠分泌，从而改善腹泻症状。洛哌丁胺还能增加肛门括约肌的收缩性，临床用于急性腹泻的对症治疗。在英国，洛哌丁胺（商品名Imodium）可以在一般商店销售（最大日剂量为12mg）和从药剂师（最大日剂量为16mg）处获得。
　　洛哌丁胺自20世纪70年代上市销售以来，只要按照标签说明和患者说明书使用，一直被认为是非常安全的。欧洲对全球自发报告审查后，确定了19例怀疑与洛哌丁胺滥用和误用有关的心律紊乱报告。在所有病例中，都有证据表明患者有意服用高剂量用于未经批准的适应症。在19篇报道中有13篇，QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速记录的日剂量范围为40-80mg至800mg（推荐的最大日剂量为16mg）。其余的6篇文献报道中，1例报道为晕厥和不规则心跳（日剂量400-600 mg），1例描述为无脉搏电活动节律的心脏骤停（日剂量400-800 mg），1例描述为室性心律失常（日剂量400毫克），1例描述为心跳停止和死亡（长期大量过量），另两篇报道没有提供关于心律紊乱或剂量的具体信息，其中一篇报道了晕厥和死亡，另一篇报道了意识丧失。根据欧洲评估的结果，所有洛哌丁胺产品生产商都被要求更新其产品说明书，包括与高剂量相关的心血管事件的警告。患者说明书也将更新，警告患者勿超过推荐剂量服用。
　　英国目前已收到16份与洛哌丁胺相关的心脏相关不良事件病例报告，但是这些报告大部分要追溯到20世纪70至80年代，只能提供很少的信息，MHRA意识到与滥用洛哌丁胺有关的不良事件报告是低报的。16份报告中有2份列出的剂量高于批准的每日限量，有10例未记录剂量。在批准给药范围内的4份病例报告中，只有1例报告与过敏反应或潜在的心脏疾病无关。在这16份与心脏有关的不良事件报告中，5份的不良反应结果是致命的。1例怀疑因服用过量的洛哌丁胺而死亡，另有4人死于心脏病或过敏反应。
　　非临床数据为洛哌丁胺的不良反应提供了生物学上似乎可信的机理（QT间期延长和高剂量下钾通道（hERG）抑制导致的心律失常）。在极高的浓度下，洛哌丁胺还可能通过抑制钠通道来减缓心脏传导，并产生传导性心律失常。
　　给医务人员的建议
　　·已有一些过量服用洛哌丁胺导致严重心血管事件（如QT间期延长，尖端扭转性室速和心脏骤停）报道，包括死亡病例；
　　·如果出现过量症状，纳洛酮可以作为解毒剂；
　　·由于洛哌丁胺的作用时间长于纳洛酮（1-3小时），因此可能需要重复使用纳洛酮治疗。应密切监测患者至少48小时以监测可能的中枢神经系统抑制作用；
　　·对于所有药品，药师应提醒患者不要超过标签推荐剂量使用。

（MHRA网站）

水调歌头

英国警示加巴喷丁严重呼吸抑制风险

　　2017年10月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示加巴喷丁即使没有合并使用阿片类药物也存在罕见的严重呼吸抑制风险。
　　加巴喷丁（商品名Neurontin）是一种抗癫痫的药品，用于治疗具有或无继发全身性发作的部分性发作及周围神经性疼痛（例如成人的疼痛性糖尿病神经病变和疱疹后神经痛）。加巴喷丁和阿片类药物合并使用出现严重呼吸抑制为已知不良反应。但有报道显示，患者使用加巴喷丁但没有合并使用阿片类药物的情况下也出现了严重呼吸抑制，欧盟因此启动了关于加巴喷丁的评估。
　　在1996年2月19日至2017年9月1日期间，英国共收到50例使用加巴喷丁后出现呼吸抑制或呼吸困难的黄卡报告。这些病例中，有17例报告显示阿片类药物是怀疑药品或合并用药。即使在没有合并应用阿片类药物的情况下，加巴喷丁也与罕见的严重呼吸抑制风险相关。呼吸功能受损、有呼吸或神经疾病、合并使用中枢神经系统镇静剂或老年人可能有罹患严重呼吸抑制的更高风险，因此剂量调整可能在这些患者中是必要的。
　　在对来自可获得的国际范围内的自发报告和文献证据进行考量后，该项评估建议加巴喷丁的产品信息应被修改以纳入对于严重呼吸抑制的警告（频率罕见；可能影响到上市后近1/1000的患者）。
　　减少风险的建议
　　在有罹患严重呼吸抑制增高风险的患者中，剂量调整是必要的，包括如下：
　　·呼吸功能受损或有呼吸疾病
　　·神经疾病
　　·肾损害
　　·合并使用中枢神经系统镇静剂
　　·老年人
　　加巴喷丁产品的患者说明书正在更新以纳入关于呼吸问题的警告，该项不良反应如果严重可能需要急救和重症监护。该说明书建议患者在经历任何呼吸困难或浅呼吸时应寻求医疗救助。
　　合并使用阿片类药物的风险提醒
　　应意识到当给患者处方加巴喷丁而该患者同时需合并应用阿片类药物时，患者应被仔细观察是否有中枢神经系统抑制的症状，例如嗜睡，镇静和呼吸抑制；此外，加巴喷丁和阿片类药物合用应同时适当减量。

（MHRA网站）

澳大利亚警示丁溴东莨菪碱注射液的心血管风险

　　澳大利亚治疗产品管理局（TGA）提醒医务人员，注射用丁溴东莨菪碱可引起心动过速、低血压和过敏反应，因此在心脏病患者中应谨慎使用。
　　丁溴酸东莨菪碱是一种解痉药，其抗胆碱能解痉作用是基于通过毒蕈碱受体介导的对平滑肌副交感神经系统激活的竞争性抑制，并且更显著地通过神经传导的神经节阻断来实现的。丁溴东莨菪碱注射液可以通过肌肉注射或缓慢静脉注射的给药方式，用于治疗胃肠道痉挛、胆道痉挛和肾痉挛，也作为放射治疗的辅助诊断手段。
　　澳大利亚丁溴东莨菪碱注射液的产品说明书已列出了心动过速，血压下降和过敏反应等潜在的不良反应，但是产品说明书现在正在更新，在预防措施部分将包含更强的警告，因为这些不良事件在有心脏病的患者身上更严重。更新后的产品说明书将建议对于既往存在心脏疾病（如心力衰竭，冠心病，心律失常或高血压）以及心脏手术的患者应谨慎使用。建议对这些患者进行监测，同时应配备急救设施和接受过急救设施使用培训的医务人员。
　　在澳大利亚的不良反应数据库中有28例报告描述了使用丁溴东莨菪碱引起的心动过速和/或低血压。另有4例描述了过敏反应。没有足够的临床信息来确定这些反应是否发生在心脏病患者身上，这些病例都没有报告死亡，心脏骤停或心肌梗塞。

（TGA网站）

澳大利亚提示加强对含锂片剂使用后血清锂水平监测

　　澳大利亚治疗产品管理局（TGA）提醒医务人员，在接近或在血清治疗剂量范围内可发生锂中毒的早期症状。需要对锂中毒的潜在迹象保持警惕，特别是那些有危险因素的患者。
　　澳大利亚上市销售的为醋酸锂SR（450毫克缓释片）和碳酸锂（250毫克片剂），用于治疗急性躁狂、轻躁狂，以及对躁狂抑郁症的预防。碳酸锂片还可用于部分分裂-情感性精神病，以及有躁狂抑郁精神病迹象的性格或人格障碍年轻患者的治疗。锂的毒性风险已经在醋酸锂SR和碳酸锂的产品信息中充分说明。在2013年1例患者死于锂中毒后，促使在说明书中加入该提醒信息。该患者年龄较大，有许多增加该不良反应的可能性的危险因素，锂中毒早期症状的延迟发现也导致了该患者的死亡。
　　治疗窗狭窄
　　锂的治疗剂量和毒性剂量之间差距相对较窄，因此常规的血和临床监测是非常重要的。此外，接近或在治疗血清锂浓度范围内发生的毒性是已知的风险。若未能发现中毒的早期迹象，可能会延误治疗，会导致患者较差的预后结果，最严重的情况下会死亡。
　　中毒症状和危险因素
　　锂中毒的早期症状多种多样，呈非特异性。当血清锂浓度超过1.5mmol/L时，最有可能发生这种情况，但当血清锂浓度在治疗浓度范围内时也可能发生。中毒症状/体征可包括：轻微手震颤、腹泻、恶心/呕吐、多尿、口渴、困倦、激动、共济失调和肌无力、反射亢进等。
　　中毒的最重要部位是中枢神经系统。即使给予适当的治疗，锂中毒的神经系统表现如共济失调、构音障碍、吞咽困难和认知障碍等也可能不会完全逆转。重度中毒可导致抽搐、肌阵挛和昏迷。
　　锂中毒可能是由于肾小球滤过功能降低，肾小管重吸收增加或给药量的改变。已知有许多因素会增加中毒的风险，包括：肾功能受损，年龄较大者（大于50岁），肾源性尿崩症，脱水（包括呕吐、腹泻和出汗过多的体液流失），减少盐的摄入量，甲状腺功能障碍，并发疾病，减少锂清除率的药品（例如非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂）。此外，下列因素也与神经毒性的危险性增加有关：使用缓释剂，慢性超治疗剂量。
　　提醒医务人员警惕锂中毒潜在迹象，特别是存在危险因素的患者。此外，建议医务人员对患者和护理人员进行锂中毒早期症状的教育，并建议他们在有疑问时可向医生咨询。
　　不良事件报告
　　截至2017年5月17日，TGA已收到58份怀疑为锂中毒的报告。其中的2例报告为死亡病例，包括了前文中提及的死亡病例。
　　在所有描述毒性的病例中均未报告血清锂水平。在提供锂水平的病例中，锂含量水平在1.09-5.72mmol/L之间。7例报告的锂含量水平低于1.5mmol/L。与其他药物的相互作用也确认在17个病例中有促成因素，并可能在其他4个病例中起了作用。不合适的剂量被认为是2例病例报告中导致中毒的原因，另有1例也可能与此相关。

（TGA网站）

醉卧沙场

国家药监局2018-02-07发布药物警戒快讯 第10期（总第174期）

内容提要
美国更新治疗阿片成瘾药物与苯二氮卓类及中枢神经系统镇静剂联合使用的风险管理建议
美国警示奥贝胆酸增加严重肝损害的风险
加拿大评估非典型抗精神病药与梦游和失眠相关饮食失调症的潜在风险
加拿大警告坎格列净下肢截肢风险
加拿大评估宫内节育器与母乳分泌减少的潜在风险

美国更新治疗阿片成瘾药物与苯二氮卓类及中枢神经系统镇静剂联合使用的风险管理建议

　　经过再次评估，美国食品药品管理局（FDA）建议阿片成瘾治疗药品丁丙诺啡和美沙酮不应给予正在服用苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂的患者。联合使用以上药品会增加严重副作用的风险；然而，未接受过阿片成瘾治疗药品引起的伤害通常大于合用以上药品引起的风险。医务人员实施谨慎的药品管理措施可减少这些风险。FDA正要求将这项信息以及减少合用辅助治疗（MAT）药品和苯二氮卓类药品的详细建议纳入到丁丙诺啡和美沙酮的产品说明书中。
　　许多阿片类药品依赖的患者也可能使用苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂，或在医务人员的指导下或不合理使用。尽管联合使用这类药品存在严重风险，那么对使用苯二氮卓类或中枢神经系统镇静剂的患者而言，可以采取排除使用辅助药物治疗的患者或使患者终止辅助药物治疗的措施，即使这样也均不能阻止患者同时联合使用这些药物。相反，联合使用会发生在既定的治疗方案之外，这将导致更严重的后果。
　　医务人员应采取行动和预防措施并应制定一个用于丁丙诺啡或美沙酮与苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂联合使用时的治疗计划。包括：
　　·针对联合使用引起的严重风险对患者进行教育，包括用药过量和死亡，这些风险可在当中枢神经系统镇静剂以处方形式或不合理用药（联合使用）时发生。
　　·当开始应用辅助药物治疗时，应制定管理处方或不合理应用苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂的方案。
　　·如果可能的话，逐渐减少苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂的剂量直到中断治疗。
　　·如果患者因焦虑或失眠正在接受苯二氮卓类或其他中枢神经系统镇静剂治疗，应核实患者的诊断，并考虑这些疾病的其他治疗手段。
　　·应识别那些可能需要长期辅助药物治疗的患者，持续给予辅助药物治疗的药物直到患者受益并达到预期的治疗目标。
　　·医务人员之间互相沟通以确保其他处方者知晓患者正在服用丁丙诺啡或美沙酮进行治疗。
　　·监测药品的不合理使用，包括通过尿及血样的筛查。
　　接受辅助药物治疗的患者应持续服用这些经医生处方的药物。在与医务人员沟通之前不应擅自停止服用其他处方药物。在开始服用任何新的药物之前，告诉医务人员正在进行辅助药物治疗。当服用辅助药物治疗的药物时，不应服用未经处方的苯二氮卓类或其他镇静剂或喝酒，因为联合使用增加伤害的可能性，包括用药过量和死亡。

（FDA网站）

美国警示奥贝胆酸增加严重肝损害的风险

　　美国食品药品管理局（FDA）警告称奥贝胆酸正在被一些中、重度肝功能损伤的患者以错误的剂量使用，导致出现严重肝功能损伤甚至死亡的风险增高。一些患者接受了过量的药物、尤其是超说明书给药次数的要求用药。有小部分患者因轻微的肝脏疾病使用了正常剂量的奥贝胆酸也出现了肝功能损伤。在现行的药品说明书上已经明确了奥贝胆酸的推荐使用剂量以及应对病人进行监测的措施。FDA正在和厂商沟通，将公布这些安全性问题。
　　奥贝胆酸用于治疗一种罕见的慢性肝脏疾病，这种病被称作原发性胆汁性胆管炎（PBC），PBC可以导致肝内胆道炎症、损伤以及被破坏，这直接导致了肝脏内部胆汁的增多，而这种增多会导致肝脏的慢性损伤，最终可导致肝脏丧失功能。奥贝胆酸可抑制胆汁酸的生成，从而改善疾病。
　　医务人员须知：
　　·在给患者使用奥贝胆酸前应检测患者的肝功能基线水平。
　　·中度至重度肝功能损害的患者应按每周5毫克的剂量计划开始，而不是其他PBC患者每天5毫克的剂量，如果需要的话，可以提高到最大批准剂量每周两次共10毫克。
　　·医务人员应定期监测患者的疾病进程，当患者出现中、重度肝损害的倾向时，应降低给药频率到一周1次或2次。
　　·服用奥贝胆酸的患者，应定期监测肝脏损伤程度（如恶化的肝脏血液检测，出现与病人疾病程度不一致的与肝脏有关的不良反应）如果怀疑肝损害，应停止使用奥贝胆酸，在患者病情稳定后，权衡患者的获益风险之后再考虑是否继续用药。
　　·对患者进行潜在肝损害症状的教育。
　　患者须知：
　　·如果对使用奥贝胆酸有问题或有顾虑请及时与医生联系。
　　·如果出现了皮肤瘙痒或皮肤瘙痒严重，请及时告知医生。
　　·如果出现了疲劳、腹泻、体重减轻、腹痛、腹胀、食欲减退、恶心呕吐、行为改变或混淆、一些不明原因的焦虑或不安、眼睛或皮肤黄染、血便或黑便等，患者应立即报告给医生。

（FDA网站）

加拿大评估非典型抗精神病药与梦游和失眠相关饮食失调症的潜在风险

　　加拿大卫生部在一篇描述一名经齐拉西酮治疗的患者发生了梦游和失眠相关饮食失调症的个例报道发表后，对使用非典型抗精神病药的潜在梦游和失眠相关饮食失调症风险进行了评估。梦游是一种可致患者在睡眠时起身行走或做其他复杂行为的睡眠障碍。失眠相关饮食失调症是梦游的一种变异形式，表现为患者在睡眠时频繁起身饮食和喝水。因此，患者可能在睡眠状态中有烹饪食物等危险行为，而这些行为可能导致患者受到伤害。
　　非典型抗精神病药在加拿大用于治疗精神分裂症、双相障碍和抑郁等精神障碍。自1991年以来，在加拿大有9种不同的非典型抗精神病药上市：阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培酮和齐拉西酮。上述部分药品在加拿大有仿制药上市。梦游在阿立哌唑、鲁拉西酮、帕潘立酮、奎硫平和利培酮的产品安全性信息中已经纳入。失眠相关饮食失调症只在鲁拉西酮、帕潘立酮、奎硫平和利培酮的产品安全性信息中纳入。
　　在此次评估期间，加拿大卫生部共收到了13例本国境内的疑似非典型抗精神病药使用相关的梦游和失眠相关饮食失调症的个例报告。对这13例报告的评估提示，其中2例睡眠障碍很可能与非典型抗精神病药的使用相关。这些患者在停止给药治疗后好转。13例报告中的6例，发现存在可能的关联性。其他风险因素例如共患疾病，睡眠障碍的既往发病史，其他治疗药物的使用，都可能导致梦游和失眠相关饮食失调症的发生；但是非典型抗精神病药使用与梦游和失眠相关饮食失调症间的因果关联性无法排除。其余5份报告因没有足够的信息而无法评估。
　　本次安全性评估也查阅了413份国际上与非典型抗精神病药使用相关的梦游和失眠相关饮食失调症的个例报告，但这些报告只提供了有限的额外信息。此外，加拿大卫生部查找到23篇已发表的与非典型抗精神病药使用相关的梦游和失眠相关饮食失调症的个例报告。其中，多数个例报告描述了当患者停止给药治疗，其症状得到缓解。在部分病例中，当患者重新使用该类药物时，这些症状又重新出现。以更高剂量服用本类药物比服用推荐剂量发生梦游和失眠相关饮食失调症的频率更高。总之，对这些个例报告的评估提示非典型抗精神病药使用与梦游和失眠相关饮食失调症存在关联性。
　　加拿大卫生部建议更新所有非典型抗精神病药的产品安全性信息。将继续监测非典型抗精神病药相关的安全性信息以识别和评估其潜在风险，并在任何新的健康风险被确认时采取及时和适当的风险控制措施。

（加拿大卫生部网站）

醉卧沙场

加拿大警告坎格列净下肢截肢风险

　　2017年9月6日，加拿大卫生部发布公告，警告患者使用坎格列净（商品名INVOKANA）或坎格列净与二甲双胍复方制剂（商品名INVOKAMET）可能导致下肢截肢风险升高。
　　坎格列净是一类称为葡萄糖协同转运酶2（SGLT2）抑制剂的口服降血糖药，用于治疗2型糖尿病。
　　在患有心血管疾病或心血管疾病风险因素的2型糖尿病患者中开展的两项长期临床研究（CANVAS 和CANVAS-R）发现，使用坎格列净后下肢手术截肢风险升高约二倍，该风险主要影响脚趾和足中部，也可能影响腿部。CANVAS 和CANVAS-R是两项大型、长期、随机、安慰剂对照临床试验，用于评估10142名2型糖尿病合并心血管疾病或至少有两项心血管疾病风险因素的患者使用坎格列净的长期心血管终点。截肢发生率增高发生在两项临床试验的第一个26周，两个试验患者平均随访时间各为5.7年和2.1年。尽管绝对风险在以前曾经截肢、存在周围血管性疾病或外周神经病变患者中更高，但风险的升高独立于这些因素之外，这种风险的升高没有剂量相关性。在两个试验的治疗组中，与导致截肢相关的最常见医学事件是下肢感染、糖尿病足部溃疡、外周动脉疾病和坏疽。在其他12项3期或4期临床试验中未观察到截肢风险升高，这些临床试验包含了8114例病例，大多数患者都没有心血管疾病，平均暴露时间为0.9年。
　　患者须知：
　　·坎格列净是一类2型糖尿病治疗药，通过阻止肾脏对糖的重吸收而发挥作用，使糖从尿中排出。在长期临床研究中发现脚趾和足中部的截肢风险升高，尤其是在患有心血管疾病的患者中。
　　·服用NVOKANA 或NVOKAMET的患者如果出现腿或足部疼痛、触痛、溃疡或感染，应立即告诉医务人员。患者和医务人员还应注意血液循环不良的症状，如皮肤发青、发冷，毛发和脚趾甲生长缓慢。建议适当的足部护理和充足的水份摄入。
　　·消费者应联系医务人员获取更多信息。
　　医务人员须知：
　　医务人员在使用坎格列治疗患者时应遵守已有的糖尿病护理指南：
　　·考虑患者既往史中可能导致截肢风险升高的因素。
　　·密切观察存在截肢风险因素的患者，如那些以前曾经截肢的患者、存在外周血管疾病或外周神经病变的患者。
　　·让患者了解日常性足部护理、充足饮水的重要性，以及了解血容量不足的症状和体征的重要性。
　　·监测患者血容量不足的体征和症状，确保患者按照产品说明书的建议充足饮水，从而预防血容量不足。
　　·提醒患者如果发生疼痛、溃疡、皮肤变色、感染、新发下肢疼痛或触痛时应告之医生。
　　·尽早开始治疗足部溃疡、感染、新发疼痛或触痛等疾患。
　　·出现严重并发症，如下肢皮肤溃疡、感染、骨髓炎或坏疽，应停止使用坎格列净。
　　2016年10月加拿大卫生部根据CANVAS中期研究结果，对INVOKANA和 INVOKAMET的产品专论进行了修订，包含了下肢截肢的不良反应，并在患者信息中进行了提示。加拿大卫生目前正与生产商合作，更新加拿大坎格列净的产品专论，以反映CANVAS的最终临床试验结果。此外，加拿大卫生部还通过Healthy Canadians网站中的召回和安全警示数据库向公众沟通此重要信息。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估宫内节育器与母乳分泌减少的潜在风险

　　加拿大卫生部对使用左炔诺孕酮宫内给药系统（LNG-IUS）产品导致母乳分泌减少的风险开展了评估，于2017年9月21日发布消息称，目前LNG-IUS产品信息提到这些避孕措施似乎并不影响母乳产生的数量和质量。
　　宫内节育器，即放置在妇女子宫内（IUS）的左炔诺孕酮（LNG，一种避孕激素）给药装置，通过缓慢释放LNG，可达到3到5年的避孕效果。LNG-IUS产品包括有曼月乐，Jaydess和Kyleena，分别于2001、2013、2017年在加拿大批准上市，适应症为避孕，曼月乐的适应症同时包括特发性月经过多的治疗。
　　加拿大卫生部共对24篇相关的处于哺乳期并使用LNG-IUS产品的妇女进行了评估，这些研究表明使用LNG-IUS产品能提供高效的避孕效果，而且也不影响哺乳。同时，加拿大卫生部收到了19例哺乳期妇女在使用LNG-IUS后母乳分泌减少的报告。这19例报告均使用了曼月乐，其中13例报告中曼月乐的使用被认为很可能对哺乳困难有影响；3例报告认为与哺乳困难可能相关，因为在停止使用LNG-IUS产品后母乳分泌量恢复到了正常水平；其余3例报告没有足够信息表明会影响母乳产量。
　　加拿大卫生部评估后认为LNG-IUS产品和乳汁分泌减少风险的关联性证据有限。加拿大卫生部正在考虑更新产品信息，提醒已有妇女使用LNG-IUS产品后母乳分泌减少的病例报告。加拿大卫生部将继续监测LNG-IUS产品的相关安全性风险。

（加拿大卫生部网站）

脱贫致富

国家药监局2018-10-30发布药物警戒快讯 第9期（总第173期）

内容提要
欧盟药物警戒风险评估委员会建议暂停上市对乙酰氨基酚缓释剂
欧盟确认含乳糖的甲泼尼龙注射剂不能用于对牛奶蛋白过敏的患者
欧盟药物警戒风险评估委员会证实凝血因子VIII类药物产生抗体的风险
日本禁止儿童使用含可待因、双氢可待因和曲马多的药品
日本增加羟钴胺导致急性肾损伤的风险提示
日本增加肺炎球菌疫苗注射部位坏死和溃疡的风险提示

欧盟药物警戒风险评估委员会建议暂停上市对乙酰氨基酚缓释剂

　　2017年9月1日，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的药品安全专家经过评估后，建议暂停销售对乙酰氨基酚缓释剂（该剂型中对乙酰氨基酚释放速度缓慢、释放时间长于常规速释剂型），其主要原因为对乙酰氨基酚的体内释放方式复杂，一旦发生用药过量可能给患者带来风险。
　　该项由EMA药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）负责的评估是应瑞典医疗产品管理局的请求而发起，瑞典医疗产品管理局自该类产品上市以来，陆续发现用药过量后处理过程中存在诸多问题。PRAC对有关该类药品用药过量的已发表研究和报告进行了评价，咨询了中毒治疗领域专家，并评估了欧盟及世界其它地区对对乙酰氨基酚用药过量的处理措施。现有资料显示，由于缓释剂与速释剂在体内释放对乙酰氨基酚的方式不同，当发生缓释剂用药过量（尤其是大剂量）时，速释剂用药过量的常规处理方式并不适用。如果医生不知道患者使用的是缓释剂，并因此影响到了解毒剂给药时间和给药时长的治疗方案，则有可能造成严重肝损伤乃至死亡。对于同时含有对乙酰氨基酚和镇痛药曲马多的复方缓释制剂，由于还涉及曲马多过量的问题，处理起来将更为复杂。
　　由于多数情况下难以知晓用药过量的患者使用的是缓释还是速释制剂，因此难以确定应采用何种治疗方式进行处理。PRAC尚未确认使患者风险最小化的方法，也尚未形成具有可操作性的标准化方式去规范欧盟范围内对乙酰氨基酚缓释剂用药过量处理办法。PRAC在评估结论中指出，此类药品过量使用所带来的风险，大于此类药品可延长药物作用时间所带来的获益，因此建议暂停上市。对乙酰氨基酚速释剂不受此次评估影响，将继续上市销售。
　　鉴于涉及品种均为欧盟各成员国自行审批上市，PRAC将向人用药品互认和分散程序协调小组（CMDh）提交上述建议并等待审批。
　　在正常用法用量下，对乙酰氨基酚的获益大于风险。凡使用任何含有对乙酰氨基酚药品的患者，当发生、或怀疑自己的使用剂量超过了推荐剂量时，应尽快就医。对于所使用药品有任何其它疑问，患者也应咨询医务人员。
　　本药品概况
　　对乙酰氨基酚是一种上市多年的解热镇痛药，在成人和儿童中均有广泛应用。含对乙酰氨基酚的速释剂在欧盟各成员国均已上市，但不受本次评估影响。此次评估的对乙酰氨基酚缓释剂为作用时间较长的口服剂型，在比利时、丹麦、芬兰、卢森堡、葡萄牙、罗马尼亚以及瑞典有售，不同国家的产品名不同，包括：Alvedon 665 mg、Panadol Artro、Panadol Extend、Panadol Retard 8 hours、Panodil 665 mg、Paratabs Retard 以及Pinex Retard。同时含有对乙酰氨基酚和曲马多的复方缓释剂名为Diliban Retard或Doreta SR，在保加利亚、捷克共和国、爱沙尼亚、匈牙利、冰岛、拉脱维亚、立陶宛、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、斯洛伐克、斯洛文尼亚以及西班牙有售，此类产品也包含在本次评估范围之中。

（EMA网站）

欧盟确认含乳糖的甲泼尼龙注射剂不能用于对牛奶蛋白过敏的患者

　　欧盟人用药品互认和分散程序协调小组（CMDh）已经批准了欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）的建议，该委员会认为含有乳糖(来自牛奶的糖)的甲泼尼龙注射剂可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于对牛奶中蛋白质有已知或怀疑过敏的患者。CMDh进一步证实，如果患者的症状恶化或出现新的症状，接受甲泼尼龙治疗过敏的患者应停止治疗。
　　甲泼尼龙注射剂用于治疗严重的过敏反应和其他炎症症状。对牛奶蛋白过敏的患者使用甲泼尼龙后出现了严重过敏反应，例如支气管痉挛(呼吸道肌肉过度收缩导致呼吸困难)和全身性过敏性反应(速发的严重过敏反应)，收到这些报告后EMA启动了对甲泼尼龙的评估。评估发现，含有从牛奶中提取的乳糖的甲泼尼龙注射剂可能含有痕量的牛奶蛋白，这可能会引发过敏反应。这对已经接受过敏反应治疗的患者而言需要特别关注，因为他们更易出现新的过敏反应。在这种情况下，可能很难确定患者的症状是由含乳糖的甲泼尼龙所引起的新的过敏反应，还是由于原过敏状态恶化而引起的，而这种状况可能会导致甲泼尼龙使用剂量的增加，将进一步加重病人的病情。
　　CMDh同意PRAC的结论，即在治疗严重过敏反应时，任何含量水平的牛奶蛋白都不被认为是安全的。考虑到甲泼尼龙是用于治疗严重过敏反应的药品，在紧急情况下，病人过敏的细节可能并不总是可以获知，CMDh确认了最有效的减少风险的方法是将牛奶蛋白从制剂中去除。生产甲泼尼龙注射剂公司已被要求提交含牛奶来源乳糖配方的替换数据资料，这些数据应在2019年中期前提交。与此同时，产品信息也将修改，以纳入对牛奶蛋白过敏的患者不能给予含有乳糖的甲泼尼龙注射剂的安全性信息。此外，这些药品的安瓿和包装将会有显著的警示标记，警告不要用于牛奶过敏的患者。
　　对患者的信息：
　　如果对牛奶中的蛋白质过敏或怀疑有过敏，将不能使用含有乳糖的甲泼尼龙注射剂。这是因为这些产品可能含有痕量的牛奶蛋白，这可能会导致对牛奶过敏的患者发生严重的过敏反应。
　　如果正在使用甲泼尼龙注射剂治疗过敏反应，而症状恶化了，医生将停止甲泼尼龙治疗。
　　如果对牛奶蛋白过敏，并且需要甲泼尼龙治疗，医生会使用一种不含乳糖的甲泼尼龙药品或使用替代药品。
　　牛奶蛋白过敏会影响一小部分人群(100人中有3人)，这与身体很难消化乳糖的乳糖不耐受症不同。
　　如果对牛奶蛋白过敏或怀疑过敏，请告诉医生。
　　如果有任何问题或担心，请与医生或药师沟通。
　　对医务人员的信息：
　　含有牛源性乳糖的甲泼尼龙注射剂，现在已被禁用于已知或怀疑对牛奶蛋白过敏的患者中。
　　牛源性乳糖在一些甲泼尼龙注射剂中被用作辅料。这些产品也可能含有痕量的牛奶蛋白，这对牛奶蛋白过敏的患者可能会引发过敏反应。
　　严重的过敏反应，包括支气管痉挛和全身性过敏反应已经在这些对牛奶蛋白过敏的患者中被报道，他们因急性过敏而接受甲泼尼龙治疗。
　　如果患者的症状恶化或出现新的症状，应停止使用这些产品，因为这些情况可能是对牛奶蛋白过敏反应的信号。
　　对牛奶蛋白过敏会影响一小部分人群(100人中有3人)，不应与乳糖不耐受症相混淆。
对牛奶蛋白过敏且需要甲泼尼龙治疗的患者，应考虑不含乳糖的制剂或使用替代疗法。
　　在2019年之前，公司已被要求采取措施，用无乳糖配方来取代目前含有乳糖的配方。
　　上述建议是基于对疑似不良反应的自发性报告的分析，以及对已发表文献的回顾。大多数过敏反应发生在12岁以下的患者。在一些报道的病例中，这些不良反应被误诊为缺乏疗效，使得再次给予甲泼尼龙，随后导致病人的临床状况恶化。牛奶蛋白过敏的患者使用含有牛乳糖的甲泼尼龙产品时，过敏状态如哮喘加剧可能会增加对牛奶蛋白导致过敏反应的易感性。

（EMA网站）