药物警戒快讯

好香

国家药监局2017-04-07发布药物警戒快讯 2017年第2期（总第166期）

内容提要
加拿大警示亮丙瑞林缓释剂复溶不当或给药途径错误影响疗效
加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险
美国警告葡萄糖酸氯己定皮肤抗菌剂罕见严重过敏反应
美国警告吡格列酮的膀胱癌风险

加拿大警示亮丙瑞林缓释剂复溶不当或给药途径错误影响疗效

　　2017年1月，加拿大卫生部发布了醋酸亮丙瑞林缓释制剂（商品名Eligard）复溶操作不当及给药途径错误将影响临床疗效的警示信息。
　　醋酸亮丙瑞林为促性腺激素释放激素激动剂，适用于晚期前列腺癌（D2期）的姑息治疗。Eligard是醋酸亮丙瑞林的缓释制剂，给药方式为皮下注射，可每1个月（7.5 mg）、3个月（22.5 mg）、4个月（30 mg）或6个月（45 mg）给药1次，以在给药间期维持体内亮丙瑞林水平、持续抑制睾酮。加拿大卫生部分析有关报告发现，复溶操作不当或给药途径错误将降低产品的临床疗效。
　　Eligard由两支独立的预充式注射器组成。一支为活性成分即醋酸亮丙瑞林粉末，另一支为复溶用的Atrigel系统，两支注射器的内容物必须充分混合方能使用。混合前，必须预先从冰箱中取出产品，在室温下放置至少30分钟。混合时，操作者应连接两支注射器、在注射器间前后推动内容物使其充分混合，持续约45秒直至达到均匀状态。需注意的是，振摇方式达不到充分混合的目的。复溶后，产品的粘性会逐渐增加，因此必须在混合后30分钟之内完成给药。如果没能在规定时间内使用，则应弃用。
　　加拿大卫生部警示的其他给药错误还包括：使用盐水或无菌水、而非Atrigel系统进行产品复溶，以及通过肌内注射、而非皮下注射给药。加拿大卫生部指出，Eligard仅获批用于皮下给药，不使用Atrigel系统进行复溶将影响产品的缓释和预期疗效，但没有提供肌内注射给药后疗效或临床结局的相关信息。针对上述情况，加拿大近期已更新了产品说明书的“警告与注意事项”以及“用法用量”部分，并对产品包装以及宣传材料进行了更新。加拿大卫生部提醒医务人员及时查阅更新后的、关于复溶操作和给药程序的详细信息，同时还建议如果发生或怀疑发生给药错误，需对患者的睾酮水平进行监测。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险

　　加拿大卫生部在美国食品药品管理局（FDA）对全身性（口服或注射）氟喹诺酮类药物进行审查之后，启动了一项安全性审查。基于FDA关于氟喹诺酮类药物与持续性（停止氟喹诺酮类药物后持续30天或以上）和致残副作用相关的审查结果，此次安全性审查的重点是已知严重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病变（肌腱炎症）、周围神经病变（累及神经的损伤或异常）、重症肌无力（慢性自身免疫性疾病）恶化、超敏反应和严重皮肤反应、精神障碍、抑郁与自杀／自伤、惊厥（癫痫发作）、心血管疾病、光毒性（光敏感性）和视觉障碍。
　　本次审查期间，加拿大卫生部识别了115份与氟喹诺酮类药物使用相关的持续性和致残性副作用报告。在78份报告中，使用氟喹诺酮类药物与持续性致残很可能（29例）或可能（49例）相关。其余病例提供的信息不足，或者持续性致残报告不太可能与使用氟喹诺酮类药物有关。大多数副作用病例来自115份报告，并且与持续性致残相关，包括肌腱炎／肌腱病变（肌腱炎症或异常）、周围神经病变（累及脊髓和脑以外神经的损伤或异常）和中枢神经系统疾病（与脑疾病有关）。现行安全性信息包含肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统的副作用。但是，所有氟喹诺酮类药物的安全性信息均不包含上述事件持续的可能性。关于氟喹诺酮类药物使用相关副作用的持续性和致残性，科学和医学文献中的信息极少，但支持氟喹诺酮类药物使用与持续性致残相关，特别是在肌腱病变和周围神经病变等副作用方面。
　　鉴此，加拿大卫生部认为，一些与氟喹诺酮类药物使用有关的已知副作用可能具有持续性和／或致残性，特别是肌腱炎／肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病。考虑到氟喹诺酮类药物在加拿大的高使用率和审查的信息，评估认为这些属于罕见副作用。加拿大卫生部建议更新所有氟喹诺酮类药物的安全性信息，纳入上述罕见但严重的风险信息。加拿大卫生部与生产商合作，更新了加拿大所有已上市的全身给药（口服或注射）氟喹诺酮类药物的安全性信息。此外，将发布和分发信息更新和医务人员告知函，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述信息。
　　此外，加拿大卫生部还与药品安全性和有效性网络（DSEN）以及加拿大药物和卫生技术局（CADTH）共同合作，进一步开展研究，更好地了解氟喹诺酮类药物在加拿大的应用。2016年10月6日，加拿大卫生部已经成立了抗感染治疗科学专家咨询小组，讨论氟喹诺酮类药物使用相关风险。该专家组建议，更新氟喹诺酮类药物的安全性信息，发布和分发风险通告，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述潜在风险：一些已知副作用，特别是肌腱炎／肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病可能具有持续性和／或致残性。

（加拿大卫生部网站）

美国警告葡萄糖酸氯己定皮肤抗菌剂罕见严重过敏反应

　　2017年2月美国食品药品监督管理局（FDA）发布警告，使用广泛的含葡萄糖酸氯己定皮肤杀菌剂产品报告了罕见严重的过敏反应。过去几年内，此类产品相关的严重过敏反应报告虽然罕见，但是数量持续增加。因此，FDA要求含葡萄糖酸氯己定杀菌剂的非处方药生产商在药品说明书上增加相关风险警告。治疗牙周病的葡萄糖酸氯己定漱口液和口腔贴片处方药标签已经包含了严重过敏反应风险的警告。
　　FDA提示患者和消费者如果出现严重过敏反应，应该立即停止使用含葡萄糖酸氯己定产品并就医，或者拨打911求助电话。这些反应可能会发生在用药后数分钟之内，症状包括哮喘或呼吸困难、面部肿胀、荨麻疹，可能会迅速进展为更严重的症状：重度皮疹或休克，这是身体血流不充分时发生的一种危及生命的状况。医务人员在推荐或处方葡萄糖酸氯己定产品之前，应该询问患者是否发生过任何抗菌剂的过敏反应。建议患者，在使用产品时，如果发生任何过敏反应的症状应该立即就医。如果确定或怀疑患者既往发生过对葡萄糖酸氯己定的过敏反应，应该考虑使用替代抗菌剂，如聚维酮碘、酒精、苯扎氯铵、苄索氯铵或对氯间二甲苯酚（PCMX）。
　　在FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中 ，1969年1月1日-2015年6月4日全球共有43例与葡萄糖酸氯己定外用产品使用相关的过敏性反应病例报告。其中24例的报告时间是2010年之后，即我们发布1998年公共卫生通告之后。所有病例均是严重病例：26例报告了危及生命的结局、12例需要住院治疗，还有2例归因于过敏性反应导致的死亡。43例报告中39例报告了与皮肤、呼吸系统、胃肠道过敏反应症状相关的低血压，12例报告了组胺或类胰蛋白酶水平升高。所有43例病例与含葡萄糖酸氯己定产品使用的时间相关性均为阳性，所有病例报告的反应均发生在产品使用当天，7例报告了再激发过敏反应阳性。1971-2015年之间的医学文献报导了8例与葡萄糖酸氯己定外用产品相关的过敏性反应病例，这些病例没有上报至FAERS。国家产品损害电子监测系统-药物不良事件联合监测数据库（NEISS-CADES） 2004-2013年间检索到1例过敏反应，患者是一例11岁男童，在门诊使用葡萄糖酸氯己定外用溶液进行清洁之后，发生了严重过敏反应。
　　葡萄糖酸氯己定主要是OTC产品，用于手术前和药物注射前的皮肤清洁和准备，以减少可能导致皮肤感染的细菌。此类产品剂型包括溶液、洗剂、海绵和药签，有多种不同的商品名和仿制药名（参见葡萄糖酸氯己定药品说明）。葡萄糖酸氯己定也有处方药，包括治疗牙龈炎的漱口药和治疗牙周病的口腔贴片。1998年FDA曾发布公共卫生通告，向医务人员提出了含葡萄糖酸氯己定的医疗器械，如敷料和静脉输液管线相关的严重过敏反应的风险警告。

（FDA网站）

美国警告吡格列酮的膀胱癌风险

　　2016年12月12日，美国食品药品管理局（FDA）发布公告称，根据最新审查结果，FDA得出结论，认为使用2型糖尿病治疗药吡格列酮（艾可拓、Actoplus Met、Actoplus Met XR、Duetact和Oseni）可能增加膀胱癌风险。含吡格列酮药品的说明书中已包含了关于该风险的警告，FDA此次更新说明书以加入其他研究的结果。
　　吡格列酮获批用于结合饮食和运动改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，该药通过增加机体对胰岛素的敏感性而发挥作用。胰岛素是一种帮助控制血糖水平的天然激素。如不予治疗，2型糖尿病可导致严重问题，包括失明、神经和肾损害以及心脏病。
　　2010年9月和2011年6月，FDA根据一项十年流行病学研究的中期结果向公众发布吡格列酮引起膀胱癌的风险警告。FDA于2011年8月更新了含吡格列酮药品的说明书，以纳入关于该风险的信息，并要求生产商调整并继续实施该项十年研究。此次评估FDA审查了有关吡格列酮与膀胱癌的流行病学研究，包括上述十年流行病学的最终结果以及其他公开发表的流行病学研究结果，虽然这些研究结果呈现出不一致性，但FDA最终评估结果还是认为吡格列酮可能增加泌尿系统膀胱癌的风险。
　　FDA建议，医务人员应禁止活动性膀胱癌患者使用吡格列酮，在有膀胱癌病史的患者使用吡格列酮前应仔细考虑获益和风险。如果患者使用吡格列酮治疗后出现下列任何体征或症状应及时就诊，因为这些症状可能是由膀胱癌所致：尿中带血或尿液颜色发红、新发尿意强烈或恶化、尿痛。
参考文献：
1．Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, et al.Pioglitazone use and risk of bladder cancer and other common cancers in personswith diabetes. JAMA 2015;314:265-77
2.Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ 2016 Mar 30;352:i1541.
3.Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
4.Erdmann E, Harding S, Lam H, Perez A. Ten-year observational follow-up of PROactive: a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2016;18:266-73.

（美国FDA网站）

高升

国家药监局2017-03-02发布药物警戒快讯 2017年第1期（总第165期）

内容提要
美国警示全身麻醉和镇静药品影响儿童大脑发育风险
美国更新戒烟药伐尼克兰和安非他酮安全信息
英国提示来那度胺引起病毒感染再激活风险
英国警示阿普斯特自杀倾向风险
英国警示利托那韦与类固醇联用相互作用风险

美国警示全身麻醉和镇静药品影响儿童大脑发育风险

　　2016年12月14日，美国食品药品管理局（FDA）发布警示信息，在小于3岁儿童和孕晚期女性手术或其他操作过程中重复或长时间使用全身麻醉和镇静药品可能影响儿童大脑发育。
　　麻醉和镇静药品对需要接受手术或其他疼痛性和应激性操作的婴儿、儿童和孕妇必不可少，尤其当需及时进行手术的危重疾病时,而且未经处理的疼痛可能对儿童及其神经系统发育造成伤害。
　　自1999年发表了有关全身麻醉和镇静药品对大脑发育潜在不良反应的首项动物研究结果以来，FDA一直在评估该类药品对儿童大脑发育的潜在风险，并在2007、2011和2014年分别召开了咨询委员会会议，还与国际麻醉研究协会（IARS）开展了一项名为SmartTots的合作（减轻小儿麻醉药品相关神经毒性的策略），以协调和资助该领域的研究。
　　与动物研究一致，近期的人类研究结果表明，婴儿或学步儿童相对短时间单次暴露于全身麻醉和镇静药品不太可能对其行为或学习产生不良影响，但还需更多研究来解释早期暴露该类药品如何影响儿童大脑发育，并为幼儿和孕妇使用提供其他安全信息。
　　为充分告知公众全身麻醉和镇静药品的潜在风险，FDA要求在该类药品的说明书加入警告内容，并将继续监测其在儿童和孕妇中的应用风险。
　　医务人员应权衡幼儿和孕妇应用麻醉的获益与潜在风险，尤其是在3岁以下儿童中进行超过3小时的手术或需要多次操作时，并与患儿父母、监护人和孕妇沟通使用麻醉和镇静药品的获益/风险和合适时间。
　　孕妇以及患儿父母和监护人应通过与医务人员交流，了解麻醉对大脑发育的潜在风险，以及在不危害孕妇及患儿健康的情况下适当推迟手术的时机。

（FDA网站）

美国更新戒烟药伐尼克兰和安非他酮安全信息

　　基于美国食品药品监督管理局（FDA）对其要求制药公司实施的一项大型临床试验的审查，FDA确定戒烟药伐尼克兰（Chantix）和安非他酮（Zyban）对情绪、行为或思维的严重副作用风险低于此前的怀疑。尽管这两种药品的精神健康副作用风险仍存在，尤其在目前由于精神疾病如抑郁症、焦虑障碍或精神分裂症正在接受治疗，或既往接受过精神疾病治疗的患者中。然而，大多数发生这些副作用患者并未产生例如住院等严重后果。该试验结果证实了戒烟的获益大于这些药品的风险。
　　根据该项大型临床试验审查的结果，FDA将“严重精神健康副作用”黑框警告提示从伐尼克兰的药品标签中删除；在安非他酮药品标签的黑框警告中也删除了“严重精神健康副作用”的文字描述。FDA对临床试验结果的审查还证实了伐尼克兰、安非他酮和尼古丁替代贴剂在帮助个体戒烟方面均比安慰剂非活性治疗更有效。不论患者是否有精神疾病史，这些药品能够更好地帮助其戒烟。
　　此外，FDA还更新了上述两种药品标签现有警告章节中对情绪、行为或思维副作用的描述，以纳入该临床试验结果。该决定与2016年9月举行的FDA咨询委员会会议上外部专家的建议一致。患者用药指南将继续与处方一同提供，解释这些药品使用时伴发相关风险；但这两种药品的风险评估与降低策略（REMS）将用药指南内容移除。
　　FDA建议医务人员应为患者提供戒烟咨询以及他们如何获得帮助，并描述使用戒烟药品的获益与风险。如果患者观察到对情绪、行为或思维的任何副作用，应立即停止服用伐尼克兰或安非他酮，并致电相关医务人员。患者还可与医务人员交流，以获得有关戒烟的帮助和信息，包括戒烟药的获益情况或服用戒烟药的任何问题或疑虑。

（FDA网站）

英国提示来那度胺引起病毒感染再激活风险

　　2016年11月7日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布了Celgene Europe Limited公司（以下简称新基公司）致医务人员的告知信，提示来那度胺（瑞复美）用药后引起病毒感染再激活的风险。
　　新基公司在来那度胺上市后收到患者用药后出现病毒感染再激活、尤其是带状疱疹病毒和乙肝病毒感染再激活的报告。乙肝病毒再激活报告非常罕见（＜1/10000），但有4例患者进展为肝衰竭。这4例患者均已经停用来那度胺，并需接受抗病毒治疗。新基公司建议对于有过病毒感染史的患者，在来那度胺治疗期间需密切监测病毒感染再激活的相关症状和体征，包括乙肝病毒活动性感染的症状和体征。带状疱疹病毒再激活在部分病例中引起了播散性带状疱疹、带状疱疹性脑膜炎或眼带状疱疹，这些病例需接受抗病毒治疗，并需永久或暂时停止服用来那度胺。
　　接受来那度胺治疗的患者多具有病毒感染再激活的危险因素，包括高龄、进行性基础疾病、合并使用或既往曾用过包括干细胞移植在内的免疫抑制疗法。对于曾感染过病毒的患者，来那度胺的免疫抑制作用会进一步增加病毒感染再激活的风险。

（MHRA网站）

英国警示阿普斯特自杀倾向风险

　　2016年11月7日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布新基欧洲公司（以下简称新基公司）致医务人员的公开信，警示服用阿普斯特（Apremilast）存在自杀意念和行为的风险。
　　概要
　　●  在临床试验和上市后经验中，服用阿普斯特患者自杀意念和行为（有或无抑郁症史）的发生频率为不常见（1/1000~1/100），而上市后阶段则有自杀的病例报告。
　　●  经仔细评估有精神症状史的患者或正在服用可能引起精神症状药品的患者，阿普斯特治疗的获益与风险平衡。
　　●  如果患者出现了新的精神症状、症状恶化或发现了自杀意念/行为，建议中止阿普斯特治疗。
　　●  告知患者和护理人员，患者一旦出现行为或情绪异常，或任何自杀意念体征，应及时通知处方医生。
　　阿普斯特是一种抗风湿病药（DMARD），适用于单药或联合其他药品治疗对既往DMARD治疗应答不佳或不耐受的成人活动性银屑病性关节炎（PsA）患者，以及治疗对其他全身性疗法包括环孢霉素、甲氨蝶呤或补骨脂素长波紫外线（PUVA）无应答或有禁忌症或不耐受的成人中重度慢性斑块型银屑病患者。
　　尽管在银屑病和银屑病性关节炎患者中自杀行为相关事件和抑郁症较一般人群更为常见，但临床试验和上市后经验证据表明自杀意念和行为与使用阿普斯特之间存在一定因果关系。
　　截至2016年3月20日，共收到65例与自杀意念和行为相关的上市后数据报告，包括5例自杀完成、4例自杀企图、50例自杀意念、5例抑郁症自杀和1例自杀行为。在65例病例中，可获得信息的32例患者报告在治疗中止后好转。在对照临床试验中也观察到接受阿普斯特治疗的患者自杀意念和行为事件与安慰剂组相比略有失衡。
　　基于上述数据，建议医务人员仔细评估患者既往或现有精神症状、开始或继续阿普斯特治疗的风险与获益，或是否正在使用或计划合并使用其他可能导致精神事件的药品。另外，如果患者出现新的精神症状、症状恶化、自杀意念或自杀企图，建议中止阿普斯特治疗。目前已经对阿普斯特产品说明书进行了更新，增加了有关抑郁症以及自杀行为和意念的警告。

（MHRA网站）

高升

英国警示利托那韦与类固醇联用相互作用风险

　　2016年12月，英国药品与医疗产品管理局发布信息，警示皮质类固醇与抗HIV药品药效增效剂同时使用可能会发生药品相互作用，增加肾上腺抑制的风险。药代动力学药效增强剂是用于抑制其他药品代谢，从而增强或延长其作用的药品。作为CYP3A亚家族的抑制剂，利托那韦及其类似物Cobicistat（科比司他）是能够延长某些抗逆转录病毒药品作用的药效增强剂。皮质类固醇主要通过CYP3A酶类代谢，尤其是CYP3A4。因此，CYP3A抑制剂与皮质类固醇同时使用可能会升高全身类固醇水平。
　　在欧盟范围内开展的评估发现了8例来自全球的发生了肾上腺抑制的病例，这些病例都在使用含Cobiscistat治疗方案期间后续处方了吸入性、鼻内或关节内皮质类固醇药品。病例报告的反应有肾上腺功能不全、肾上腺抑制和库欣综合征。涉及的皮质类固醇包括鼻内和吸入性氟替卡松、口服布地奈德以及关节内使用曲安西龙。在一项临床试验中，还发现了1份肾上腺功能不全的报告，该病例同时使用了硬膜外甲泼尼龙与鼻内氟替卡松进行治疗。大多数报告涉及长期使用皮质类固醇长达9个月，有些超过1年，这也是发生肾上腺抑制的风险因素。
　　含Cobicistat药品的产品说明书已经更新，警告与类固醇类药品同时使用可能发生全身性皮质类固醇相关反应，强调在治疗期间需要对患者进行监测，并建议尽量考虑较低风险的替代药品，尤其是吸入性或鼻内给药的倍氯美松。尽管倍氯美松对CYP3A代谢的依赖程度低于其他某些皮质类固醇，通常不太可能发生药品相互作用，但不能排除与Cobicistat联用时发生全身性作用的可能性，因此，仍建议慎用倍氯美松并进行适当监测。同时，皮质类固醇的药品信息也已更新，以警告可能发生导致全身性皮质类固醇相关反应的药品相互作用。但是该更新不包括仅用于皮肤给药的剂型，因为与Cobicistat相互作用的证据有限。
　　目前利托那韦与皮质类固醇相互作用的病例也有报告，这些报告涉及接受（以利托那韦作为药效增强剂）HIV蛋白酶抑制剂治疗，并同时接受曲安西龙硬膜外、关节内或肌肉注射给药的患者。截至2016年11月21日，英国黄卡系统共收到了26份曲安西龙与利托那韦相互作用报告，其中18例有库欣综合征或库欣样特征的反应，17例有肾上腺抑制反应。含曲安西龙注射剂型的产品说明书随之进行了更新，以警告其与利托那韦之间的相互作用。
　　另外一项欧盟的评价发现了2份眼内使用地塞米松与利托那韦之间相互作用所致的库欣综合征报告。该评估还发现眼内和皮肤用药在大剂量或长期治疗后发生全身性肾上腺素作用的风险均升高，大剂量或长期治疗也认为是与利托那韦相互作用的风险因素。地塞米松眼内和皮肤剂型的产品说明书已经更新，以包含其可能与CYP3A4抑制剂发生相互作用的警告，包括利托那韦。地塞米松的口服制剂和注射机制的产品说明书中已经包含了此警告信息。
　　欧盟给医务人员提出以下建议：
　　●   所有可能为HIV患者处方类固醇的临床医生应了解同时使用通过细胞色素CYP3A代谢的皮质类固醇和HIV治疗药效增强剂可能增加全身性皮质类固醇相关不良反应的风险；
　　●   尽管比较罕见，但是这种相互作用在非全身性给予类固醇制剂时也可能发生，包括鼻内、吸入和关节内给药途径给药；
　　●  不推荐HIV治疗药效增强剂与经CYP3A代谢的皮质类固醇同时给药，除非对患者的获益大于风险，在这种情况下应对患者的全身性皮质类固醇相关症状进行监测；
　　●   如果必须同时给药，尤其是长期用药时，应尽可能使用倍氯美松。倍氯美松对CYP3A代谢的依赖程度较低，可降低相互作用风险。

（MHRA网站）

中医天地

感谢，感谢！各位为了大家查阅方便，自觉以时间顺序不断向前追索更新4年，已至17年全年了。你们辛苦！这样阅读确实方便

风筝节

国家药监局2021-10-14发布药物警戒快讯2021年第9期（总第221期）

       内容提要
　　欧盟拟就伊布替尼与利妥昔单抗和血管紧张素转化酶抑制剂合并使用的猝死和心源性死亡风险发布致医务人员函
　　加拿大警示瑞德西韦窦性心动过缓的潜在风险
　　澳大利亚警示米诺环素粒细胞缺乏症风险
　　美国警示治疗特定慢性炎症疾病的JAK抑制剂的严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加
　　日本提示依奇珠单抗（基因重组型）的间质性肺炎风险
　　日本在纳武利尤单抗产品说明中增加发热性中性粒细胞减少症不良反应
　　沙特阿拉伯在含有奥氮平产品说明书中增加梦游症（梦游）风险提示

欧盟拟就伊布替尼与利妥昔单抗和血管紧张素转化酶抑制剂合并使用的猝死和心源性死亡风险发布致医务人员函

     欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期召开会议，讨论就伊布替尼（ibrutinib，商品名：Imbruvica/亿珂）与利妥昔单抗（rituximab）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）合并使用的猝死和心源性死亡（sudden or cardiac death）风险发布致医务人员函（DHPC）的有关事宜。
     此次发函的目的是告知医务人员有关伊布替尼的一个新的安全性信号，即：通过对临床试验数据的分析，识别出伊布替尼与利妥昔单抗和ACEI合并使用的猝死和心源性死亡风险。
     伊布替尼是一种用于治疗血液肿瘤，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和华氏巨球蛋白血症（也称为淋巴浆细胞淋巴瘤）的药物。
     一项临床试验的中期分析显示，与随机分配到氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗组的患者相比，随机分配到伊布替尼和利妥昔单抗组的患者，在进入研究时使用ACEI的猝死或心源性死亡的风险有所增加。
     虽然PRAC目前仍在审查这一信号，但作为预防措施，对于目前正在合并使用伊布替尼、利妥昔单抗和ACEI的CLL患者，PRAC建议医务人员重新考虑治疗策略。
     对于正在使用ACEI但尚未开始使用伊布替尼和利妥昔单抗的CLL患者，应在开始伊布替尼用药前重新考虑治疗策略。
     正在使用伊布替尼或ACEI的患者，未经咨询医务人员不得擅自停药。患者如有任何问题或疑虑，应咨询医务人员。
     PRAC将在评估完成后尽快公布最终结论和建议。
     伊布替尼的该份DHPC将递交给EMA的人用药品委员会（CHMP）。CHMP一旦做出决定，上市许可持有人将按照商定的沟通计划，将 DHPC分发至医务人员，并公布在EMA网站和欧盟成员国的有关网站上。

（欧洲药品管理局EMA网站）

      原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-30-august-2-september-2021

　　　加拿大警示瑞德西韦窦性心动过缓的潜在风险

　　2021年8月18日，加拿大卫生部对瑞德西韦（商品名：Veklury）窦性心动过缓的潜在风险进行评估，得出结论认为瑞德西韦的使用与窦性心动过缓风险之间可能存在联系。加拿大卫生部将与Veklury制造商合作，更新加拿大产品安全性信息，以包括窦性心动过缓的潜在风险。
　　Veklury（瑞德西韦）为加拿大有条件批准的处方药，用于治疗需要吸氧的成人和青少年（12岁及以上，体重至少40公斤）新冠病毒（COVID-19）肺炎。批准条件包括要求制造商向加拿大卫生部提供有关药物性能，包括主动安全性监测的额外信息。Veklury在加拿大上市的剂型为注射用无菌粉针剂（100 mg/瓶），自2020年10月上市以来，至2021 年 4 月，加拿大医院购买了大约 45,000 瓶。
　　加拿大卫生部开展的安全性审查是由Veklury制造商提交的接受Veklury治疗的患者出现窦性心动过缓的国际病例报告引发的。当心脏跳动比正常慢时会发生窦性心动过缓。窦性心动过缓很少会引起临床症状，如头晕、疲倦、气短和胸部不适。
　　加拿大卫生部审查了从以下来源搜索到的可用信息：包括加拿大警戒数据库、国际数据库、已发表文献、临床试验以及从制造商处收到的信息。在审查时，加拿大卫生部尚未收到任何与使用Veklury有关的窦性心动过缓的加拿大报告。然而，在已发表的文献中有1例加拿大病例。加拿大卫生部评估了接受Veklury治疗的47例（46例国际病例和1例加拿大病例）窦性心动过缓的病例报告，其中30例国际病例来自加拿大警戒数据库。在47例病例报告中，39例发现可能与Veklury的使用有关，6例不太可能有关，2例没有足够的信息进行进一步评估。在所有39例评估为可能相关的病例中，现有的患病状况和/或新冠病毒感染也可能导致窦性心动过缓。加拿大卫生部还审阅了已发表的11 篇科学文献和制造商提供的 7 项研究中关于使用 Veklury引起窦性心动过缓风险的额外信息。总的来说，上述来源的有限信息表明， Veklury 治疗 COVID-19 患者会导致窦性心动过缓。
　　加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，认为使用Veklury与窦性心动过缓风险之间可能存在联系。加拿大卫生部将与Veklury制造商合作，更新加拿大产品安全性信息，告知医务人员和患者有关窦性心动过缓的潜在风险。
　　加拿大卫生部将继续监测涉及瑞德西韦的安全性信息，以确定和评估潜在的危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的措施。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00271

澳大利亚警示米诺环素粒细胞缺乏症风险

　　2021年8月31日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布消息，提示医务人员关于米诺环素的产品信息（PI）正在更新，以包括粒细胞缺乏症（一种罕见但可能危及生命的不良事件）的信息。米诺环素是一种四环素类抗生素，可用于治疗对其他抗生素耐药的痤疮以及各种其他易感感染。
　　TGA已收到使用米诺环素治疗后出现粒细胞缺乏症的病例。截至2021年8月25日，TGA 收到了 4 例涉及米诺环素的粒细胞缺乏症病例报告。其中1例病例去激发阳性，另1例为米诺环素引起粒细胞缺乏症的死亡病例。在另外2例病例中，不能排除米诺环素与粒细胞缺乏症的关联性，因为这些病例中有已知可以引起粒细胞缺乏症的其他并用药物的混杂因素。
　　粒细胞缺乏症是血液中粒细胞数量极低时发生的一种严重疾病。粒细胞缺乏症的症状和体征包括发热、发冷、虚弱、口腔或咽喉疼痛、牙龈出血、骨痛、低血压、心跳加快和呼吸困难。患有这种疾病的人由于免疫系统受到抑制而面临非常高的严重感染风险。粒细胞缺乏症是一种罕见但严重的疾病，据报道发病率为每年每百万人口1至5例，大约70%的病例与药物使用有关。
　　医生处方时应了解米诺环素相关的粒细胞缺乏症的潜在风险，认识到在治疗期间早期识别、全血细胞计数监测和肝功能检查的重要性。在使用米诺环素治疗之前，应让患者了解相关风险，包括体征和症状，以及在怀疑发生粒细胞缺乏症时应采取的措施。

（澳大利亚治疗产品管理局TGA网站）

　　原文链接：https://www.tga.gov.au/publication/minocycline-and-agranulocytosis

风筝节

美国警示治疗特定慢性炎症疾病的JAK抑制剂的严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加

　　2021年9月1日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，基于一项已完成的大型随机安全性临床试验，FDA得出结论，关节炎和溃疡性结肠炎治疗药物托法替布（商品名为Xeljanz 和 Xeljanz  XR）的临床使用可致严重心脏相关事件（例如心脏病发作或中风）、癌症、血栓和死亡风险增加。该项试验在类风湿关节炎患者中，比较了托法替布和另一种治疗关节炎的被称作肿瘤坏死因子(TNF)  抑制剂的药物，试验的最终结果还显示，更低剂量的托法替布也会导致血栓和死亡的风险增加。而之前的基于该项试验更早期结果的安全性药品通讯报道只有在高剂量时才会出现血栓和死亡风险的增加。
　　FDA正要求与托法替布同属一类药物（JAK抑制剂）中的另外两种关节炎治疗药物巴瑞替尼（baricitinib）和乌帕替尼（upadacitinib）增加新的和更新的警告。巴瑞替尼和乌帕替尼还没有在类似托法替布的大型安全性临床试验中进行研究，因此它们的风险没有得到充分评估。然而,  由于这2种药物与托法替布的作用机制相同，FDA认为它们可能具有如托法替布安全性试验所示的相似风险。
　　另外两种JAK抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）和菲卓替尼（fedratinib）不用于治疗关节炎和其他炎症，所以不在对托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼处方信息进行更新的要求之内。鲁索替尼和菲卓替尼用于治疗血液疾病，被要求对其处方信息进行不同于上述药物的更新。如果FDA了解到任何额外的安全信息或数据，需要更新这些药物的处方信息，会采取进一步的行动并告知公众。
　　托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼被用于治疗某些严重的，慢性的和进行性炎症疾病。托法替布是第一个在2012年就获得批准上市的药物。这三种药物都被批准单独或与其他药物共同用于治疗类风湿关节炎(RA)。类风湿关节炎是一种机体攻击自身关节，导致疼痛、肿胀、关节损伤和功能丧失的疾病。托法替布还被批准用于治疗以下疾病：银屑病关节炎，这是一种导致关节疼痛和肿胀的疾病；溃疡性结肠炎，是一种累及结肠的慢性炎症性疾病;  多关节病程幼年特发性关节炎，一种儿童关节炎。托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼通过降低免疫系统的活性来发挥作用；过度活跃的免疫系统可致类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和多关节病程幼年特发性关节炎。上述3种药物的剂型包括速释片、缓释片(随着时间的推移将药物释放到体内)  和溶液剂。这些药物的常见副作用包括上呼吸道感染，例如感冒和鼻窦感染、支气管炎、头痛、咳嗽、胆固醇水平升高、高血压、肌酶水平升高、皮疹、恶心、腹泻、痤疮、唇疱疹和带状疱疹。
　　当FDA首次批准托法替布上市时，要求生产企业辉瑞对服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者进行安全性临床试验，以评估严重心脏相关事件、癌症和感染风险。该试验研究了两种剂量的托法替布(5mg，每日2次，这是RA的批准治疗剂量，以及更高的剂量，10mg，每日2次)，与同样用于治疗该疾病的TNF抑制剂进行比较，参与试验的患者年龄要求在50岁以上，且至少有一种心脏病的风险因素。FDA对最终试验结果的审查显示，与TNF抑制剂治疗的患者相比，托法替布2个剂量组治疗的患者发生严重心脏相关事件（例如心脏病发作或中风）、癌症、血栓和死亡的比例更高。重要的是，与TNF抑制剂相比，2种剂量的托法替布都有更高的血栓风险和死亡率，而之前的中期结果显示，只有高剂量的托法替布才有上述风险。对于癌症，与TNF抑制剂治疗的患者相比，托法替布治疗的患者发生淋巴瘤的几率更高。与使用TNF抑制剂治疗的患者相比，托法替布治疗的目前吸烟或过去曾吸烟患者肺癌发生率更高。目前吸烟或有吸烟史的患者总体癌症风险额外增加。
　　其他JAK抑制剂尚未在类似的大型安全性临床试验中进行研究，因此这些药物的风险尚未得到评估。然而，由于它们与托法替布具有相同的作用机制，FDA认为这些药物可能具有与托法替布安全性试验类似的风险。
　　FDA要求对托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼说明书进行修订，增加黑框警告（FDA最重要的警告），以纳入包括严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险的安全性信息。对医务人员的建议包括在开始或继续治疗前，考量对个体患者的获益和风险。此外，为了确保这三种药物对接受它们治疗的患者的获益大于风险，FDA将所有批准的临床使用限制在对一种或多种TNF抑制剂反应不充分或不能耐受的特定患者。处方信息的多个部分和患者用药指南也将进行修改。
　　致患者信息
　　正在服用托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼的患者，如果目前吸烟或有过去吸烟史，或有心脏病发作史，在过去曾有其他心脏病发作，中风，或血栓史，可能会提高发生与这类药物相关的严重不良反应的风险，应将上述风险因素告知负责的医务人员。开始服用这些药物的患者也应将这些风险因素告知负责的医务人员。如果有任何可能提示心脏病发作、中风或血栓的症状，请立即寻求紧急帮助，包括：
　　* 胸部不适持续几分钟以上，或者消失后又出现
　　* 胸部、喉部、颈部或下颌剧烈的紧绷、疼痛、压迫或沉重感
　　* 手臂、背部、颈部、下颌或胃部不寻常的疼痛或不适
　　* 呼吸短促，无论是否伴有胸部不适
　　* 突然全身冷汗
　　* 恶心或呕吐
　　* 感觉头昏眼花
　　* 身体某一部分或一侧的虚弱
　　* 口齿不清
　　* 嘴角下垂
　　* 腿或手臂肿胀
　　* 腿部疼痛或压痛，或在疼痛或肿胀的腿部或手臂，皮肤发红或脱色
　　使用这些药物治疗会增加患某些癌症的风险，包括淋巴瘤和肺癌，所以如果出现以下症状和体征：颈部、腋窝或腹股沟淋巴结肿大；经常感觉疲惫；发烧；盗汗；持续的或加重的咳嗽；呼吸困难；声音沙哑或喘息；或者不明原因的体重下降等，请告知负责的医务人员。如有任何问题或担忧，请与医务人员沟通。
　　患者每次收到托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼的处方时，请阅读患者用药指南。药物指南将更新关于使用药物的最新和重要信息，并解释患者需要了解的重要事项，包括副作用，药物用途，如何正确服用和储存，以及在服药时需要注意的其他事项。
　　致医务人员信息
　　在开始或继续使用托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼治疗之前，医务人员应考虑个体患者的获益和风险，尤其适用于目前吸烟或有过去吸烟史的患者、有其他心血管风险因素的患者、恶性肿瘤患者、以及除已成功治疗的非黑素瘤皮肤癌外的已知恶性肿瘤患者。向患者提供上述药物的获益和风险的忠告，并建议他们在出现心脏病发作、中风或血栓症状和体征时尽快就医。
　　对医务人员的额外信息还包括：
　　* FDA要求对Janus激酶(JAK)抑制剂托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼的主要心血管不良事件、恶性肿瘤、血栓和死亡的风险增加提出新的和更新的警告。
　　* 上述药物的使用限制在对一种或多种TNF抑制剂反应不充分或不能耐受的特定患者。
　　* 鼓励患者阅读他们收到的每份处方的用药指南，其中解释了药物的安全性风险，并提供了其他重要信息。

（美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-warnings-about-increased-risk-serious-heart-related-events-cancer-blood-clots-and-death

风筝节

日本提示依奇珠单抗（基因重组型）的间质性肺炎风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）6月15日宣布，依奇珠单抗（Taltz?）产品说明书应进行修订，以纳入间质性肺炎药品不良反应。依奇珠单抗用于治疗寻常型银屑病、红皮病型银屑病和强直性脊柱炎等疾病。
　　过去3年里，在日本总共报告了8例使用单抗治疗的患者发生了间质性肺炎，其中4个病例治疗药物和不良事件之间的因果关系被评估为可能。目前尚无患者死亡报告。
　　使用依奇珠单抗对患者进行治疗时，如出现咳嗽、呼吸困难、发热等症状，应立即进行胸部X线、胸部CT扫描、血清标志物检测等检查。如怀疑间质性肺炎，应停用依奇珠单抗，并给予糖皮质激素等适当治疗措施。

（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

　　原文链接：https://www.pmda.go.jp/english/

日本在纳武利尤单抗产品说明中增加发热性中性粒细胞减少症不良反应

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修改纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：Opdivo/欧狄沃）的产品说明，增加有关发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia）不良反应的提示。
　　纳武利尤单抗在日本的当前获批适应症包括：恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌、不可切除的或转移性的肾细胞癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤、复发或转移性头颈癌、化疗后出现进展的不可切除的晚期或复发性胃癌、不可切除的晚期或复发性恶性胸膜间皮瘤、化疗后出现进展的高微卫星不稳定性（MSI-High）的不可切除的晚期或复发性结直肠癌、化疗后出现进展的不可切除的晚期或复发性食管癌。
　　在评估了一项临床试验（ONO-4538-52研究）的结果后，MHLW和PMDA做出决定，认为有必要对纳武利尤单抗的产品说明进行修改。
　　PMDA网站发布的纳武利尤单抗产品说明修改信息如下（带下划线的为修改部分）：
　　1. “重要注意事项（IMPORTANT PRECAUTIONS）”项下：“<不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌> 本品与卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗（基因重组型）合用时可能出现发热性中性粒细胞减少症。需仔细监测患者病情，必要时可采取开展血液检查等方法”。
　　2. “不良反应（Adverse Reactions）”的“严重血液异常（serious blood disorder）” 项下：“可能发生严重的血液异常，如免疫性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、粒细胞缺乏症或发热性中性粒细胞减少症。此外，当本品与卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗（基因重组型）合用时可能出现发热性中性粒细胞减少症。”

（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

　　原文链接：https://www.pmda.go.jp/files/000241217.pdf

　　沙特阿拉伯在含有奥氮平产品说明书中增加梦游症（梦游）风险提示

　　2021年6月20日，沙特阿拉伯食品药品监督管理局（SFDA）发布消息，已要求在含有奥氮平产品说明书中增加梦游症（梦游）风险提示。
　　SFDA通知医疗保健专业人员有关与使用奥氮平相关的梦游症（梦游）的潜在风险，并已要求更新含有奥氮平的产品（Olazine?、Olenza?、Zolan?）的产品信息，将梦游症（梦游）作为药物不良反应的潜在风险包括在内。
　　奥氮平适用于治疗精神分裂症和双相情感障碍，包括混合发作或躁狂发作。梦游症或梦游是一种唤醒性异态睡眠，由慢波睡眠期间发起的一系列复杂行为组成，这些行为导致睡眠期间在床上或走路时的大动作。梦游可由睡眠不足、身体或情绪压力、某些药物、酒精使用和滥用、发烧感染（尤其是儿童）以及其他睡眠障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停和不宁腿综合征）引起。
　　SFDA回顾了与奥氮平使用相关的梦游潜在风险的已发表文献和上市后数据库。审查发现了针对两名患者的1个病例系列和7份已发表的病例报告，表明梦游与使用奥氮平之间可能存在关联。此外，SFDA在世界卫生组织  (WHO)  数据库中确定了1999年至2021年5月期间报告的64例使用奥氮平引起梦游症的自发病例报告。大多数报告病例来自美国，病例涉及男32例，女29例，其余病例性别不明。大部分年龄范围在45至64岁之间，其中32例报告为重症。大部分使用奥氮平后的发病时间从一天到八年不等。然而，16  例报告合并使用其他药物，如丙戊酸、舍曲林、氟哌啶醇和米氮平。奥氮平诱发梦游的机制可能是由于通过阻断5-羟色胺  (5-HT)2C受体而引起慢波睡眠增加。

（沙特阿拉伯食品药品监督管理局SFDA网站）

　　原文链接：https://www.sfda.gov.sa/sites/default/files/2021-06/Olanzapine.pdf

加冕

国家药监局2021-11-26发布药物警戒快讯2021年第10期（总第222期）

内容提要
　　欧盟在甲氨蝶呤说明书中提示进行性多灶性脑白质病风险
　　英国警示阿替利珠单抗和其他免疫治疗抗癌药的严重皮肤反应
　　加拿大评估含钆对比剂的出生缺陷等风险
　　澳大利亚将丙硫氧嘧啶和卡比马唑妊娠类别变更为D类

欧盟在甲氨蝶呤说明书中提示进行性多灶性脑白质病风险

     欧洲药品管理局（EMA）网站近期发布了甲氨蝶呤产品说明的修订信息，增加进行性多灶性脑白质病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）不良反应的有关提示。甲氨蝶呤产品说明书修改内容包括：
     1.产品特性概要（Summary of product characteristics）
     4.4 特殊警告和注意事项
     进行性多灶性脑白质病（PML）
     在甲氨蝶呤用药患者中收到了进行性多灶性脑白质病（PML）的报告，主要发生在与其他免疫抑制药物联合使用时。PML可导致死亡，对于处于免疫抑制状态的患者，当其出现新的神经系统症状或神经系统症状发生恶化时，在鉴别诊断中应考虑PML的可能。
     包装说明书（Package leaflet）
     2.使用甲氨蝶呤前您需要了解的信息
     如果您、您的伴侣或您的看护人员发现您出现了新的神经系统症状或神经系统症状发生恶化，包括全身肌肉无力，视力障碍，思维、记忆和方向感发生变化导致意识混乱和性格改变，请立即与您的医生取得联系。上述症状可能是的一种罕见的、非常严重的脑部感染（称为进行性多灶性脑白质病）的表现。

（EMA网站）

      原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/new-product-information-wording-extracts-prac-recommendations-signals-adopted-30-august-2-september_en.pdf

英国警示阿替利珠单抗和其他免疫治疗抗癌药的严重皮肤反应

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站近期发布信息，警示阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名：泰圣奇/Tecentriq）和其他免疫治疗抗癌药的严重皮肤反应。
　　给医务人员的建议
　　* 在阿替利珠单抗等免疫治疗抗癌药的用药患者中收到了严重皮肤反应的报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis, TEN）。
   　* 应告知患者，一旦出现严重皮肤反应需立即就医。
   　* 监测患者是否出现了严重皮肤反应的体征和症状，排除其他可能原因。
   　* 一旦怀疑发生严重皮肤反应应暂停用药，并将患者转诊至专科医生处进行诊断和治疗。
  　 * 一旦确诊SJS或TEN，以及其他任何4级（危及生命）严重皮肤反应，永久停用免疫治疗药物。
  　 * 对于既往使用免疫治疗抗癌药曾经出现过危及生命的严重皮肤反应的患者，建议慎用免疫治疗药物。
   　* 及时向黄卡系统报告所有疑似药品不良反应。
　　给患者的建议
  　 * 如出现瘙痒、皮肤起疱、脱皮或溃疡，或口腔、鼻腔、喉咙或生殖器区域溃疡，请立即联系您的医生。
　  * 如担心副作用，请务必阅读随药品提供的信息手册，并咨询您的医生、护士或药剂师。
　　阿替利珠单抗严重皮肤反应风险评估
　　阿替利珠单抗是一种免疫治疗抗癌药，在英国获批用于膀胱癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的治疗。
　　既往已知阿替利珠单抗可能与严重皮肤反应有关。根据最近的分析结果，严重皮肤反应现被认为是阿替利珠单抗的已确认风险。阿替利珠单抗的产品信息（包括患者信息手册[Patient Information Leaflet]）已进行更新，增加了有关严重皮肤反应的内容和致处方者信函。
　　虽然全球病例分析结果显示，在既往使用其他免疫治疗药物时发生过类似反应的患者中，没有发现使用阿替利珠单抗时出现严重皮肤反应的报告，但仍建议医务人员对于既往使用免疫治疗抗癌药时出现过严重或危及生命的严重皮肤反应的患者，应慎用阿替利珠单抗。
　　阿替利珠单抗严重皮肤反应报告详情
　　欧洲近期的一项分析显示，截至2020年7月31日，在公司安全数据库的全球汇总分析中共发现99例阿替利珠单抗严重皮肤反应病例（其中97例为严重）。99例病例中，多数（48%）来自临床研究，30%来自上市后使用。截至2020年5月17日，全球范围内约有23654名在临床试阶段和106316名在上市后阶段暴露于本品的患者（药品暴露数据已获得罗氏许可）。
　　99例报告中，35例为多形性红斑，25例为SJS，12例为中毒性皮疹，8例为TEN，7例为大疱性皮炎，6例为全身剥脱性皮炎，4例为伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS），2例为皮肤坏死。99例报告中，36例得到了组织病理学确诊或由专科医生诊断，其中5例的关联性为很可能（likely），20例与包括阿替利珠单抗在内的多种怀疑药可能存在时间上的相关性。大部分（55例）患者的结局为痊愈，21例为好转中，14例为未好转。1名接受阿替利珠单抗单药治疗的老年患者死亡。根据临床试验和上市后数据，最常报告的发病时间为阿替利珠单抗首次给药后的1个月内（38例，占37%）。报告显示，58例患者暂停或中断了阿替利珠单抗治疗，16例患者未改变用药。企业资助临床试验的汇总分析显示，严重皮肤反应（所有严重程度级别）的发生率在阿替利珠单抗单药治疗组（n=3178）和联合治疗组（n =4371）分别为0.7%和0.6%。
　　其他免疫治疗药物的严重皮肤反应风险
　　适应症与阿替利珠单抗属于同类癌症的其他免疫治疗药物，包括塞米普利单抗（cemiplimab）、伊匹木单抗（ipilimumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）以及帕博利珠单抗（pembrolizumab），均已在产品特性概要中将严重皮肤反应（包括SJS和TEN）列为了可能的不良反应，并附有相关警示和注意事项。当前已知阿维鲁单抗（avelumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）可引起其他免疫介导的皮肤不良反应。对于其他免疫治疗抗癌药，应监测患者是否出现严重皮肤反应的体征和症状，并按照其产品特性概要中的说明，根据事件的严重程度暂停或终止用药。
　　从批准上市至2021年6月13日，英国黄卡系统收到的SJS、TEN和DRESS报告涉及的怀疑用药包括：阿替利珠单抗（n=2）、伊匹木单抗（n=13）、纳武利尤单抗（n=15）、帕博利珠单抗（n=9）。
　　对上述数据的解释应谨慎。由于暴露量不同、与药物固有安全性无关的其他可能影响报告的因素不同，不同药品之间不可进行比较。对于疑似药品不良反应也需提交黄卡报告，即使只是怀疑其与不良反应有关。
　　严重皮肤反应
　　严重皮肤反应是一组异质性的迟发超敏反应，主要包括急性全身发疹性脓包性皮病（acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP）、SJS、TEN以及DRESS。这些反应可能危及生命，并可能导致严重的慢性后遗症。
　　免疫治疗抗癌药
　　英国上市的免疫治疗抗癌药包括阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、塞米普利单抗、度伐利尤单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。这些药品可以单独使用、或与其他免疫治疗药或化疗药联合使用，用于多种癌症的治疗。

（英国MHRA网站）

      原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-update/atezolizumab-tecentriqv-and-other-immune-stimulatory-anti-cancer-drugs-risk-of-severe-cutaneous-adverse-reactions-scars

加冕

加拿大评估含钆对比剂的出生缺陷等风险

     加拿大卫生部2021年9月22日发布信息，关注妊娠期间使用含钆对比剂可能导致的出生缺陷（先天性异常）、未出生婴儿死亡（死产）和婴儿出生后第一个月死亡（新生儿死亡）的潜在安全性风险。
    关键信息
　　含钆对比剂（GBCA）在加拿大批准用于磁共振成像（MRI）或磁共振血管造影（MRA）扫描，使某些身体组织更容易被看到。
　　加拿大卫生部评估了怀孕期间使用GBCA可能导致的先天性异常、死产和新生儿死亡的潜在风险。美国食品药品管理局对所有GBCA产品的安全信息进行了更新，包括在怀孕期间使用这些药物可能导致死产和新生儿死亡的风险，加拿大的评估源自于美国的此次评估。
　　加拿大卫生部对现有信息的评估发现，怀孕期间使用GBCA与先天性异常风险之间没有关联性。然而，目前还没有足够的信息来排除怀孕期间使用GBCA与死产和新生儿死亡风险之间的关联性。
　　鉴于可能对胎儿和婴儿造成严重伤害，作为预防措施，加拿大卫生部与GBCA生产商一起，将死胎和新生儿死亡的潜在风险作为预防措施纳入到加拿大产品专论中，以提高医疗专业人员的意识，并鼓励报告这些潜在的安全问题。
　　安全评估过程和结果
　　加拿大卫生部评估了加拿大警戒数据库、世界卫生组织药品不良反应数据库和已发表的文献信息。
　　在评估期间，加拿大卫生部没有收到任何怀孕期间使用GBCA导致死产或新生儿死亡的国内或国际报告。
　　评估了加拿大警戒数据库中使用GBCA相关的3份先天性异常的国际病例报告，结论认为，1例先天性异常与妊娠期使用GBCA无关，而另2例报告中没有足够的信息可供进一步评估。在评估期间，加拿大没有收到与GBCA使用相关的先天性异常报告。
　　加拿大卫生部还评估了7项已发表研究中关于在妊娠期间使用GBCA和先天性畸形、死产和新生儿死亡的相关信息。加拿大的一项大型研究发现，怀孕期间使用GBCA会增加死产或新生儿死亡的风险。但是由于研究设计的缺陷，无法得出这些潜在风险与怀孕期间使用GBCA之间存在联系的结论。其他6项研究不支持先天性异常、死产或新生儿死亡与妊娠期使用GBCA之间的联系，这些研究在设计上也有弱点。
　　在加拿大，GBCA为小瓶装静脉注射液，钆是这些药品活性成分中的化学元素。根据其化学结构分为线性GBCA和大环类GBCA。这两种类型目前都在加拿大销售。从2015年到2019年，加拿大销售了200多万瓶GBCA。2019年加拿大使用的主要为大环类GBCA，该类别可能更适合孕期使用。

（加拿大卫生部网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00273

澳大利亚将丙硫氧嘧啶和卡比马唑妊娠类别变更为D类

　　2021年9月15日澳大利亚治疗用品管理局（TGA）发布公告，告知医务人员丙硫氧嘧啶和卡比马唑的妊娠类别从C类变更为D类。TGA的安全性评估发现，这些药物的产品信息充分描述了与新生儿先天性异常有关的已知风险，因此无需变更或新增信息，然而，将这些药品的妊娠类别确定为D类更恰当。
　　丙硫氧嘧啶是一种抗甲状腺药物，适用于甲状腺功能亢进的治疗，以及甲亢患者手术前或放射性碘治疗。该药在澳大利亚以商品名PTU上市。
　　卡比马唑也是一种抗甲状腺药物，适用于甲状腺功能亢进的治疗。它作为一种根治疗法用于诱导原发性或继发性甲状腺机能亢进的永久性缓解。它还用于放射性碘治疗前后甲状腺切除术的准备。卡比马唑在澳大利亚以商品名Neo-Mercazole上市。
　　在对与丙硫氧嘧啶和卡比马唑先天性异常相关的安全性信号进行评价后，TGA发现目前澳大利亚这两种药的产品信息在“第4.6小节 生育、妊娠和哺乳”下均包含了充分的安全性信息。此外，卡比马唑产品信息在“第4.4小节  特殊警告和使用注意事项”中包含了育龄女性和妊娠女性方面的附加信息。
　　然而，这些药品既往归类为妊娠C类，该类别定义为“由于其药理作用，已经导致或怀疑可能导致对人类胎儿或新生儿的有害效应，但未导致异常的药物。这些效应可能为可逆性”。由于上市后使用这些药品报告了先天性异常病例，因此这一类别不再视为正确妊娠分类。
　　D类定义为“已经导致、怀疑已经导致或预期可能导致人类胎儿异常或不可逆损害发生率升高的药物”，这一类别反映了这些药物的上市后经验。
　　给医务人员的建议
　　除非医生认为潜在获益大于可能的风险，否则对育龄女性不应开具丙硫氧嘧啶和卡比马唑处方。

(澳大利亚TGA网站)

　　原文链接：https://www.tga.gov.au/publication-issue/propylthiouracil-and-carbimazole-use-pregnancy

笑逐颜开

国家药监局2021-11-26发布药物警戒快讯2021年第11期（总第223期）

      内容提要        
　　欧盟评估认为伊布替尼合并使用血管紧张素转化酶抑制剂与猝死或心源性死亡风险之间不存在关联性
　　加拿大更新别嘌醇严重超敏反应的基因组学新信息
　　英国限制水合氯醛的儿科适应症

欧盟评估认为伊布替尼合并使用血管紧张素转化酶抑制剂与猝死或心源性死亡风险之间不存在关联性

　　欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期发布了伊布替尼（ibrutinib，商品名：Imbruvica/亿珂）与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）合并使用的猝死或心源性死亡（sudden or cardiac death）风险评估结果，结论为伊布替尼合并使用ACEI与猝死或心源性死亡风险之间不存在关联性。
　　伊布替尼是一种用于治疗血液肿瘤的药物，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和华氏巨球蛋白血症（也称为淋巴浆细胞淋巴瘤）。
　　一项临床试验的中期分析结果显示，与随机分配到氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗组的患者相比，随机分配到伊布替尼和利妥昔单抗组的患者，在进入研究时使用ACEI者的猝死或心源性死亡的风险可能有所增加。在进一步审查了包括其它临床试验在内的不同来源的证据后，PRAC得出如下结论：目前不能认为伊布替尼合并使用ACEI与猝死或心脏死亡风险之间存在合理的潜在关联性。
　　在上市许可持有人资助的临床试验的入组患者中，ACEI联合伊布替尼组与ACEI联合对照药组之间，猝死或心源性死亡事件的差异无统计学显著性。PRAC由此认为：虽然心脏不良反应是伊布替尼的已知风险，但有必要就其严重心脏事件开展进一步的分析，以明确这些事件是否与伊布替尼单独使用有关；并更好地描述伊布替尼的心脏毒性特征，无论是否与ACEI联合使用。进一步的评估将依据其他监管程序开展，因此本次信号评估流程关闭。

（欧洲药品管理局EMA网站）

   原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/new ... -25-28-october-2021

　　加拿大更新别嘌醇严重超敏反应的基因组学新信息

　　2021年10月28日,加拿大卫生部发布健康产品的信息提示，别嘌醇的产品专论在黑框警告（严重的警告和注意事项）、警告和注意事项、不良反应以及患者用药信息项下更新了针对严重且危及生命的超敏反应风险增加的基因组学（HLA-B*5801等位基因）的安全性信息。
　　HLA-B*5801等位基因已表明与别嘌醇发生严重超敏综合征（包括SJS和TEN）的风险增加有关。HLA-B*5801等位基因的携带率在不同民族人群间存在较大差异：在汉族人群中最高达20%，在泰国人群中为8%-15%，在韩国人群中约为12%，在日本或欧洲血统的人群中约为1%-2%。在已知该等位基因携带率较高的患者亚组中，应考虑开始采用别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801筛查。慢性肾病可能增加HLA-B*5801等位基因携带者的超敏反应风险。
　　对于具有汉族、泰国或韩国血统的患者，若不能获得HLA-B*5801基因分型信息，则应全面评估获益，且在获益超过可能存在的更高风险时方可开始治疗。基因分型在其他患者人群中的使用尚未建立。若已知患者为HLA-B*5801携带者（尤其是汉族、泰国或韩国血统患者），除非没有其他合理的治疗选择且获益认为超过风险，否则不应开始别嘌醇治疗。
　　无论患者为何种族裔，HLA-B*5801阴性患者仍可能发生Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）。
　　加拿大卫生部提示医务人员，患者出现皮疹时应立即停用别嘌醇，因为在某些情况下皮疹可能会伴随出现皮肤反应/超敏综合征，包括SJS、TEN以及嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹（DRESS）。
　　已经观察到严重且危及生命的别嘌呤醇超敏反应，其表现形式多种多样，包括斑丘疹、超敏综合征（也称为DRESS）和SJS/TEN。如果在治疗期间发生此类反应，应立即停止别嘌醇治疗。不宜在超敏综合征和 SJS/TEN患者中进行再激发。需要特别警惕超敏综合征或SJS/TEN/DRESS的症状，并应告知患者在首次出现症状时需要立即停止治疗。

（加拿大卫生部网站）

　　原始链接：https://www.canada.ca/en/health- ... ober-2021.html#a5.3

　　　英国限制水合氯醛的儿科适应症

     2021年10月6日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）局发布消息，水合氯醛（2岁及以上儿童）和氯醛甜菜碱（12岁及以上儿童）的儿科适应症应仅限于严重失眠的短期治疗（最多2周），仅当儿童或青少年患有疑似或明确的神经发育障碍、干扰正常日常生活的严重失眠，且在其他疗法（包括行为治疗和药物治疗）无效的情况下才可以使用。
　　给医务人员的建议
　　水合氯醛和氯醛甜菜碱目前仅用于其他治疗（行为和药物）无效的情况下的干扰正常日常生活的严重失眠症的短期治疗，作为非药物疗法的辅助手段。
　　一般不建议儿童和青少年使用这些药物。如需使用，应在医生的监督下使用。
　　在对全国安全性和有效性数据进行审查后，水合氯醛和氯醛甜菜碱的儿科适应症进一步限制为仅用于疑似或明确神经发育障碍的儿童和青少年，这反映了当前的临床实践。
　　对于所有患者，治疗时间应尽可能短，不应超过2周。
　　不建议重复疗程，如需重复疗程使用，只有经过医生重新评估后才能进行。
　　长时间治疗后，在停药前需逐渐减少剂量，突然停药可导致精神问题。
　　通过黄卡计划报告与水合氯醛和氯醛甜菜碱相关的不良反应。
　　给患者和护理人员的建议
　　水合氯醛和氯醛甜菜碱用于其他疗法（行为和药物）无效的干扰日常生活的严重失眠的短期治疗（最多2周）。
　　MHRA及其独立咨询小组审查了这些药物在儿科人群中的获益和风险，建议这些药物应仅用于疑似或明确患有神经发育障碍的儿童和青少年。
　　请务必阅读药品说明书，如果患者有任何顾虑，请咨询经治医生、护士或药剂师。
　　水合氯醛和氯醛甜菜碱
　　水合氯醛及其前药氯醛甜菜碱为较老的药物，在临床上仍有一些有限的用途。2009年，在对其安全性和有效性进行审查后，批准这些药物作为非药物疗法的辅助手段，仅限用于干扰正常日常生活和其他疗法失败的严重失眠患者。
　　水合氯醛批准用于成人和2岁及以上的儿童。氯醛甜菜碱片批准用于成年人和12岁及以上的青少年。
　　水合氯醛和氯醛甜菜碱儿科适应症的审查
　　MHRA对这些药物的安全性和有效性数据进行了进一步审查，并征求了人用药品委员会(CHM)的神经病学、疼痛和精神病学及儿科药物专家咨询小组的意见，以及儿科睡眠障碍专家们的意见。
　　本次审查并没有发现新的安全问题。然而，鉴于已知的动物致癌性数据，以及对缺乏长期研究的担忧，不能根据现有数据排除人类长期使用时的风险。因此，CHM建议，所有水合氯醛和氯醛甜菜碱产品的儿科适应症应限制为仅用于疑似或明确神经发育障碍的儿童和青少年。因为短期使用的获益大于任何潜在风险。这些变化反映了目前的临床实践。
　　不建议儿童和青少年使用水合氯醛和氯醛甜菜碱，除非是在非常有限的情况下，且应在医生的监督下使用。为进一步澄清上述要求，相关产品信息正在修订。
　　最长治疗时间和其他预防措施
　　长期使用水合氯醛和氯醛甜菜碱与耐受性、依赖和滥用的风险有关。在产品信息中，这些药物对所有患者的最长治疗期已被规定为2周。
　　不建议重复治疗疗程，如果需要重复疗程使用，只能在医生重新评估后进行。在经过长时间的治疗后，停药前应逐渐减量，以避免出现精神问题。
　　有关正确剂量和其他安全性信息的详细信息，请参考产品特性摘要和患者信息手册。
　　儿童镇静的超说明书用药
　　MHRA已经发现水合氯醛用于儿童镇静，例如在重症监护病房和诊断程序之前。婴儿和新生儿的代谢不成熟导致此类人群中代谢物半衰期延长，不良反应的风险增加。当考虑在当前获批适应症之外的人群开处方时，应考虑上述因素，也应考虑缺乏长期研究来证明其使用的安全性。

（英国MHRA 网站）

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... ediatric-indication