药物警戒快讯

脱贫致富

欧盟药物警戒风险评估委员会证实凝血因子VIII类药物产生抗体的风险

　　2017年9月1日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）经重新审查后确认了其在2017年5月的评估结论，评估认为目前没有明确一致的证据表明来自血浆提取和由重组DNA技术制备的凝血因子VIII产生抗体的几率有差异。
　　凝血因子VIII是血液正常凝固所需蛋白，其在A型血友病患者中是缺乏的。凝血因子VIII药物能够代替缺失的因子VIII并帮助控制和预防出血。然而，人体对这些药品产生反应后可能会形成抗体，特别是在首次使用因子VIII治疗的患者中。这将阻断药物的作用，并导致无法控制出血。
　　鉴于来自血浆提取和重组DNA技术制备的凝血因子VIII这两类产品的不同特点，PRAC重申应单独评估这两类中每种药品产生抗体的风险。随着可获得的证据越来越多，每个产品的风险将继续被评估。为了反映目前已有证据情况，PRAC确认了应更新处方信息的建议，以恰当反映抗体产生是从未接受过凝血因子VIII治疗患者的很常见的副作用，是已接受该药物治疗患者的罕见副作用。PRAC同时建议修改关于抗体产生的警告，以强调低滴度抗体导致严重出血风险低于高滴度抗体导致的风险。PRAC的最终建议将发送给EMA的人用药品委员会（CHMP）以听取EMA的意见。到时将公布关于患者和医务人员的更多细节和信息。
　　本评估涵盖了在欧盟范围内授权上市的所有含有人源凝血因子VIII的药物。凝血因子VIII是凝血蛋白，这些药品用于暂时增加A型血友病患者凝血蛋白的水平，以达到预防和控制出血的目的。人血浆来源凝血因子VIII类药物是从血浆中提取的，而重组凝血因子VIII是利用重组DNA技术方法，通过细胞表达方式生产的，在这些细胞中插入了一段能够表达凝血因子VIII的基因。凝血因子VIII类药物包括成员国审批和欧盟集中审批上市的产品，活性成分包括人凝血因子VIII、莫罗凝血素α、辛凝血素α和妥罗凝血素α等。

（EMA网站）

日本禁止儿童使用含可待因、双氢可待因和曲马多的药品

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）发布信息，更新含有可待因、双氢可待因和曲马多活性成分的药品说明书，添加“禁用于12岁以下儿童以及患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病的12至18岁青少年”的警示信息。上述警示信息更新是基于日本收到1例使用可待因后发生呼吸抑制的严重病例，该病例为12岁青少年，且是 CYP2D6超快速代谢型（UM）患者。此外， “可待因禁用于小于18岁的扁桃体切除术后或腺样体切除术的患者”的警示信息也考虑适当添加。
　　尽管与美国或欧洲人群相比，遗传多态性导致的超快速代谢型（UM）在日本人群的发生率较低，但考虑到日本有关于此类不良反应的报道，因此在药品说明书中添加了以上警示信息。
　　曲马多也有导致呼吸抑制的风险，但在日本没有含曲马多且用于儿科的药品。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

日本增加羟钴胺导致急性肾损伤的风险提示

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）发布信息，更新羟钴胺（商品名Cyanokit）的产品说明书，将导致急性肾损伤的风险作为羟钴胺临床重要的不良反应。
　　羟钴胺用于氰和氰化物中毒的治疗。日本收到2例羟钴胺致急性肾损伤相关病例。生产企业目前已更新核心数据表（CCDS）并纳入上述风险提示。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

日本增加肺炎球菌疫苗注射部位坏死和溃疡的风险提示

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）发布信息，更新肺炎球菌疫苗（商品名Pneumovax NP）的产品说明书，将导致注射部位坏死和溃疡的风险作为肺炎球菌疫苗临床重要的不良反应。
　　肺炎球菌疫苗用于2岁和2岁以上存在严重肺炎球菌感染疾病发生风险的患者。日本共有7例注射部位坏死和溃疡的相关病例，因果关联性评估不能排除与肺炎球菌疫苗的可能。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

高山仰止

国家药监局2017-09-29发布药物警戒快讯 第8期（总第172期）

      内容提要
      欧盟限制线型含钆对比剂的使用
      澳大利亚提示含钆对比剂的脑部钆沉积风险
      英国警示达利珠单抗重度肝损伤风险
      英国警示超适应症使用苯达莫司汀可导致死亡率增加

欧盟限制线型含钆对比剂的使用

　　2017年7月21日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息称，其已经完成对含钆对比剂（GBCA）的评估，确认在磁共振成像扫描中限制使用某些线型GBCA，并暂停其他线型GBCA的上市许可。EMA人用药品委员会在评估后发现，使用GBCA后可造成钆在脑组织中的沉积，因此提出以上建议。
　　目前尚无证据表明脑部钆沉积会对患者造成任何伤害，但是EMA已建议限制使用某些静脉用线型GBCA，以防止可能与脑部钆沉积相关的任何风险。
　　3种线型GBCA仍可上市使用。钆塞酸（Gadoxetic acid）和钆贝酸（Gadobenic acid）可继续用于肝脏扫描，因为其被肝脏吸收并满足重要的诊断需求。另一个是直接注射到关节部位的钆喷酸（Gadopentetic acid），其钆浓度极低，可继续用于关节扫描。同时，建议暂停其他静脉用线型GBCA（钆双胺、钆喷酸和钆弗塞胺）在欧盟上市。
　　另一类称为环型的GBCA（钆布醇、钆特酸和钆特醇），比线型GBCA更稳定且释放钆的倾向较低。这些产品可以继续用于当前适应症，但应使用获得清晰图像的最低剂量，且仅在非增强扫描不适用时才能使用。
　　EMA称，若相关企业可提供证据，表明在某些特定患者中使用线型GBCA的获益远高于脑沉积风险，或者能够完善产品，使其不会显著释放钆或在身体组织中引起钆沉积，则可以解除线型GBCA的暂停或限制使用措施。
　　患者须知
　　●GBCA可帮助在人体扫描时向患者提供清晰的体内图像。
　　●使用GBCA扫描后，少量钆可在脑部沉积，但目前尚无证据表明这些少量钆可引起任何伤害。
　　●作为预防措施，医生将停止使用部分静脉内使用的GBCA，某些其他GBCA也仅在其他制剂不适用时使用，例如在肝脏扫描时。
　　●GBCA对于诊断危及生命和致残性疾病至关重要。
　　●如果扫描需要使用GBCA，医生将使用获得清晰图像的最低剂量。
　　医务人员须知
　　●脑部钆沉积已通过质谱分析以及在脑组织中信号增强得到证实。
　　●可靠的数据以及体外和非临床研究已表明，线型GBCA从配体分子释放钆的程度远大于环型GBCA。
　　●目前，尚未发现任何GBCA脑部钆沉积引起的神经系统不良反应，如认知或运动障碍。
　　●静脉使用的线型药物钆双胺和钆弗塞胺，以及线型药物的静脉内制剂钆喷酸的上市许可已在欧盟暂停。
　　●两种静脉使用的线型药物（钆塞酸和钆贝酸）仍可继续可用，因为这些药物经肝脏吸收，可用于成像较差的肝血管病变，尤其在延迟相成像中。其他试剂还没有在此方面进行充分研究。
　　●线型药物钆喷酸的关节内制剂仍可继续使用，因为此类扫描所需的钆剂量非常低。
　　●所有环型GBCA——钆布醇、钆特酸和钆特醇均可继续使用。
　　●医务人员只有在非增强扫描不适用的情况下才能使用GBCA。
　　●医务人员应始终使用能提供充分诊断的增强扫描的最低剂量。
　　●欧盟市场上保留的GBCA的产品信息将进行相应更新。

（EMA网站）

澳大利亚提示含钆对比剂的脑部钆沉积风险

　　2017年7月28日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）评估了含钆对比剂（GBCA）的最新信息，告知消费者和医务人员在磁共振成像扫描过程中使用GBCA后，少量钆可能会沉积在脑中。目前尚未确定大脑中钆沉积的有害影响，但TGA正在与这些产品的生产企业合作，修改产品安全性信息。
　　GBCA注射到患者的静脉中，可以增强内脏器官、血管和组织的磁共振成像扫描质量。磁共振成像扫描可帮助医务人员诊断疾病状况。GBCA有两种类型：线型和环型。已发表的研究发现，与环型GBCA相比，线型GBCA可能会在大脑中产生更多的钆沉积。TGA将继续监测上述风险，必要时采取进一步措施。
　　TGA告之患者和医务人员，钆在脑中沉积仅与磁共振成像扫描中使用的GBCA有关，不涉及用于其他成像程序的其他类型的对比剂。GBCA的产品信息中曾提示钆“不会穿过完整的血脑屏障”，在某些情况下，钆不会在正常脑组织中蓄积。现在越来越多的证据表明这可能发生。
　　虽然目前尚未发现大脑中钆沉积的有害影响，但TGA和生产企业正在更新产品信息，并建议审慎使用GBCA，尤其是线型GBCA。TGA建议在必须使用GBCA的情况下，应使用最低有效剂量，并谨慎选择GBCA种类。TGA还建议除非临床必须，应避免重复使用这些对比剂进行扫描。
参考文献：
　　●Cao, Y, Huang, DQ, Shih, G, & Prince, MR (2016). Signal Change in the Dentate Nucleus on T1-Weighted MR Images After Multiple Administrations of Gadopentetate Dimeglumine Versus Gadobutrol. AJR Am J Roentgenol, 206, 414-9.
　　●Flood TF, Stence NV, Maloney JA, Mirsky DM. (2016) Pediatric Brain: Repeated Exposure to Linear Gadolinium-based Contrast Material Is Associated with Increased Signal Intensity at Unenhanced T1-weighted MR Imaging. Radiology. Jul 28:160356.
　　Kanda, T, Ishii, K, Kawaguchi, H, Kitajima, K, & Takenaka, D (2014). High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1- weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a Gd-based contrast material. Radiology, 270, 834-41.
　　●Kanda T, Fukusato T, Matsuda M, Toyoda K, Oba H, Kotoku J, et al. (2015a). Gd-based Contrast Agent Accumulates in the Brain Even in Subjects without Severe Renal Dysfunction: Evaluation of Autopsy Brain Specimens with Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy. Radiology 2015 Jul;276(1):228- 232.
　　●Kanda, T, Osawa, M, Oba, H, Toyoda, K, Kotoku, J, Haruyama, T, Takeshita, K, & Furui, S (2015b). High Signal Intensity in Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images: Association with Linear versus Macrocyclic Gd Chelate Administration. Radiology, 275, 803-9.
　　●Mcdonald, RJ, Mcdonald, JS, Kallmes, DF, Jentoft, ME, Murray, DL, Thielen, KR, Williamson, EE, & Eckel, LJ (2015). Intracranial Gd Deposition after Contrast-enhanced MR Imaging. Radiology, 275, 772-82.
　　●Murata N, Gonzalez-Cuyar LF, Murata K, Figner C, Dills R, Hippe D, & Maravilla KR (2016). Macrocyclic and Other Non-Group 1 Gd Contrast Agents Deposit Low Levels of Gd in Brain and Bone Tissue: Preliminary Results From 9 Patients With Normal Renal Function. Invest Radiol. 2016 Feb 8.
　　●Radbruch, A, Weberling, LD, Kieslich, PJ, Eidel, O, Burth, S, Kickingereder, P, Heiland, S, Wick, W, Schlemmer, HP, & Bendszus, M (2015a). Gd retention in the dentate nucleus and globus pallidus is dependent on the class of contrast agent. Radiology, 275, 783-791.
　　●Ramalho, J, Semelka, RC, Alobaidy, M, Ramalho, M, Nunes, RH, & Castillo, M (2016). Signal intensity change on unenhanced T1-weighted images in dentate nucleus following gadobenate dimeglumine in patients with and without previous multiple administrations of gadodiamide. Eur Radiol. 2016 Feb 24.

（澳大利TGA网站）

高山仰止

英国警示达利珠单抗重度肝损伤风险

　　2017年7月20日，英国药品和医疗产品管理局（MAHR）发布信息称，正在紧急评估欧洲范围内有关达利珠单抗（Daclizumab,商品名Zinbryta）的肝脏安全性，以及评估接受治疗的患者情况，并要求达利珠单抗仅用于治疗选择有限的患者，同时密切监测肝功能。
　　达利珠单抗150mg注射液于2016年7月在欧盟获准上市，用于治疗成人复发性多发性硬化症，目前在英国主要用于临床试验。英国国家健康和保健医学研究所（NICE）与苏格兰医疗联合体于2017年4月发布了达利珠单抗的使用建议。
　　建议医务人员对患者进行评估。医务人员应尽快评估目前正在接受达利珠单抗治疗的所有患者，以确定他们是否适合继续使用该药品，包括与患者讨论风险。如果患者不在限制的适应症范围内或未达到预期疗效，则考虑停止治疗。患者在接受达利珠单抗治疗期间以及末次给药后4个月内，医生应经常关注临床表现和监测肝功能（血清转氨酶和胆红素水平），至少每月一次。密切观察患者肝损伤的体征和症状。如果有肝损伤证据（临床或实验室检查），应停止治疗并立即转诊至肝病专家。
　　达利珠单抗仅限于在以下患者中使用：（1）对至少一种疾病修饰疗法失败的高度活动性复发性多发性硬化症。（2）不适合与其他疾病修饰疗法联合治疗的重度复发性多发性硬化症。
　　目前，达利珠单抗对已有肝脏疾病或肝损伤的患者禁用，对丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶为正常值上限两倍或以上的患者不推荐使用。
　　有自身免疫性疾病（多发性硬化症除外）病史的患者不推荐使用。同时服用具有潜在肝毒性药品时应谨慎使用该药，包括非处方药和草药补充剂。
　　欧洲范围内对达利珠单抗启动的紧急评估源于一项正在开展的观察性研究，在这项研究中发生1例肝损伤死亡病例（暴发性肝衰竭）以及4例严重肝损伤病例。在欧盟批准达利珠单抗上市时肝损害为已知风险。尽管已采取多项措施控制该风险，包括要求定期监测肝功能，以及向医务人员和患者提供关于肝损害风险的教育材料。然而，尽管治疗前和治疗期间肝功能监测结果均在正常范围内，仍出现了死亡病例。
　　关于肝损害风险现有的建议包括：与患者讨论肝损害风险，并向其提供患者卡；告知患者如果发生任何肝损害症状，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲减退、皮肤和眼睛发黄以及深色尿，应立即联系医生；在转氨酶或总胆红素升高的情况下，可能需要中断或中止治疗（见达利珠单抗产品特征概要，具体如下表所示）。

表：肝功能检查结果对应措施汇总

检查结果	对应措施
证实ALT或AST>5×ULN或证实ALT或AST>3×ULN以及胆红素>2×ULN	治疗中止*
ALT或AST>3×ULN	治疗中断和密切监测。当ALT或AST<2<>×ULN时，恢复治疗<2<>

    *如果发现其他病因，数值恢复正常，或者恢复治疗对患者的获益超过风险，则可考虑重新启动治疗。ALT：丙氨酸氨基转移酶。AST：天冬氨酸氨基转移酶。ULN：正常值上限。
　　MHRA将公开发布信函告知医务人员：迅速评估目前正在接受治疗的患者情况，仅用于治疗选择有限的多发性硬化患者，以及密切监测肝功能的必要性。该评估一旦完成，MHRA将提供进一步信息。

（英国MHRA网站）

英国警示超适应症使用苯达莫司汀可导致死亡率增加

　　2017年7月20日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布消息称，近期临床试验证据表明，超适应症使用苯达莫司汀（Bendamustine,商品名Levact）进行联合治疗可导致死亡率增加。
　　苯达莫司汀的获批适应症为：
　　1. 慢性淋巴细胞白血病（Binet B期或C期）的一线治疗，适用于不宜进行氟达拉滨联合化疗者；
　　2. 单独用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤，适用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗期间或治疗后6个月内病情进展者；
　　3. 与泼尼松联合使用作为多发性骨髓瘤（Durie-SalmonⅡ期进展或Ⅲ期）的一线治疗，适用于不具备自体干细胞移植条件，且在确诊时患有临床神经病变、限制了沙利度胺或含硼替佐米药品使用的65岁以上患者。
　　近期针对未获批适应症的临床试验数据显示：苯达莫司汀与利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合使用时存在安全风险，死亡率有所增高。报告的死亡主要是与细菌性感染（败血症、肺炎）和机会性感染（如卡氏肺囊虫肺炎、水痘-带状疱疹病毒感染、巨细胞病毒感染）有关，同时也报告了部分致死性心脏毒性、神经毒性和呼吸系统毒性事件。欧洲上市后数据分析结果显示：苯达莫司汀治疗发生机会性感染的风险高于既往认知。现有信息显示，使用苯达莫司汀后发生感染的频率和结局取决于临床条件，差异极大。频繁出现机会性感染可能与淋巴细胞减少和CD4阳性T细胞计数低相关。在接受苯达莫司汀治疗后，有相当比例的患者出现了最短持续7-9个月的淋巴细胞减少（<600个/L）和CD4阳性T细胞计数低（<200个/L）。与利妥昔单抗联合使用时，上述现象更为多见。
　　该产品说明已更新，MHRA提醒公众和医护人员关注警示信息里有关机会性感染的部分。
　　MHRA建议：治疗期间应全程监测患者的呼吸系统体征和症状；提醒患者及时报告新出现的感染征兆，包括发热或呼吸系统症状；如果出现机会性感染的征兆，应考虑停止使用苯达莫司汀。
　　此外，已有慢性乙肝病毒携带者在使用苯达莫司汀后出现病毒再激活的报告，有患者因此导致急性肝衰竭或死亡。MHRA建议密切监测乙型肝炎病毒携带者活动性感染的体征和症状。

（MHRA网站）

火星探险

国家药监局2017-09-28发布药物警戒快讯 第7期（总第171期）

内容提要
加拿大评估列汀类降糖药的心力衰竭风险
加拿大警示非那雄胺的肌肉相关潜在严重不良反应风险
加拿大发布富马酸二甲酯肾损害潜在风险的评估结果
日本警示卡泊芬净的严重皮肤反应风险
WHO关注列净类降糖药与生殖器瘙痒风险

加拿大评估列汀类降糖药的心力衰竭风险

　　加拿大卫生部2017年6月15日发布信息，称其对DPP-4抑制剂的心力衰竭风险进行了审查。这项审查是对美国食品药品管理局（FDA）发布的一项风险通报的跟进，FDA称沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭的风险，尤其是对于已经存在其他心力衰竭风险因素的患者。
　　DPP-4抑制剂又称列汀类药物，是授权在加拿大销售的治疗2型糖尿病的处方药。这些药物与适当的饮食疗法和运动疗法一并使用以控制血糖，也可与其他2型糖尿病治疗药联合使用。目前，加拿大市场上有4种列汀类药物：西他列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。西格列汀是2008年在加拿大首次销售的列汀类药物。2015年DPP-4抑制剂处方约有480万。
　　截至评估期间，加拿大卫生部共收到9例使用DPP-4抑制剂后出现心力衰竭的本地报告，其中8例报告中DPP-4抑制剂与心力衰竭之间可能存在关联性，5例涉及西格列汀、2例涉及沙格列汀、1例涉及利格列汀。但是，这8例报告包括了可能导致心力衰竭的其他因素，因此难以确认DPP-4抑制剂在这些心力衰竭报告中的作用，尤其是在糖尿病患者心力衰竭发生率高于非糖尿病患者的情况下。
　　2008年，美国FDA要求所有降糖药（包括DPP-4抑制剂）制造商开展更多的安全性研究，以评估心血管事件风险。3种DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀和阿格列汀）的研究已完成，加拿大卫生部已经进行了审查，而利格列汀的研究将于2019年完成。对于DPP-4抑制剂是否会使患者因心力衰竭而住院的风险升高，3项已完成研究的结果并不一致，一些研究发现了相关性，而其他研究未发现。这3项研究结果已被添加至西格列汀（2016年10月）、沙格列汀（2016年8月）和阿格列汀（2016年4月）的产品说明书中。
　　加拿大卫生部还审查了7篇已发表的文献，这些文献对有关DPP-4抑制剂与心力衰竭风险增高的研究结果进行了荟萃分析。有些研究发现了相关性，而有些未发现。大多数临床试验没有或不能区分不同DPP-4抑制剂间相关的风险，因此无法判断不同DPP-4抑制剂之间的风险是否存在差异。
　　在加拿大卫生部进行审查的同时，DPP-4抑制剂的制造商更新了产品说明书，以纳入关于心力衰竭的风险信息。加拿大卫生部对此评估后认为，最近更新的DPP-4抑制剂产品说明书已经准确描述了心力衰竭的潜在风险。

（加拿大卫生部网站）

加拿大警示非那雄胺的肌肉相关潜在严重不良反应风险

　　2017年6月22日加拿大卫生部发布信息，称在接受非那雄胺治疗的患者中，观察到潜在的肌肉相关的严重不良反应风险。非那雄胺在加拿大为处方药，其5mg剂量用于治疗和控制非癌性前列腺肥大（良性前列腺增生），并改善与该疾病相关的症状，1992年在加拿大上市；1mg剂量用于治疗男性脱发（雄激素性脱发），1998年上市。
　　加拿大卫生部重点对非那雄胺的肌肉相关的严重不良事件潜在风险进行了安全性评估，如横纹肌溶解（肌肉疼痛伴随肌肉组织分解以及某些称为肌酸激酶的肌蛋白升高）、肌病（伴随疼痛和肌酸激酶升高的肌肉疾病）以及肌肉疾病如疼痛、无力、萎缩（消耗性）或强直。在本次评估中，加拿大卫生部共收到11份怀疑与使用非那雄胺相关的严重肌肉相关的不良反应报告，并对其中4例病例进行了进一步评估：1名患者在接受脱发治疗期间发生肌病，1名良性前列腺增生患者报告肌肉疼痛，2名患者发生肌无力（1名用于治疗脱发，另1病例用药原因不明），这些患者中有3名患者在停用非那雄胺后恢复（第4例病例的结局未知）。在其余7份报告中，尚不能确认非那雄胺和不良反应之间的关联性。文献中还报导了3例与使用非那雄胺相关的肌肉相关的严重不良反应病例。1例报告肌痛的病例已排除，因为已知其他因素导致该疾病。其他2例病例报告了肌痛伴随肌酶升高或使用非那雄胺治疗男性脱发后发生了横纹肌溶解。这些患者均在停用非那雄胺后恢复。世界卫生组织药物不良反应数据库中有508份怀疑与使用非那雄胺相关的严重肌肉相关不良反应报告，大部分为萎缩、无力、肌痛以及突然、强烈的肌收缩（痉挛），但尚无足够的信息得出非那雄胺可导致肌肉相关不良反应的结论。
　　加拿大卫生部在上述评估后得出结论，不排除使用非那雄胺导致的肌肉相关的严重不良反应风险的相关性。目前，非那雄胺的产品信息不包括肌肉相关的严重不良反应的潜在风险，建议制造商更新含非那雄胺药物的产品信息，以告知该潜在风险。

（加拿大卫生部网站）

加拿大发布富马酸二甲酯肾损害潜在风险的评估结果

　　2017年6月15日，加拿大卫生部发布信息，公布了对多发性硬化症治疗药物富马酸二甲酯的肾损害潜在风险的评估结果。多发性硬化症是一种日益恶化的疾病，作用机制为免疫系统攻击神经髓鞘，从而阻断了大脑和脊髓与身体其余部分之间的神经信号传递。
　　富马酸二甲酯（Tecfidera）是一种治疗复发缓解型多发性硬化症的药物，于2013年4月在加拿大上市，为口服给药的胶囊剂，以处方药进行管理。富马酸二甲酯有助于减少疾病复发次数，并减缓由多发性硬化引起的身体问题。
　　加拿大卫生部在常规监测时收到5份使用富马酸二甲酯导致潜在严重肾损伤（如脱水或肾脏本身损伤）加拿大本地报告。其中3份报告的信息不足以证实肾损伤，另外2份报告中（1份报告为死亡结局）富马酸二甲酯与肾损伤可能相关，但其他风险因素（并用药物和脱水）也可以解释这种相关性。
　　加拿大卫生部随后对生产企业收到的41份因使用富马二甲酯引起严重肾损伤的境外报告进行了评估，评估时重点关注肾脏本身或无其他可能引起肾损伤的药物或疾病。经过评估发现41份境外报告中有40份被排除，另外1例报告描述了通过活检证实的肾损伤。虽然上述病例富马酸二甲酯和肾损伤可能相关，但正在使用的另一种药物也可以解释这种相关性。同时，科学文献检索中也未发现有使用富马酸二甲酯患者发生肾损害的病例报告。
　　加拿大卫生部审查后得出结论，目前几乎没有证据表明肾损伤是由使用富马酸二甲酯引起的。本次审查的结果已反映在产品信息中。加拿大卫生部将继续监测富马酸二甲酯的安全性。

（加拿大卫生部网站）

日本警示卡泊芬净的严重皮肤反应风险

　　2017年4月20日，日本卫生部、劳工和福利部（MHLW）以及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布更新卡泊芬净的药品说明书，将中毒性表皮坏死松解症（TEN）和眼-粘膜-皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征）作为临床显著不良反应纳入产品说明书中。卡泊芬净主要用于治疗疑似由真菌感染引起的发热性中性粒细胞减少以及治疗念珠菌或曲霉菌引起的真菌感染。此次更新是继收到来自日本和其他国家接受卡泊芬净治疗的患者发生TEN和／或Stevens-Johnson综合征的病例，以及公司修订了核心数据表（CCDS）且美国和欧洲修订了药品说明书之后进行的。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2017 ·23）

火星探险

WHO关注列净类降糖药与生殖器瘙痒风险

　　《世界卫生组织药物通讯》2017年第3期对钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂与生殖器瘙痒的风险信号进行了关注。
　　SGLT-2抑制剂是一类相对较新的口服降糖药（即列净类降糖药），用于单独治疗或与其他药物联合治疗2型糖尿病。目前已上市的这类药物有三种：达格列净、卡格列净和恩格列净。生殖器部位发生瘙痒是此类药物的常见的一般不良反应，在药品批准上市时便已经确认。WHO药品不良反应监测中心（UMC）与荷兰药物警戒中心（Lareb）2016年10月进行的联合信号检测发现，VigiBase（WHO个例安全性报告全球数据库）报告显示患者经常因该不良反应停用列净类药物。
　　一名患有2型糖尿病和高血压的71岁女性患者在接受恩格列净治疗后约1个月出现了膀胱炎，此外，这名患者还发生了鹅口疮，出现泌尿生殖区灼热、发红、水疱，以及发生低血糖等非严重事件，患者5天内瘙痒加剧至无法耐受。膀胱炎的治疗使用了抗生素和抗真菌软膏；泌尿生殖区症状的治疗使用了某种软膏但效果不佳，又使用了含有少量可的松的软膏轻度缓解了症状。患者停止了恩格列净的使用。另一名60岁女性患者在接受达格列净治疗时发生重度瘙痒、疼痛、生殖区发红且无法坐立。患者被诊断为念珠菌感染，并接受了抗真菌软膏治疗。抗真菌软膏未改善症状，患者对事件的应对措施是“自行”停用达格列净。
　　SLGT-2抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收从而促进葡萄糖从尿中排泄而发挥作用。研究表明SGLT-2抑制剂对降低血糖水平有良好作用，还能降低血压并减轻体重。由于药物的作用与胰岛素分泌和胰岛素作用无关，因此其另一个益处是低血糖的风险较低。然而也正是因为该作用机制，SLGT-2抑制剂的主要安全性问题之一是尿液中高水平葡萄糖导致生殖器感染风险增加。该安全性问题非常常见，在临床试验中已观察到并对其特征进行了充分描述。生殖器感染大部分为真菌感染，表现为女性霉菌性阴道炎和男性霉菌性龟头炎。估计此类感染影响5～10％使用SGLT-2抑制剂的患者，更常见于绝经前女性、有生殖器感染病史的患者和肥胖患者。无证据表明生殖器感染发生率与临床试验中观察到的糖尿量之间存在相关性。此外，在治疗的前几个月感染发生率最高。
　　截至2016年11月6日，VigiBase中检索到达格列净、卡格列净和恩格列净总计99例个例安全性报告，包括MedDRA首选术语“生殖器瘙痒”。收到的达格列净、卡格列净和恩格列净相关生殖器瘙痒报告分别为48例（48.5％）、31例（31.3％）和20例（20.2％）。患者67.7％为女性，28.3％为男性。40.4％的报告来自美洲，36.4％来自欧洲，23.2％来自亚洲。报告最常见的MedDRA  首选术语为生殖器灼热感（9.1％）、尿频（7.1％）和排尿困难（5.1％）。23例报告来自消费者或非医疗保健专业人员，其中8例归类为“严重”；25例报告来自医生，均未归类为“严重”。此外，54例（54.5％）报告记录列净类药物于发生不良反应后被停用。
　　列净类产品特征概要指出，大多数生殖器感染为轻度至中度，仅极少导致停药。患者用药须知中指出，生殖器感染为常见至非常常见，表现为刺激感、瘙痒、异常分泌物或异味，未提供患者需因感染就诊的指导信息。
　　关于该信号的目的是强调某些事件在临床试验背景中可能被描述为非严重，但可能在上市后期间表现为严重事件，对患者生活质量的影响程度大到使患者必须停药。建议药品生产企业有必要对如何处置这些事件提供更多指导，以确保从那些用药获益的患者能够保持其依从性。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2017 · 23）

傲视群雄

国家药监局2017-07-18发布药物警戒快讯 第6期（总第170期）

内容提要
美国警告坎格列净腿部和足部截肢风险
美国发布含钆造影剂脑部沉积事件的评估结果
加拿大警示DPP-4抑制剂类药品的关节疼痛风险
澳大利亚警示睾酮动脉／静脉血栓栓塞风险增高

美国警告坎格列净腿部和足部截肢风险

　　2017年5月16日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，经对两项大型临床试验的最终数据进行评估后发现，2型糖尿病治疗药物坎格列净（Canagliflozin，商品名Invokana、Invokamet、Invokamet XR）会导致腿部和足部截肢风险升高。因此，FDA要求在坎格列净的药品说明书上增加新的警示信息，包括黑框警告，以警示腿部和足部截肢风险。
　　坎格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂类药物，通过结合饮食疗法和运动疗法，以降低2型糖尿病成人患者的血糖水平。坎格列净为处方药，可以作为单一成分产品使用，也可与二甲双胍组成复方制剂使用。
　　包括坎格列净心血管评估研究（CANVAS）和坎格列净对2型糖尿病成人受试者肾脏终点影响的研究（CANVAS-R）在内的两项临床试验的最终结果表明，坎格列净治疗组患者腿部和足部截肢的发生率约为安慰剂组患者的2倍。脚趾和足中部截肢最常见，累及腿部、膝下和膝上的截肢也有发生。有些患者甚至发生多处截肢，其中部分患者累及双侧肢体。
　　FDA建议，使用坎格列净的患者如果腿部或足部出现新的疼痛或压痛，或出现疮、溃疡或感染，应立即告知医务人员。未经医师许可不要停用抗糖尿病药物。在开始坎格列净治疗前，医务人员应考虑到容易使患者出现截肢的因素，包括既往截肢史、外周血管疾病、神经病变和糖尿病足溃疡病史。对接受坎格列净治疗的患者，应监测上述症状，如果出现并发症，应停用坎格列净。

（美国FDA网站）

美国发布含钆造影剂脑部沉积事件的评估结果

　　2017年5月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，经评估目前尚未发现在进行磁共振成像（MRI）检查时使用含钆造影剂（GBCA）后，钆在脑部沉积会对健康产生不良影响。所有GBCA均可能出现少量钆在人体脑部和其他组织的沉积现象，但迄今尚未发现任何GBCA（包括一些与钆高水平沉积相关的GBCA）产生钆脑部沉积后的有害证据，所以暂不限制GBCA的使用。
　　GBCA含有钆元素，通过载体分子相互连接形成螯合剂。在进行MRI检查时，静脉注射GBCA可增强内脏器官、血管和组织的MRI影像质量，有助于医务人员诊断医学疾病。游离钆具有高毒性，在体内易蓄积于骨骼和肝脏中，蓄积量过大可迅速导致肝脏坏死。因此所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以确保图像对比强度，同时降低其毒性。根据含钆造影剂化学结构的不同，可分为线性GBCA和大环状GBCA。
　　FDA从2015年7月就开始评估GBCA钆沉积现象的潜在风险，但至今为止并未改变对医务人员和患者关于GBCA的使用建议。在使用对比剂时，医务人员应限制GBCA在其必需使用的情况下使用，并且评估反复使用GBCA进行MRI检查的必要性。如果患者、父母和护理人员对使用涉及GBCA的MRI检查存在任何担忧，应咨询医务人员。钆沉积仅限于GBCA，不涉及用于其他成像过程所使用的其他类型的扫描试剂，例如含碘造影剂或放射性同位素等。
　　FDA评估了已发表研究和收集到的不良事件报告，结果显示钆可沉积在人体和动物器官中，例如脑组织、骨骼和皮肤等。发表的研究结果认为，线性GBCA比大环状GBCA更容易造成钆的脑部沉积。然而，FDA尚未发现与脑部钆沉积相关的影响健康的不良结局。
　　在近期发表的研究中报告了一些病例，这些患者使用了GBCA后出现了包括皮肤和其他组织增厚和硬化在内的反应，但肾功能正常，无肾源性系统性纤维化（NSF）症状；其中有些患者发现有钆沉积。FDA正在继续评估上述个例报告，以确定这些纤维化反应是否是钆沉积所导致的不良结局。
　　安磁力（钆弗塞胺）的生产企业已经修订了药品说明书，更新了在人体不同器官中（例如脑组织、皮肤和其他器官）的钆沉积的相关信息。FDA正在审核其他GBCA的产品说明书以确定是否需要修订产品说明书。FDA将继续评估GBCA的安全性，并且计划召开公开会议来讨论此问题。

（美国FDA网站）

加拿大警示DPP-4抑制剂类药品的关节疼痛风险

　　2017年4月27日，加拿大卫生部发布信息，公布对二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药品关节疼痛风险的评估结果。启动此次评估的原因是美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统和已发表的文献收到或报告了此类不良反应。
　　DPP-4抑制剂类药品在加拿大被批准用于治疗成人2型糖尿病，均为处方药。此类药品主要是在适当的饮食疗法和运动疗法的基础上使用，从而控制血糖；也可与其他抗糖尿病药物合并使用。目前在加拿大上市的有11个DPP-4抑制剂类药品，包括尼欣那（阿格列汀）、Kazano（阿格列汀+二甲双胍）、Oseni（阿格列汀+吡格列酮）、欧唐宁（利格列汀）、Jentadueto（利格列汀+二甲双胍）、Glyxambi（利格列汀+恩格列净）、安立泽（沙格列汀）、Komboglyze（沙格列汀+二甲双胍）、Qtern（沙格列汀+达格列净）、捷诺维（西格列汀）和Janumet/Janumet XR（西格列汀+二甲双胍）。
　　截至评估期，加拿大卫生部共收到10份与使用DPP-4抑制剂（沙格列汀、西格列汀或利格列汀）相关的重度关节疼痛的境内报告，并从生产商处收到另外20份国际报告。报告提供了使用DPP-4抑制剂引起重度（致残性或失能性）关节疼痛的证据。在所有报告中，17份报告的患者在使用DPP-4抑制剂后最初30天内发生关节疼痛；大多数患者在治疗停止后，关节疼痛改善或恢复。部分个例报告描述了可能引起关节疼痛的医学疾病，包括痛风、类风湿性关节炎、克罗恩病和肥胖症。评估资料还涵盖来自美国食品药品管理局的信息，包括33份与使用DPP-4抑制剂相关的重度关节疼痛报告。两篇公开发表的文献[1][2]也提到该风险。加拿大卫生部的评估结果认为，使用DPP-4抑制剂与发生重度关节疼痛之间可能存在相关性。
　　加拿大上市的含沙格列汀的产品说明书已包含了重度和致残性关节疼痛的警告，但其他上市的同类药品的产品说明书中尚未包含此风险信息。为使医务人员和患者了解使用DPP-4抑制剂可能发生关节疼痛的风险，加拿大卫生部正在与生产商合作，以更新所有DPP-4抑制剂类产品的安全性信息。
参考文献：
　　1.Tarapues M, Cereza G, and Figueras A. (2013), Association of musculoskeletal complaints and gliptin use: Review of spontaneous reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf;22:1115-1118.
　　2.Mascolo A, Rafaniello C, Sportiello L, et al., (2016), Dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitor-induced Arthritis/Arthralgia: A review of clinical cases. Drug Saf 39(5): 401-407.

（加拿大卫生部网站）

澳大利亚警示睾酮动脉／静脉血栓栓塞风险增高

　　自美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2014年1月31日和2014年6月19日发布睾酮的安全性信息后，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）持续监测睾酮与动脉血栓栓塞（ATE）/静脉血栓栓塞（VTE）风险的相关性。尽管欧洲药品管理局（EMA）于2014年11月21日发布了有关睾酮与心血管风险增高的评估报告，认为当前无证据表明睾酮会导致ATE/VTE风险会增高，但FDA仍于2015年3月3日发布警示信息，根据已发表的研究和专家意见，认为使用睾酮可能与心血管风险增高之间存在相关性。上述研究中研究人群包括了接受睾酮治疗的老年男性。FDA要求生产企业更新产品说明书，以提示睾酮的心血管风险。在上述研究证据的基础上，TGA同时向药品安全性咨询委员会（ACSOM）征求了意见。结合ACSOM于2016年9月2日提出的使用睾酮药物人群的心血管风险增高的信号证据（但并非针对特定事件）相对较弱，TGA在总体评估睾酮与ATE、VTE风险的相关性后，决定目前暂时不更新睾酮药物的产品信息，但将提醒医务人员睾酮替代治疗应局限于已批准适应症范围内使用。
　　给医务人员的建议　　一、在所有患者中使用含睾酮药物可能导致ATE和严重VTE事件发生风险增加，尤其需要特别关注以下两个特定患者人群。
　　1.无性腺功能减退的老年男性。此类人群超说明书推荐适应症使用睾酮来治疗与年龄增加成正比的睾酮水平下降状态（“年龄相关性性腺功能减退”），可能会因为年龄因素及合并症使得此类人群处于较高的心血管不良事件风险中。
　　2.为了增强肌肉质量而超说明书推荐适应症使用睾酮，以达到体内睾酮水平高于正常状态的年轻男性。
　　二、目前已经有在使用睾酮药物的患者中出现VTE（包括深静脉血栓形成和肺栓塞）和ATE（包括心肌梗死和脑卒中）的个例报告，但值得注意的是，当前通常难以确定上述个例报告中使用睾酮和所发生不良事件之间的因果关系。TGA也收到了与超说明书推荐用药相关的不良事件报告。患者不依据睾酮缺乏症的临床和治疗标准而超说明书推荐范围使用睾酮，可能会增加发生严重不良事件（包括ATE和VTE）的风险。
　　迄今为止，尽管已发表的流行病学研究和随机对照试验无法明确使用睾酮与不使用睾酮的患者发生主要心血管不良事件（MACE）风险的差异，例如非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和心血管性死亡，但部分研究的结果支持男性使用睾酮替代治疗可导致MACE风险增高的观点。
　　三、睾酮替代治疗应仅适用于符合睾酮缺乏症临床诊断标准的男性，应在专科医生的指导下使用。TGA建议医务人员在给患者处方睾酮前，应考虑VTE和ATE的潜在风险。在决定是否使用或继续使用时该药品时，应告知患者药品的潜在风险。睾酮水平随年龄增长而降低是正常生理现象，因此大多数男性不需要睾酮替代治疗。
　　澳大利亚批准的睾酮药物适应症
　　已证实男性睾酮缺乏症的雄激素替代治疗；
　　已证实男性睾酮缺乏症的睾酮替代治疗；
　　原发性和继发性男性性腺功能减退的睾酮替代治疗；
　　临床特征和生化检测证实患有睾酮缺乏症的男性性腺功能减退的睾酮替代治疗。

（澳大利亚TGA网站）

最可爱的人

国家药监局2017-07-17发布药物警戒快讯 第5期（总第169期）

内容提要
美国FDA限制可待因和曲马多在儿童和哺乳期妇女中的使用
美国FDA修改全身麻醉和镇静药品说明书警示儿童用药风险
英国MHRA警示孕期使用丙戊酸钠可造成婴儿发育障碍和出生缺陷
加拿大卫生部提示含碘造影剂可导致部分患者甲状腺功能减退

美国FDA限制可待因和曲马多在儿童和哺乳期妇女中的使用

　　2017年4月20日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，限制将可待因和曲马多用于12岁以下儿童患者，也不建议哺乳期妇女使用含可待因和曲马多的药品。
　　1. 背景信息
　　可待因和曲马多是阿片类的麻醉药。可待因用于治疗轻中度疼痛，也可用于减轻咳嗽，通常联合其他药品（如对乙酰氨基酚）作为处方药用于疼痛治疗，也常联合其他药品作为处方药或非处方药治疗咳嗽和感冒。曲马多为处方药，仅获批用于成人中重度疼痛治疗。但数据显示，尽管曲马多未被批准用于儿童青少年，仍然存在儿童和青少年用药现象。
　　2013年初，FDA在可待因说明书中添加了黑框警告，禁止对于任何年龄的儿童在扁桃体和/或腺样体摘除手术后使用可待因进行疼痛治疗。2015年7月和2015年9月，FDA两次发布药物安全通讯，警告对于超快速代谢的儿童，使用可待因和曲马多存在发生严重呼吸问题的风险。FDA持续评估此项风险，并在2015年12月的FDA顾问委员会会议上讨论了可待因相关的安全性问题。
　　2. 数据汇总
　　FDA不良事件报告系统（FAERS）1969年至2015年5月的数据检索结果显示，全球范围内使用含可待因药品的18岁以下儿童中，确认了64例发生呼吸抑制的病例，其中50例为12岁以下儿童。报告病例使用最多的含可待因药品为用于治疗疼痛的对乙酰氨基酚和可待因复方制剂，以及用于治疗咳嗽和感冒的异丙嗪和可待因复方制剂（含或不含苯肾上腺素）。患儿发生呼吸抑制的用药剂数为1~18剂（中位数为5剂）。64例中有24例死亡，其中21例为12岁以下儿童。死亡患儿的用药原因包括扁桃体和/或腺样体摘除术后疼痛、其他术后疼痛、全身疼痛、喉咙痛或脓毒性咽喉炎、咳嗽和感冒。64例中10例报告了细胞色素P450同工酶（CYP2D6）基因型，其中7例为超快速代谢型，有5人死亡；其他3例为快代谢型，有1人死亡。可待因在CYP2D6底物的超快速代谢者体内可快速转化为高危险浓度的吗啡（可待因的活性代谢产物），引起危及生命或导致死亡的呼吸抑制。64例中15例报告了可待因或吗啡的血药浓度，其中13例的血药浓度超出治疗浓度范围，2例在治疗浓度范围之内。1名血药浓度在治疗浓度范围内的患儿，在行扁桃体和腺样体摘除术后使用含可待因的药品治疗疼痛后死亡。
　　FAERS 数据库1969年至2016年3月期间的检索结果显示，全球范围内使用曲马多的18岁以下儿童中，确认了9例发生呼吸抑制的病例，其中3人死亡。除1名15岁患者使用曲马多进行了多日治疗外，呼吸抑制均发生在给药后的前24小时内。3例死亡均发生于美国之外，死亡患儿均小于6岁。研究发现3例患者的曲马多血清浓度均有升高。这些患儿接受曲马多治疗的原因为扁桃体摘除术后疼痛、马蹄内翻足术后疼痛以及发热。所有3例死亡患者均使用曲马多口服液，美国无该剂型。1例法国的5岁儿童为CYP2D6超快速代谢型，在行扁桃体摘除术后的当晚给予1剂曲马多，翌日早晨因阿片类药物中毒而就医，后恢复；尿液样本显示代谢物浓度增加；进行CYP2D6基因分型检测，发现3个功能基因与超快速代谢型相一致。1例美国的6岁非死亡病例使用曲马多进行手足神经病变的治疗，在3次用药后患者出现呼吸抑制和反应迟钝，经两剂纳洛酮治疗后完全康复。其他4例非死亡病例为青少年，其中2例来自美国，患者为肌肉骨骼疼痛或坐骨神经痛，在使用1剂或多剂曲马多后出现反应迟钝或嗜睡，均需给予药物干预。
　　可待因及其活性代谢物吗啡均可存在于母乳中。文献检索发现大量哺乳期使用可待因后出现呼吸抑制和镇静的报告，特别是CYP2D6超快速代谢基因型的母亲，并含有1例婴儿死亡报告。在该例死亡报告中，婴儿母亲为CYP2D6超快速代谢型，有可能因母乳中含较高浓度的吗啡而导致婴儿死亡。在比较母乳喂养婴儿嗜睡情况的研究中，母亲使用可待因和对乙酰氨基酚复方制剂与单用对乙酰氨基酚相比，复方制剂组的嗜睡者更多。这些婴儿的母亲部分为CYP2D6超快速代谢者。可待因超快速代谢的母亲可达到高于预期的血清吗啡浓度，并可能会使母乳中吗啡的浓度升高，危及婴儿。对于可待因正常代谢的女性，乳汁中分泌的可待因含量较低且具有剂量依赖性。根据妊娠和哺乳期用药指南，曲马多及其药理活性代谢物（O-去甲基曲马多）均可通过乳汁分泌。100mg剂量的平均绝对生物利用度为75%。因此，摄入推荐剂量的药物后在乳汁中产生的药物量可能超过上述报道。该暴露对哺乳期婴儿的影响尚不详。
　　3. 监管措施
　　基于上述评估，FDA对所有含可待因和曲马多的处方药说明书进行了修订。除2013年限制18岁以下儿童使用可待因治疗扁桃体和/或腺样体摘除手术的疼痛外，现补充以下内容：
　　1）在含可待因和曲马多的药品说明书中增加“使用禁忌”（最严重的警告）。禁止可待因用于12岁以下儿童的疼痛或咳嗽治疗，禁止曲马多用于12岁以下儿童的疼痛治疗。
　　2）在曲马多说明书中增加新的使用禁忌，禁止18岁以下儿童使用本品治疗扁桃体和/或腺样体摘除手术后的疼痛。
　　3）在可待因和曲马多的药品说明书中增加新的警告，不建议存在可能会增加严重呼吸问题风险的肥胖或阻塞性睡眠呼吸暂停或严重肺部疾病的12~18岁青少年使用该类药品。
　　4）由于存在可能导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的风险，强烈警告哺乳期妇女不得服用含可待因或曲马多的药品，可导致的不良反应包括过度嗜睡、哺乳困难或可能导致严重呼吸问题甚至引起死亡。
　　FDA将继续监测此项安全性问题，并考虑在某些州对市售的可待因非处方药产品采取额外的监管措施。FDA正在考虑举行顾问委员会会议，以讨论向儿童开具含可待因的阿片类咳嗽和感冒药治疗咳嗽的作用。
　　FDA提醒监护人和患者，应当阅读处方药瓶上的标签信息，以查看是否含有可待因或曲马多。也可以询问孩子的保健医师或药剂师。对于通过母乳暴露于可待因或曲马多的婴儿或正在服用这些药物的任何年龄儿童，应密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、比平时嗜睡、哺乳困难或疲软等有关呼吸问题的症状。如果发现上述症状，应停止给药并立即急诊就医。
　　FDA提醒医务人员，应知晓FDA仅批准曲马多和单一成分的可待因药品用于成人患者。对于12岁以下儿童及18岁以下青少年，应考虑使用非处方药或FDA批准的其他处方药来治疗咳嗽和疼痛，特别是对于伴有遗传因素、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停或其他呼吸问题的患者。

（美国FDA网站）

最可爱的人

美国FDA修改全身麻醉和镇静药品说明书警示儿童用药风险

　　2017年4月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告，批准全身麻醉和镇静药品的说明书变更，警示3岁以下儿童的使用风险。修改内容包括：
　　1. 增加新的警告信息，提示长时间或在多次手术或操作中暴露于这些药品可能会对3岁以下儿童的大脑发育产生不良影响。
　　2. 在“孕妇和儿童用药”部分增加以下信息：动物实验发现，动物幼崽和妊娠动物暴露于全身麻醉和镇静药品3小时以上，会导致处于发育状态的大脑丢失大量神经细胞，这一现象将对幼崽的行为或学习产生长期的不良影响。
　　全身麻醉和镇静药品对需要接受手术或其他致痛性或应激性操作的患者（包括幼儿和孕妇）必不可少。在美国，孕晚期妇女仅在临床必需时，才进行全身麻醉手术，且手术时长极少超过3小时。美国FDA建议，孕妇尽量不要推迟或取消必要的手术或操作，否则可能会对自身及其婴儿造成不良影响。同样，3岁以下儿童也尽量不要推迟或取消必要的手术或操作。但在医疗情况允许的前提下，择期手术可以适当延迟。
　　患儿父母、看护人员以及孕妇如果对全身麻醉和镇静药品有任何疑问或顾虑，需及时咨询医务人员。医务人员应持续按照规程解答患者咨询，包括与患者讨论需要使用全身麻醉和镇静药品的手术或操作的获益和风险。美国FDA将持续监测上述药品在儿童中的使用情况。

（美国FDA网站）

英国MHRA警示孕期使用丙戊酸钠可造成婴儿发育障碍和出生缺陷

　　2017年4月24日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布信息，警示女性孕期使用含丙戊酸钠药品可造成婴儿发育障碍和出生缺陷。
　　胎儿宫内暴露于含丙戊酸钠药品（例如丙戊酸钠或双丙戊酸钠），发生发育障碍和先天畸形的风险非常高。数据显示，孕期使用过含丙戊酸钠药品的女性所分娩的婴儿存在30-40%的发育残疾风险和10%的出生缺陷风险。MHRA于2015年1月和2016年2月已发布了有关此项风险严重程度及需要采取的措施的医务人员沟通信息，但有证据显示，五分之一的用药女性仍不了解该风险。来自临床实践研究数据库的证据也表明，虽然近年来含丙戊酸钠药品的处方率逐渐下降，但尚未产生显著效果。2017年4月6日，英国国民医疗服务系统（NHS）和MHRA发出患者安全性警示，进一步强调含丙戊酸钠药品对胎儿的风险，提高对女性患者的用药安全支持，并要求所有相关机构对使用含丙戊酸钠药品的女性进行系统识别。苏格兰、威尔士及北爱尔兰采取了同步措施。
　　MHRA对医务人员的风险提示如下：
　　1. 除非其他治疗无效或不耐受，否则不能为癫痫或双相情感障碍的女性处方含丙戊酸钠药品；偏头痛不是获批适应症。
　　2. 确保使用含丙戊酸钠药品的女性了解孕期用药其子女存在30-40%的神经发育障碍风险和10%的出生缺陷风险，并确保其采取了有效的避孕措施。
　　3. 处于育龄期和近育龄期的女性癫痫或双相情感障碍患者使用含丙戊酸钠药品，必须由该治疗领域的专家开具处方并指导用药。
　　2017年3月，欧洲药物警戒风险评估委员会（PRAC）启动了一项新的审查，调查含丙戊酸钠药品在育龄期和近育龄期女性中的使用情况。鉴于此类药品导致婴儿发育障碍和出生缺陷的风险极高，且证据显示持续存在妊娠期用药现象，PRAC将考虑是否有必要采取进一步的限制措施。该项审查还将检查监管措施的有效性，以促进患者风险认知水平的提高并减少该类药品在危险人群中的使用。欧洲药品管理局（EMA）将于2017年底就此举行公开听证会。

（MHRA网站）

加拿大卫生部提示含碘造影剂可导致部分患者甲状腺功能减退

　　2017年4月24日，加拿大卫生部发布安全性评估信息，提示含碘造影剂（ICM）存在导致部分患者发生甲状腺功能减退（甲状腺激素生成减少）的潜在风险。
　　ICM为医用成像染料，用于观察身体不同部位的内部结构。本次评估包括在加拿大上市的以下产品：Gastrografin（泛影葡胺）、Ultravist（优维显）、Sinografin、Isovue、Cholografin、Meglumine（葡甲胺）、Telebrix、Optiray（安射力）、Conray、Visipaque（威视派克）和Omnipaque（欧乃派克）。其中，泛影葡胺于1978年首次在加拿大上市。
　　本次评估分析了全球范围内23例使用ICM后发生甲状腺功能减退的不良反应报告，其中10例被认为与ICM使用有关。在这10例中，3例痊愈，2例未痊愈，另外5例未提供预后信息。其余13例信息不足，无法确定ICM是否在甲状腺功能减退中发挥了作用。23例报告涵盖了所有年龄组的患者，但在被认为与ICM使用相关的10例中，有6例为小于1岁的婴儿。
　　本次评估还对已发表的科学文献进行了分析。文献表明ICM暴露可能导致敏感人群（如婴儿、老年人和具有基础甲状腺疾病的患者）发生甲状腺功能减退，显示ICM使用和甲状腺功能减退潜在风险之间存在关联。有研究提及成年患者发生该不良反应，但大多数研究报告的病例为婴儿。另有研究显示，婴儿注射ICM后发生的甲状腺功能减退若未得到治疗，可能导致终身副作用，包括重度生长发育迟缓和精神发育迟缓。
　　加拿大卫生部尚未在本国境内收到任何有关ICM使用和甲状腺功能减退的报告，已有一家生产企业建议将ICM使用可导致短暂性或永久性甲状腺激素生成减少的潜在风险纳入其产品的安全性信息中。本次评估结果显示，部分患者（大多数为婴儿）使用ICM具有导致甲状腺功能减退的罕见潜在风险。加拿大卫生部正与生产企业合作，更新所有ICM产品的安全性信息，以告知患者此风险。另外，加拿大卫生部将发布风险通讯，进一步告知医务人员并建议在婴儿使用ICM后对其甲状腺功能进行监测。

（加拿大卫生部网站）

威加四海

国家药监局2017-07-14发布药物警戒快讯 第4期（总第168期）

内容提要
欧盟警告SGLT2抑制剂下肢截肢风险
英国提醒丁溴东莨菪碱注射液对基础性心脏病患者的严重不良反应风险
澳大利亚提示维莫非尼用于放疗患者可能出现辐射损伤风险
加拿大警示超快代谢者使用曲马多的呼吸抑制风险

欧盟警告SGLT2抑制剂下肢截肢风险

　　2017年2月24日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息，称使用卡格列净、达格列净和恩格列净的2型糖尿病患者下肢截肢（主要累及脚趾）的风险升高。
　　卡格列净、达格列净和恩格列净均为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，该蛋白能够将葡萄糖从尿液中吸收回血液中。SGLT2抑制剂能够阻断肾脏中的SGLT2，当肾脏过滤血液时，这些药物可使更多的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖水平。
　　由于在两项临床试验CANVAS（卡格列净心血管评估研究）和CANVAS-R中发现使用卡格列净的患者下肢截肢（主要累及脚趾）的病例增多，所以欧盟开展了对SGLT2抑制剂的审查。该审查涵盖了下列含SGLT2抑制剂的药物：Ebymect（达格列净／二甲双胍）、Edistride（达格列净）、Forxiga（达格列净）、Invokana（卡格列净）、Jardiance（恩格列净）、Synjardy（恩格列净／二甲双胍、Vokanamet（卡格列净／二甲双胍）和Xigduo（达格列净／二甲双胍）。
　　CANVAS是一项仍在进行的长期研究，目的是探索卡格列净是否能减少心血管疾病。在2009-2010年期间，CANVAS在下列欧盟国家获得批准：比利时、捷克共和国、爱沙尼亚、法国、德国、匈牙利、卢森堡、荷兰、挪威、波兰、西班牙、瑞典和英国。该研究将卡格列净和安慰剂分别与标准治疗联用，比较二者在较高心脏风险的糖尿病患者中的疗效，研究入选了约4300例患者。截至2016年9月，卡格列净100 mg／日和300 mg／日的下肢截肢的发生率分别为7/1000患者年和5/1000患者年，与之相比安慰剂为3/1000患者年（1患者年相当于1名患者接受给药1年）。
　　CANVAS-R研究也是一项正在进行的研究，研究人群与CANVAS相似，入选了超过5800名患者。该研究获批在下列欧盟国家开展：比利时、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、荷兰、波兰、西班牙、瑞典和英国。研究的目的是在接受标准治疗、血糖控制不佳且心血管疾病风险升高的2型糖尿病患者中，评估卡格列净与安慰剂相比对蛋白尿进程（尿液中出现白蛋白，是肾脏疾病的早期症状）的疗效。截至2016年9月，卡格列净组的下肢截肢的发生率为8/1000患者年，安慰剂组为4/1000患者年。
　　上述两项研究给出的下肢截肢的发生率均基于中期数据，最终发生率将根据对最终研究数据的分析来确定。
　　所有糖尿病患者（特别是糖尿病控制不佳和存在心脏及血管疾病的患者）发生感染和溃疡（疮疡）并导致截肢的风险均较高。尚不清楚卡格列净导致该风险升高的作用机制。在同类药物达格列净和恩格列净的研究中，未见下肢截肢病例增多。然而，迄今可获得的数据有限，该风险可能也适用于同类其他药物。预计从正在进行的针对卡格列净、达格列净和恩格列净的研究中可以获得更多数据。
　　欧盟提醒使用这些药物的患者定期检查足部，并按照医生的建议进行日常预防性足部护理。如果发现足部有任何伤口、变色或疼痛，也应该告知其医生。
　　潜在的脚趾截肢风险升高的警告将被列入这些药物的处方信息中。下肢截肢也将列入卡格列净处方信息的偶见不良反应（发生率为1/100~ 1/1000）中。如果患者出现明显的足部并发症，如感染或皮肤溃疡，医生可能会考虑中止卡格列净的治疗。

（EMA网站）

英国提醒丁溴东莨菪碱注射液对基础性心脏病患者的严重不良反应风险

　　2017年4月，英国药品和医疗产品管理局（MAHR）发布信息，警示有基础性心脏病的患者使用丁溴东莨菪碱注射液有严重的不良反应发生，并已修改了产品说明书。
　　丁溴东莨菪碱（静脉注射或肌肉注射）适用于急性肌肉痉挛，如肾或胆绞痛；在放射学上用于梗阻的鉴别诊断并减少肾盂造影所引起的痉挛和疼痛；还可用于其他可能存在痉挛问题的诊断程序（如胃十二指肠镜检查）。截止到2017年2月，英国已收到9例患者接受丁溴东莨菪碱注射液后死亡的报告（包括一例验尸报告）。其中，大多说病例报告的致死性不良反应为急性心肌梗死或心搏停止。丁溴东莨菪碱注射液可引起的不良反应包括心动过速、低血压和过敏反应。基础性心脏病（如心力衰竭、冠心病、心律失常、高血压）患者的这些反应可能会更加严重。一些报告指出，与无冠心病的患者相比，基础性冠心病患者中过敏反应的致死可能性更大1, 2。
　　给医务人员的建议：
　　丁溴东莨菪碱注射液可引起严重不良反应，包括心动过速、低血压和过敏反应；
　　这些不良影响可能导致基础性心脏病患者（如心力衰竭、冠心病、心律失常或高血压患者）的致死性结局；
　　心脏病患者应慎用丁溴东莨菪碱注射液；
　　对这些患者进行监测，并确保急救设备处于备用状态，且经过设备使用培训的人员可随时响应；
　　心动过速患者仍禁用丁溴东莨菪碱注射液。
1. Mueller UR. Cardiovascular disease and anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 337–41.
2. Triggiani M, et al. Allergy and the cardiovascular system. Clin Exp Immunol 2008; 153: 7–11.

（MHRA）

澳大利亚提示维莫非尼用于放疗患者可能出现辐射损伤风险

　　2017年2月，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）就维莫非尼（vemurafenib）用于放疗患者可能出现辐射损伤一事发布提示，称国际上已有放疗患者在使用维莫非尼前、给药时或给药后发生放射治疗回忆反应和辐射增敏作用的报道。
　　维莫非尼是低分子量口服BRAF（注：一种人类最重要的原癌基因）丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，适用于具有BRAF V600基因突变、无法切除或转移性的IIIC期或IV期黑色素瘤，商品名为“佐博扶”（Zelboraf）。产品说明书中已注明该药可能存在放射毒性增强的潜在风险，包括发生放射治疗回忆反应和辐射增敏作用。厂家近期更新了说明书的警示部分，以强化这一信息。
　　放射治疗回忆反应是指发生在既往接受过辐射的区域的急性炎症反应，发生较少、且难以预期。辐射增敏作用是指大于预期严重程度的局部放疗损伤反应。
　　产品说明书中指出，“大多数‘报告放射治疗回忆反应和辐射增敏作用的病例’中，患者接受的放疗方案≥2 Gy／日（大分割放疗方案）。” 当前报告的大多数病例属于皮肤损伤，但部分病例因累及内脏器官而导致致死性结局。
　　TGA建议，对于正在接受、或将要接受放射治疗的患者，医生需慎重使用维莫非尼。

（澳大利亚治疗产品管理局网站）

加拿大警示超快代谢者使用曲马多的呼吸抑制风险

　　加拿大卫生部2017年2月22日发布信息，称关于CYP2D6超快速代谢者的呼吸抑制风险的相关信息已纳入了加拿大含曲马多产品信息中。
　　CYP2D6超快速代谢者能更迅速地将曲马多转化为更强效的阿片代谢物氧去甲基曲马多。这种快速转化可导致超出预期的阿片样副作用，包括危及生命的呼吸抑制。
　　这种CYP2D6表型的流行率非常不均衡，据估计，华裔、日裔和西班牙裔的流行率为0.5%-1%，白人为1%-10%，非裔美国人为3%，北非裔、埃塞俄比亚裔和阿拉伯裔为16%-28%。其他种族人群无可用数据。

（加拿大卫生部网站）

火神祝融

国家药监局2017-07-13发布药物警戒快讯 第3期（总第167期）

内容提要
加拿大提示左乙拉西坦导致急性肾损伤的潜在风险
加拿大发布含钆造影剂可在脑部沉积的新安全性信息
地诺孕素／炔雌醇可用于口服避孕药女性的痤疮治疗
新加坡警示氟喹诺酮类药物的视网膜脱离风险
加拿大警示口服异维A酸勃起功能障碍的潜在风险
日本提示艾拉莫德粒细胞缺乏症风险

加拿大提示左乙拉西坦导致急性肾损伤的潜在风险

　　加拿大卫生部与生产企业合作，更新所有含左乙拉西坦产品的安全性信息，使用与商品名开浦兰（Keppra）相同的描述，以反映急性肾损伤的潜在风险。左乙拉西坦是处方药，作为辅助抗惊厥药使用。
　　自世界卫生组织（WHO）发表文章提及该风险后，加拿大卫生部审查了使用左乙拉西坦导致急性肾损伤的潜在风险。审查期间，加拿大境内未收到任何关于使用左乙拉西坦相关急性肾损伤的报告。
　　WHO全球个例病例安全报告数据库VigiBase?中发现超过150份使用左乙拉西坦导致急性肾损伤的国际报告。WHO深入审查了这150份报告中的39份，得出结论认为左乙拉西坦可能会引起急性肾损伤。此外，科学文献中发表了6例与使用左乙拉西坦有关的急性肾损伤病例。虽然病例存在其他影响因素，如原患疾病、并用药物或其他疾病，但不能排除使用左乙拉西坦和急性肾损伤之间的相关性。
　　加拿大卫生部的审查结论是，使用左乙拉西坦与急性肾损伤风险之间可能存在相关性。开浦兰的当前产品信息表明，在使用左乙拉西坦治疗的患者中有急性肾损伤的病例报告。加拿大卫生部要求其他含左乙拉西坦产品的生产企业也使用相同的描述更新产品安全性信息。

（加拿大卫生部网站）

加拿大发布含钆造影剂可在脑部沉积的新安全性信息

　　加拿大卫生部近期开展了含钆造影剂（GBCA）安全性评估，原因是越来越多的科学证据表明，在多次使用造影剂增强核磁共振成像（MRI）后钆可能在脑部沉积。虽然未发现钆在脑部沉积会造成健康后果，但是加拿大卫生部与加拿大生产企业将就此信息更新GBCA的产品说明书。
　　钆是一种化学元素，用于增强对比度并改善放射学图像的染料成分。GBCA通过注射给药，需要时可用于MRI扫描。注射后，钆经肾脏通过尿液排出，一些GBCA成分也可通过肝脏排除，但仍有少量成分留在身体各部位，包括脑部。在患有和未患肾脏疾病的患者大脑中均已经发现钆沉积。到目前为止，加拿大卫生部尚未收到任何与钆在脑部沉积相关的不良事件报告。
　　加拿大有8种含钆造影剂产品上市。包括环型含钆造影剂：钆特酸葡胺（商品名：DOTAREM），钆布醇（商品名：GADOVIST），钆特醇（商品名：ProHance）；线型含钆造影剂：钆喷酸葡胺（商品名：MAGNEVIST），钆贝葡胺（商品名：MultiHance），钆双胺（商品名：OMNISCAN），钆弗塞胺（商品名：OPTIMARK），钆塞酸二钠盐（商品名：PRIMOVIST）。
　　加拿大卫生部建议患者：
　　●在MRI中使用GBCA对个体健康状况的影响存在疑问时，应询问医务人员。
　　加拿大卫生部建议医务人员：
　　●仅在必须使用造影剂的情况下使用GBCA。
　　●使用最低有效剂量。
　　●在重复使用GBCA之前评估对患者的获益和潜在风险。
　　●现有的科学证据表明，线型含钆造影剂和环型造影剂均会在大脑中发生沉积，但前者的沉积量比后者高。
　　加拿大卫生部将继续监测并评估使用GBCA在脑部沉积的风险。

（加拿大卫生部网站）

地诺孕素／炔雌醇可用于口服避孕药女性的痤疮治疗

　　欧洲药品管理局（EMA）建议，在治疗中度痤疮时，如果皮肤外用产品或口服抗生素治疗无效时，可以继续使用含地诺孕素2 mg与炔雌醇0.03 mg的复方制剂，但是仅限用于同时选择口服避孕药的女性。此类药品也获批作为激素避孕药。
　　欧盟人用药品委员会（CHMP）对该复方制剂治疗痤疮疗效的现有数据进行评估后，得出结论：有充分的证据支持该药用于中度痤疮治疗，现有数据没有提出任何新的安全性问题。所有复方激素避孕药使用后，均可能发生较低的静脉血栓栓塞（VTE）风险。但是，地诺孕素／炔雌醇的风险数据不足，还需要更多数据才能准确估计与其他避孕药相比较的结果。
　　考虑到地诺孕素／炔雌醇在治疗痤疮方面的获益，VTE的潜在风险和疾病性质，CHMP得出结论：该复方制剂仅能在其他常规治疗失败后使用，并且仅限用于同时选择口服避孕药的女性。CHMP还建议，医生应该在治疗3-6个月后以及定期对女性患者进行评估，以确定是否需要继续治疗。
　　此类药物的处方信息将按照上述建议进行更新。
　　患者须知:
　　●含地诺孕素和炔雌醇的药品仅限用于同时选择口服避孕药的女性治疗中度痤疮。只能在皮肤外用产品或口服抗生素治疗无效时，才能选择这种治疗。
　　●与其他激素避孕药相同，使用地诺孕素／炔雌醇也存在血栓形成的风险。关于地诺孕素／炔雌醇的风险数据尚不充分，无法准确估计与其他避孕药相比较的结果。
　　●服用地诺孕素／炔雌醇时，应该注意静脉血栓形成的体征和症状，可能包括腿部重度疼痛或肿胀、突发原因不明的呼吸困难、呼吸急促或咳嗽、胸痛和面部、手臂或腿部无力或麻木。如果出现上述任何体征和症状，请立即就医。
　　●地诺孕素／炔雌醇治疗3-6个月之后，痤疮通常能够改善。治疗开始后3-6个月，医生将评估需要继续接受该药物治疗，之后也会进行定期评估。
　　●如有任何疑虑或问题，请咨询医生、药师或护士。
　　医务人员须知:
　　●地诺孕素／炔雌醇复方制剂仅能用于同时选择口服避孕药的女性，在常规外用产品或口服抗生素治疗失败后，才能用于治疗中度痤疮。
　　●两项大约包含2,400例女性受试者（大多数患有中度痤疮）的Ⅲ期试验数据显示，根据研究者总体评估，在治疗痤疮时，地诺孕素／炔雌醇在炎性病变数量和总病变数量变化以及面部痤疮改善方面的效果高于安慰剂，与炔雌醇／诺孕酯和炔雌醇／环丙孕酮相比至少具有等效性。
　　●尚不清楚地诺孕素／炔雌醇与其他痤疮治疗方法（外用治疗和全身性抗生素治疗）相比的疗效。
　　●现有安全性数据没有提出任何新的安全性问题。但是，现有数据不充分，无法准确确定与含其他孕激素的复方激素避孕药相比在静脉血栓栓塞（VTE）方面的相对风险。
　　●综合考虑现有证据，为了避免女性患者暴露于潜在的较高VTE风险，地诺孕素／炔雌醇应该仅限于二线治疗，并且只能用于同时选择了口服避孕药的女性。
　　●通常，地诺孕素／炔雌醇治疗痤疮至少需要3-6个月才能出现改善，治疗6个月后可见进一步改善，因此应该在治疗开始后3-6个月和之后定期进行患者评估，确定是否需要继续治疗。

(EMA网站)

新加坡警示氟喹诺酮类药物的视网膜脱离风险

　　2016年12月，新加坡药品监督管理部门（HSA），警告氟喹诺酮类药物的视网膜脱离的潜在风险，更新了含氟喹诺酮类产品（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星）的说明书，并强调使用这些产品发生视力受损或视觉障碍时需就医。氟喹诺酮类药物是广谱抗生素，具有广泛的适应症，例如尿道、呼吸道、皮肤和软组织、骨关节和腹腔的感染。
　　几项流行病学研究已经探索研究了口服氟喹诺酮类药物和视网膜脱离事件之间的相关性。两项大型队列研究发现使用口服氟喹诺酮类药物会导致视网膜脱离风险增加，且具有显著统计学差异。在其他已发表的研究以及欧洲药品管理局（EMA）进行的评估中未确认视网膜脱离的风险增加。但是，在这些研究中大多数的风险置信区间相对较宽，因此不能排除风险小幅上升。
　　HSA未收到使用氟喹诺酮类药物导致视网膜脱离的报告，但收到了几份描述视力障碍的报告，如视力模糊、眼睛发红、瘙痒和结膜炎。由于视网膜脱离后果严重，并且不能排除与口服氟喹诺酮类药物的相关性，因此，HSA建议医务人员为患者处方氟喹诺酮类药物或调配药品时应考虑这种潜在风险。

（世界卫生组织药物通讯）

加拿大警示口服异维A酸勃起功能障碍的潜在风险

　　加拿大卫生部建议所有异维A酸产品（商品名：Accutane、Clarus和Epuris）均应将勃起功能障碍纳入产品信息的不良反应项中。勃起功能障碍已经出现在Epuris的产品信息中，但尚未出现在其他产品的信息中。
　　口服异维A酸被批准用于治疗各种皮肤病症，如重度痤疮、慢性湿疹和银屑病。相关文章发表后，加拿大卫生部审查了勃起功能障碍的潜在风险。在审查时，加拿大卫生部收到了9份使用口服异维A酸导致勃起功能障碍的病例报告，但未收到其他口服类维生素A产品相关的病例报告。这些病例报告了可能导致勃起功能障碍的其他因素，如抑郁，但与异维A酸的因果关联性不能确定。该审查发现了215份使用类维生素A产品导致勃起功能障碍的国际报告，还有已发表的使用口服异维A酸导致勃起功能障碍的病例报道。
　　加拿大卫生部审查现有的信息后得出如下结论，使用口服异维A酸产品与勃起功能障碍风险之间可能存在相关性，但对于同类别的其他药物，不能得出相同的结论（例如其他类维生素A产品，如阿利维A酸、维A酸、阿维A）。加拿大卫生部建议将勃起功能障碍收载到产品的不良反应项中，以确保所有异维A酸药品的产品信息保持一致。
　　参考文献：Summary Safety Review, Health Canada, 10 January 2017 (www.hc-sc.gc.ca)

（世界卫生组织药物通讯）

日本提示艾拉莫德粒细胞缺乏症风险

　　2017年1月10日，日本厚生省网站发布更新艾拉莫德产品说明书的信息，将粒细胞缺乏症作为具有临床显著性的不良反应纳入产品说明的安全信息中。
　　艾拉莫德在日本用于治疗风湿性关节炎。厚生省发布上述信息是基于收到的10例艾拉莫德发生粒细胞缺乏症的报告信息，其中9例不能排除药品与不良事件间的关联性。
　　参考文献：Revision of Precautions, MHLW/PMDA, 10 January 2017（www.pmda.go.jp/english/）

（世界卫生组织药物通讯）