药物警戒快讯

望蓬莱

国家药监局2021-03-03发布药物警戒快讯 第2期（总第214期）

      内容提要

　　英国警示氨基糖苷类药物线粒体突变患者耳聋风险增加

　　加拿大警示奥司他韦潜在的出血风险

　　欧盟修订含氟氯西林药品说明书

　　加拿大警示含索非布韦药品重度皮肤不良反应的潜在风险

　　英国提示芬戈莫德的严重肝损伤和疱疹性脑膜脑炎风险

英国警示氨基糖苷类药物线粒体突变患者耳聋风险增加

　　2021年1月7日，英国医疗与健康产品管理局（MHRA）发布消息，有证据表明，线粒体突变患者中氨基糖苷相关耳毒性的风险增加，包括患者的氨基糖苷血清水平在推荐范围内的情况。这些线粒体突变罕见，外显率不确定。基因检测不应推迟急需的氨基糖苷类药物治疗，但可以考虑，尤其是在开始反复或长期治疗前。

　　给医务人员的建议

　　* 氨基糖苷类药物的使用可导致罕见的耳毒性病例；一些证据表明线粒体突变（尤其是m.1555A>G突变）与这种耳毒性的风险增加有关。

　　* 有些病例报告了线粒体突变患者的耳毒性，这些患者的氨基糖苷血清水平在推荐范围内。

　　* 这些线粒体突变罕见，所观察到的耳毒性效应增加的外显率未知。

　　* 考虑在患者中进行基因检测的必要性，尤其是那些在需要反复或长期使用氨基糖苷治疗的患者中，但不得为进行检测而推迟紧急治疗。

　　* 在易感突变患者中做出处方决策时，请考虑氨基糖苷类药物治疗的必要性与其他可用选择。

　　* 为尽量减少包括耳毒性在内的不良事件风险，建议对所有患者持续监测（治疗前、治疗中和治疗后）肾功能（血清肌酐、肌酐清除率）和听觉功能以及肝脏和实验室指标。

　　* 建议已知线粒体突变或有耳毒性家族史的患者在使用氨基糖苷类药物前应告知医师或药师。

　　氨基糖苷类药物耳毒性风险提示

　　氨基糖苷是广谱杀菌抗生素。包括庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素。氨基糖苷类药物的治疗窗较窄，可产生毒性，包括肾毒性和耳毒性，其可导致永久性听力损失。这种效应与治疗的剂量和持续时间有关，并因肾脏或肝脏损害或两者兼有而加剧，在老年人和新生儿中更可能发生。

　　为降低全身用氨基糖苷类药物的耳毒性风险，建议定期进行血清浓度监测，以维持氨基糖苷水平低于耳蜗-前庭系统的毒性阈值。每种药物的产品信息均提供了毒性阈值方面的剂量考虑和建议。对于有其他危险因素的患者，听觉、前庭和肾功能的评估尤为必要。

　　线粒体突变与氨基糖苷耳毒性评估

　　2020年，出于线粒体突变对氨基糖苷类药物耳毒性风险影响方面的担忧，MHRA进行了一项安全性评估。MHRA检索到多项已发表的流行病学研究表明，在m.1555A>G突变的患者中给予氨基糖苷类药物发生耳聋的风险增加。也有m.1555A>G患者在推荐血清水平内使用氨基糖苷发生耳聋的病例报道。一些病例与母亲有耳聋病史和/或线粒体突变有关。

　　尽管未发现新霉素、庆大霉素、阿米卡星或妥布霉素外用制剂的病例，但基于共同的作用机制，在毒性部位（耳部）使用新霉素和其他氨基糖苷类药物有可能产生类似效应。m.1555A>G突变是最常见的线粒体DNA（mtDNA）突变，在一般人群中估计患病率为0.2％1。该突变与感音神经性耳聋有关，并发生于母系遗传性耳聋的家庭中。

　　对于母亲有耳聋病史和/或线粒体突变且需要氨基糖苷治疗的患者，临床医师应遵循当地的线粒体突变筛查指南。基因筛查可能特别适用于需要反复或长期使用氨基糖苷类药物治疗且耳毒性风险增加的患者。

　　证据和案例报告

　　MHRA的评估集中于4项关键的流行病学研究2,3,4，这些研究报告了线粒体突变与使用氨基糖苷类药物引起耳聋风险增加之间的关联。此外，从医学文献中发现了10例表明该毒性的病例报告。合理的生物学机制进一步支持了这一证据，其中突变的线粒体核糖体更类似于细菌核糖体，可能为氨基糖苷提供结合位点；这一效应已在生化试验中得到证实5。

　　尽管由于线粒体突变的罕见性，许多流行病学研究的统计功效比较低，但认为证据足以更新存在全身吸收或在毒性部位（耳部）使用的氨基糖苷类药品的产品信息。产品信息将进行更新，以包括已知线粒体突变的患者潜在的耳毒性风险增加的警告。若患者知晓（或认为自己有）线粒体疾病，则患者信息手册（patient information leaflet）会要求患者在使用该药物之前与其医师或药师沟通。

　　这些线粒体突变罕见，所观察到的耳毒性效应增加的外显率未知。对于已知有易感突变的患者，在处方时必须考虑氨基糖苷类药物治疗的必要性和可用的替代治疗方案，这一点非常重要。

　　参考文献：

　　1. G?pel W and others. Mitochondrial mutation m. 1555A> G as a risk factor for failed newborn hearing screening in a large cohort of preterm infants. BMC Pediatrics 2014; volume 14: number 210 (viewed 1 May 2020).

　　2. Ealy M and others. The prevalence of mitochondrial mutations associated with aminoglycoside-induced sensorineural hearing loss in an NICU population. Laryngoscope 2011; volume 121; pages 1184–86 (viewed 1 May 2020).

　　3. Estivill X and others. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment with aminoglycosides. The American Journal of Human Genetics 1998; volume 62: pages 27–35 (viewed 1 May 2020).

　　4. Johnson RF and others. Genetic mutations and aminoglycoside-induced ototoxicity in neonates. Otolaryngol Head Neck Surg 2010; volume 142: pages 704–07 (viewed 1 May 2020).

　　5. Gao Z and others. Mitochondrial DNA mutations associated with aminoglycoside induced ototoxicity. Journal of Otology 2017; volume 12: pages 1–8 (viewed 1 May 2020).

　　（英国医疗与健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... chondrial-mutations

加拿大警示奥司他韦潜在的出血风险

　　2021年1月8日，加拿大卫生部评估了达菲（奥司他韦）及其仿制药潜在的出血风险，所审查的信息对于总体出血风险尚无定论；然而，评估得出结论认为使用奥司他韦与下消化道出血风险之间可能存在联系。

　　奥司他韦在加拿大用于治疗或预防流感的发病。在加拿大奥司他韦的产品安全性信息中，包括了基于上市后使用经验的肠道（胃肠道）出血风险方面的信息。本审查由日本药品和医疗器械局（PMDA）就总体出血风险对奥司他韦产品安全性信息进行更新引起，这次审查的目的是评估加拿大是否需要采取其他措施。

　　加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、全球数据库以及已发表文献中检索到的相关信息，回顾了59例接受奥司他韦治疗的患者出血的病例报告（4例加拿大病例，55例国外病例）。在59例病例报告中，42例报告显示使用奥司他韦与出血之间可能存在联系，其中22例涉及下消化道出血（胃肠道出血）。3例与使用奥司他韦可能无关，14例（4例加拿大病例）由于多种因素而无法评估，例如既往疾病方面的信息不完整，报告中缺乏详细信息，以及可能引起不良事件的合并感染。

　　加拿大卫生部还审查了科学文献中发表的5篇关于出血风险和使用奥司他韦的文章。5篇文章中有4篇提供的信息不足以支持潜在出血风险与使用奥司他韦之间的联系。

　　此外，加拿大卫生部审查了已发表的科学文献中的4篇文章，证明奥司他韦与华法林（一种可能导致出血的血液稀释剂）之间可能存在相互作用。总体而言，此次审查未发现支持奥司他韦与华法林之间相互作用导致出血增加的证据。

　　所审查的信息对于总体出血的风险尚无定论。但是，此次审查得出结论：使用奥司他韦与下消化道出血的风险之间可能存在联系。鉴于目前加拿大奥司他韦的产品安全性信息中已经包含了胃肠道出血风险的信息，目前无需更新。加拿大卫生部将继续监测奥司他韦的安全性信息，以识别和评估潜在的风险。若发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00255

望蓬莱

欧盟修订含氟氯西林药品说明书

　　2021年1月，欧盟考虑了药物警戒风险评估委员会（PRAC）氟氯西林定期安全性更新报告（PSUR）的评估报告，得出的科学结论为：鉴于文献和自发报告中关于低钾血症风险的可用数据以及合理的作用机制，主审成员国认为氟氯西林与低钾血症之间存在可能的因果关系，其结论为相应修订含氟氯西林药品的产品信息。鉴于文献和自发报告中食道疼痛和相关事件方面的可用数据，包括一些病例中的强时间关联性和10例病例的去激发阳性，且考虑到合理的作用机制，主审成员国认为氟氯西林口服制剂与食道疼痛及相关事件之间存在合理的因果关系，主审成员国的结论为：含氟氯西林口服制剂的产品信息应做相应修改。人用药品互认和非集中审评程序协调组（CMDh）同意了PRAC的科学结论。根据对氟氯西林的科学结论，CMDh认为，根据拟定变更的产品信息，含氟氯西林药品的获益-风险平衡保持不变。

　　针对含氟氯西林的所有剂型药品产品特性概要（SPC），修订内容如下：

　　* 在第4.4节下增加以下警告信息：使用氟氯西林可能引起低钾血症（可能危及生命），尤其是在高剂量时。氟氯西林引起的低钾血症对补钾有抗性。在高剂量氟氯西林治疗期间，建议定期监测钾水平。氟氯西林与诱导低血症的利尿剂合用或存在其他低钾血症危险因素（如营养不良、肾小管功能障碍）时也应注意该风险。

　　* 在第4.8节下器官系统分类（SOC）代谢和营养疾病项下增加低钾血症的不良反应，其发生频率为未知（无法从可用数据中估算）。

　　针对含氟氯西林口服制剂的产品特性概要（SPC），修订内容如下：

　　* 在第4.2节下的用法中，针对胶囊和片剂增加以下内容：本品应至少在饭前1小时或饭后2小时服用。应用一整杯水（250毫升）送服，以降低食道疼痛的风险（见第4.8节）。患者不应在服用本品后立即躺下。针对口服干混悬剂增加以下内容：口服干混悬剂应至少在饭前1小时或饭后2小时服用。之后应喝满一杯水（250毫升），以减少食道疼痛的风险（见第4.8节）。患者不应在服用本品后立即躺下。

　　* 在第4节下可能的副作用中针对所有口服剂型增加以下内容：食道（连接口与胃的食管）疼痛和其他相关症状，例如吞咽困难、烧心、喉刺激或胸痛。发生频率未知（无法从可用数据中估算）。

　　（欧洲药品监督管理局EMA网站）

　　原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/doc ... 01402/202003_en.pdf

加拿大警示含索非布韦药品重度皮肤不良反应的潜在风险

　　2021年1月27日，加拿大卫生部评估了含索非司布韦药品的重度皮肤不良反应（SCAR）潜在风险。加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，使用含索非布韦药品与史-约综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）的风险之间可能存在关联，但未确认与其他类型的SCAR之间存在关联。含索非布韦药品在加拿大批准用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染。

　　加拿大卫生部审查了使用索非布韦治疗的患者发生SCAR的潜在风险。此次审查由欧洲药品管理局（EMA）对所有含索非布韦产品的安全性信息进行更新引发，此次更新增加了SJS（SCAR的一种类型）风险。此次审查的目的是确定加拿大是否需要采取类似措施。

　　SCAR是一组涉及皮肤和某些器官内层的严重、可能危及生命的药品不良反应。此次安全性审查的重点是特定类型的SCAR：SJS和中毒性表皮坏死松解症（TEN，SJS的一种更严重形式）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、多形性红斑（EM）和大疱性皮炎（BD）。虽然SCAR罕见，但在某些情况下会导致住院和死亡。

　　加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、全球数据库、已发表文献以及制造商提供的信息中检索到的相关信息，回顾了13例使用含索非布韦药品的患者出现SCAR的病例报告（均为国外病例）。在13例病例报告中，有6例涉及SJS/TEN（4例SJS、1例TEN、1例不明是SJS还是TEN），5例涉及EM，2例涉及BD。在6例SJS/TEN病例报告中，1例（SJS）与使用索非布韦很可能有关，4例（2例SJS、1例TEN、1例TEN/SJS）可能有关，1例（SJS）可能无关。在5例EM病例报告中，4例与使用含索非布韦药品可能有关；1例报告由于报告中的信息有限、原患疾病以及患者的合并用药，无法进一步评估。在这些报告中评估多形性红斑的风险具有挑战性，因为丙型肝炎可能是EM的病因。2例BD病例由于一些影响因素无法进一步评估，例如既往病史的信息不完整、报告中缺乏详细信息以及可能导致BD的合并感染。

　　加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，使用含索非布韦药品与SJS风险之间可能存在关联，但未确认与其他类型的SCAR风险有关。加拿大卫生部将与制造商合作，更新所有含索非布韦药品的加拿大产品安全性信息，在“上市后药品不良反应”项下增加SJS风险，以告知医务人员和患者此风险。加拿大卫生部将继续监测含索非布韦药品的安全性信息，以识别和评估潜在危害。若发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00256

英国提示芬戈莫德的严重肝损伤和疱疹性脑膜脑炎风险

　　2021年1月7日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布消息称，在芬戈莫德出现严重肝损伤报告后对其肝功能监测要求和停用标准进行了更新。在治疗期间，还报告了由单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒引起的脑炎和脑膜炎的死亡病例。若患者出现任何肝功能障碍或脑膜脑炎的临床症状，建议立即就医。若确认有明显的肝损伤或疱疹性脑膜脑炎，应停止使用芬戈莫德。

　　芬戈莫德（商品名为Gilenya）批准用于治疗患有高度活动性复发缓解型多发性硬化症，对至少一种改善病情疗法无反应或者为重度疾病且进展迅速的10岁及以上患者。

　　严重肝损伤风险

　　在临床试验中，接受每日0.5 mg芬戈莫德的成人患者中有8%出现ALT升高且超过正常上限（ULN）的3倍，而安慰剂组仅2%患者出现上述情况。若血清转氨酶大于5倍ULN，则停用芬戈莫德。转氨酶水平通常在治疗1年内升高，停用芬戈莫德后2个月内恢复正常。使用芬戈莫德再治疗导致一些患者转氨酶水平升高支持了其与肝损伤的因果关系。

　　近期，一项欧洲安全性数据审查发现，在芬戈莫德治疗开始后10天至5年内发生了7例临床显著的肝损伤，包括3例需要肝移植的急性肝衰竭上市后报告。2例患者肝脏标本显示亚大片（submassive）肝坏死，其中1例还含有急性肝炎的特征。截至2020年8月31日，全球已有超过30.72万例多发性硬化症患者（836,200患者-年）在临床试验和常规临床实践中接受芬戈莫德治疗。在英国，2011年上市以来仅近1万例患者接受芬戈莫德（Gilenya）治疗。

　　MHRA通过黄卡计划未收到任何与芬戈莫德治疗存在因果关系的急性肝衰竭或严重肝损伤（定义为3倍ULN或更高水平的AST或ALT，且胆红素或黄疸升高）的英国本土报告。然而，MHRA要求医务人员继续警惕英国患者的疑似药品不良反应，并报告任何疑似病例。

　　由于近期报告病例的严重性，肝脏监测和停药标准的建议（在说明书中）已得到加强，以最大限度降低患者肝损伤的风险。芬戈莫德（Gilenya）的上市许可持有人已致函处方医师告知这一新建议。

　　脑膜脑炎风险的新信息

　　在安全性审查考虑了其可引起内脏或中枢神经系统传播感染的报告病例（其中一些报告是致命的）后，更新了产品说明书安全性信息中芬戈莫德带状疱疹/单纯疱疹感染风险方面的建议。

　　在芬戈莫德治疗期间及最后一次服药后2个月内，如有发热或感染（包括流感或带状疱疹）症状或脑膜炎或脑炎症状，应立即就医。

　　产品说明书信息和教育材料将进行修订，包括严重肝损伤、疱疹性脑膜脑炎和隐球菌性脑膜炎风险方面对医务人员和患者的最新建议。

　 　给医务人员的建议

　　* 在芬戈莫德治疗期间，有少量临床显著性的肝损伤病例报道，包括需要移植的急性肝衰竭报告。

　　* 定期监测肝功能检查结果（包括胆红素）：在开始治疗前，治疗期间1、3、6、9、12个月，定期监测直至停药后2个月。

　　* 对无肝损伤症状和体征的患者，最新的建议为：

      * 若血清天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）水平超过正常上限（ULN）的3倍但低于5倍ULN，且胆红素水平正常，应更频繁监测肝功能检查结果。

　　* 若ALT或AST水平超过5倍ULN，或者至少为3倍ULN且胆红素升高，则停止芬戈莫德使用；当血清肝酶水平恢复正常，对基础原因进行谨慎风险获益评估后，可重新开始使用芬戈莫德。

　　* 有肝功能障碍症状或体征的患者：

　　* 紧急检查肝功能检测结果。

　　* 若证实有明显的肝损伤，停止使用芬戈莫德；仅在确定肝功能障碍存在其他可能原因后，方可考虑使用芬戈莫德进行进一步治疗。

　　* 继续警惕芬戈莫德导致的感染；说明书安全性信息已更新，以包括带状疱疹/单纯疱疹感染以及在内脏或中枢神经系统传播。
     
       给患者的建议

　　* 芬戈莫德与严重肝损伤的风险相关，需要定期进行血液指标检查以识别患者在治疗前、治疗中和治疗后存在肝损伤的风险。

　　* 若出现肝损伤的任何症状或体征，如感到恶心或呕吐（无其他原因）、疲劳、腹痛、黄疸（皮肤或眼睛发黄）或尿液色变，请立即就医。

　　* 严重且危及生命的一种脑部感染病例（疱疹性脑膜脑炎）已有报道。

　　* 若患者在芬戈莫德治疗期间以及最后1次剂量后的8周内出现任何脑部感染症状，包括癫痫发作、头痛、颈部僵硬、对光过度敏感、皮疹或发热，请立即就医。

　　* 仔细阅读医师提供的信息手册和药品附带的患者用药说明，并妥善保存以便再次阅读。

　　（英国医疗与健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... meningoencephalitis

明天更美好

国家药监局2021-02-03发布药物警戒快讯 第1期（总第213期）

     内容提要

　　英国警示全身和吸入用氟喹诺酮类药物的心脏瓣膜返流的轻微风险，建议有风险的患者首先考虑其他治疗选择

　　加拿大警示含卡铂产品的可逆性后部脑病综合征风险

　　英国警示红霉素因心脏风险（QT间期延长）需慎用以及与利伐沙班的药物相互作用

　　英国更新红霉素已知风险婴儿肥厚性幽门狭窄的最新信息

英国警示全身和吸入用氟喹诺酮类药物的心脏瓣膜返流的轻微风险，建议有风险的患者首先考虑其他治疗选择

　　2020年12月17日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布消息称，氟喹诺酮类药物仅应在仔细的获益风险评估并考虑了其他治疗选择后才可用于有心脏瓣膜返流（功能不全）的患者。

　　给医务人员的建议

　　氟喹诺酮类药物批准用于严重的、危及生命的细菌感染。

　　全身用（口服或注射）和吸入用氟喹诺酮类药物与心脏瓣膜返流风险的轻微增加有关，一项回顾性病例对照研究表明，与使用阿莫西林或阿奇霉素相比，目前口服氟喹诺酮类药物的相对风险增加了2倍。

　　氟喹诺酮类药物仅应在仔细的获益风险评估并考虑以下风险患者的其他治疗方案后使用：

　　* 先天性心脏瓣膜病患者或既往有心脏瓣膜病史的患者

　　* 诊断为结缔组织疾病的患者（例如，马凡综合征（Marfan syndrome）或埃勒斯-当洛综合征（Ehlers-Danlos syndrome）

　　* 具有其他易患心脏瓣膜反流的危险因素或状况的患者（例如，高血压、特纳氏综合症（Turner’s syndrome,）、贝赛特氏症（Beh?et’s disease）、类风湿性关节炎和感染性心内膜炎）

　　告知患者，特别是有风险的患者，如果出现以下情况应立即就医：

　　* 速发的呼吸急促，尤其是平躺在床上时

　　* 脚踝、脚或腹部肿胀

　　* 新发心悸

　　由于主动脉瘤和主动脉夹层的风险轻微升高，MHRA之前建议仅在仔细评估有动脉瘤风险患者的获益和风险并考虑其他治疗方案后才可以使用氟喹诺酮类药物。

　　氟喹诺酮类药物也与影响肌肉骨骼系统和神经系统的致残性、持久性或潜在不可逆的不良反应有关，一旦出现严重不良反应的迹象应停止治疗，包括肌腱疼痛或炎症。

　　通过黄卡计划报告与氟喹诺酮类抗生素相关的可疑药品不良反应。

　　氟喹诺酮类药物：之前的处方建议

　　氟喹诺酮类抗生素批准用于严重的、危及生命的细菌感染。英国批准的药物包括环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星。对于所有抗生素类药物，应考虑有关合理使用抗菌药物的官方指南。

　　氟喹诺酮类药物之前与主动脉瘤和主动脉夹层的风险增加有关。MHRA曾建议仅在仔细评估有这些事件风险患者的获益和风险并考虑其他治疗方案后，才可使用氟喹诺酮类药物。高危患者包括有家族史或既往动脉瘤病史的患者，或有其他易患主动脉瘤和主动脉夹层的危险因素或状况的患者（包括上面“建议”部分列出的一些情况）。

　　氟喹诺酮类药物之前也与致残性和潜在持久性、不可逆副作用的风险增加相关，主要影响肌肉骨骼系统和神经系统，最常见的是肌腱炎和肌腱断裂。肌腱损伤（尤其是跟腱）可在氟喹诺酮治疗开始后48小时内发生，但不良反应的症状和体征可能在停止治疗后延迟数月才出现。

　　在对这些副作用进行审查之后，MHRA于2019年限制了所有氟喹诺酮类药物的适应症并增加了新的安全性警告。这些药物不应用于非严重或自限性感染、非细菌性疾病或某些轻中度感染，除非认为通常推荐的其他抗生素是不合适的。2019年3月的《药物安全更新》提供了有关重要处方建议的更多详细信息。

　　新数据显示心脏瓣膜返流风险增加

　　一项欧洲审查已经考虑了流行病学和非临床研究的数据，这些数据表明使用氟喹诺酮类药物会增加心脏瓣膜返流的风险。

　　一项流行病学研究表明，使用氟喹诺酮类药物会增加主动脉瓣和二尖瓣返流的风险1。美国患者病例对照研究回顾性研究了12,502例瓣膜返流患者（排除其他可能与瓣膜病相关的患者）。将该组内口服氟喹诺酮类药物的处方与阿莫西林的处方以及对照组的125,020人进行了比较。

　　二尖瓣或主动脉瓣关闭不全的患者暴露于氟喹诺酮类药物（2.4%的病例）的可能性几乎是阿莫西林（1.6%的病例）的两倍。该研究报告了当前氟喹诺酮类药物使用与阿莫西林使用的调整比率为2.40（95% CI为1.82~3.16），以及对当前阿奇霉素使用的调整比率为1.75（95% CI为1.34~2.29）。

　　一项非临床研究也报道了环丙沙星会增加心肌细胞胶原蛋白的降解。这些发现表明，全身用或吸入用氟喹诺酮类药物可能会导致心脏瓣膜返流，特别是在已有危险因素的患者中。心脏瓣膜返流的风险升高已添加到这些药物的产品信息中，并向英国医务人员发送了致医生函。

　　参考文献：

　　1. Etminan M and others. Oral Fluoroquinolones and Risk of Mitral and Aortic Regurgitation. Journal of the American College of Cardiology 2019; volume 74, pages 1444–50.?

　　（英国药品与健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... in-patients-at-risk

加拿大警示含卡铂产品的可逆性后部脑病综合征风险

　　2020年12月16日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警示含卡铂产品的可逆性后部脑病综合征（Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome，PRES）风险。

　　关键信息

　　* 含卡铂产品已在加拿大获准销售，用于治疗卵巢癌症。

　　* 加拿大卫生部对使用含卡铂产品的PRES风险进行了评估。该项评估由新西兰因为PRES风险更新含卡铂产品的标签安全性信息所引发。

　　* 加拿大卫生部评估认为，使用含卡铂产品与PRES风险之间存在可能的关联。

　　* 加拿大卫生部将与含卡铂产品的生产企业合作，更新加拿大的产品安全性信息，以涵盖PRES风险。

　　概述

　　加拿大卫生部在新西兰因为PRES风险更新含卡铂产品的标签安全性信息之后，启动了此次评估，审查含卡铂产品的潜在PRES风险。PRES是一种罕见且严重的脑部疾病，症状可能包括头痛、癫痫发作、视觉问题、恶心和呕吐。也称为可逆性后部白质脑病综合征（Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome）。

　　在加拿大的使用情况

　　* 含卡铂产品在加拿大为处方药，批准用于治疗卵巢癌症。

　　* 在加拿大，卡铂最早于1986年以商品名Paraplatin上市销售（该产品现已停售）。卡铂的仿制药目前在加拿大仍有提供，为10mg/ml的无菌注射剂。

　　安全性评估结果

　　* 加拿大卫生部评估了加拿大警戒数据库（the Canada Vigilance database）中的数据以及来自科学和医学文献的信息。

　　* 截至此次评估，加拿大境内没有收到与使用卡铂有关的PRES报告。

　　* 加拿大卫生部在此次评估中关注了19例与使用卡铂有关的PRES境外报告（其中16例来自发表的医学文献）。

　　* 加拿大卫生部评估认为，在全部19例病例中，均存在使用含卡铂产品与PRES风险的可能关联。

　　* 19例病例具有与PRES有关的其他因素，例如患者一般情况差、同时合并使用部分其他化疗药。

　　结论和措施

　　* 加拿大卫生部评估认为，使用含卡铂产品与PRES风险之间存在可能的关联。

　　* 加拿大卫生部将与含卡铂产品的生产企业合作，更新加拿大的产品安全性信息，以涵盖PRES风险。

　　* 加拿大卫生部鼓励消费者和医疗专业人员向加拿大警戒项目（the Canada Vigilance Program）报告与使用卡铂和其他健康产品有关的任何副作用。

　　* 加拿大卫生部将继续常规监测含卡铂产品的安全性信息，以识别和评估潜在危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适宜措施。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原始链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00252

明天更美好

英国警示红霉素因心脏风险（QT间期延长）需慎用以及与利伐沙班的药物相互作用

　　　2020年12月17日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布消息称，红霉素与QT间期延长引发的事件有关，例如心脏骤停和心室纤颤。有QT间期延长或室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）史或电解质紊乱的患者不应使用红霉素。利伐沙班与红霉素之间潜在的药物相互作用也可能导致出血风险增加。

　　给医务人员的建议

　　注意大环内酯类抗生素的心脏毒性（QT间期延长），特别是红霉素和克拉霉素。

　　红霉素不应用于以下患者：

　　* 有QT间期延长（先天性或有记录的获得性QT间期延长）或室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）病史

　　* 电解质紊乱（低钾血症或低镁血症，因为QT间期延长相关的心律失常风险）

　　当给有心脏事件风险增加的患者开具处方时，应考虑对抗心脏风险的治疗潜在益处；有以下情况的患者需慎用：

　　　* 心脏病或心力衰竭

　　　* 传导障碍或临床相关的心动过缓

　　　* 同时使用其他与QT间期延长相关的药物的患者

　　引导患者阅读患者信息手册，并提醒高危患者如果出现心脏事件的体征或症状，请务必就医。

　　红霉素广泛应用于儿童，其中一些儿童可能有QT间期延长；因此要考虑儿童的病史，平衡治疗获益与潜在风险。

　　红霉素可能与利伐沙班发生相互作用并增加出血风险，在处方抗生素时应考虑这种相互作用，如果需要同时使用，请遵循产品信息中的预防措施。

　　向黄卡计划报告与红霉素有关的可疑药品不良反应。

　　加强对心脏风险的警告

　　欧洲对安全性数据的评估强调了大环内酯类抗生素（特别是红霉素）的心脏毒性风险增加。药品不良反应数据和已发表的科学文献均报告了红霉素相关心脏不良结局的短期风险的增加。根据这些数据，红霉素与克拉霉素的产品信息将一起更新，以包括有关QT间期延长和致命性心律失常风险的警告。

　　对于有QT间期延长和心律失常危险因素的患者增加了新的禁忌症，包括有QT间期延长或室性心律失常病史的患者和电解质紊乱的患者。也加强了对心脏事件风险和风险因素的警告。将心脏骤停和心室纤颤添加到未知频率的潜在反应；然而，考虑到其广泛的使用，这些不良反应似乎很少有报道。

　　其他大环内酯类抗生素也有心脏毒性作用。临床医生应意识到心脏不良结局的短期风险增加，以便可以在开始治疗时对每位患者（尤其是心脏事件高风险患者）充分评估治疗的获益和风险。

　　在患有冠状动脉疾病、严重心功能不全、传导障碍或临床相关的心动过缓的患者中，应特别考虑治疗获益与潜在风险之间的平衡。同时使用与QT间期延长相关的其他药物的患者以及老年患者应慎用，因为这些人群可能更容易受到药物相关QT间期效应的影响。

　　红霉素广泛应用于儿童，其中一些人可能出现QT间期延长。MHRA建议医务人员处方红霉素时要考虑儿童的病史，以识别那些有风险的人，并考虑治疗获益可能带来的风险。

　　应告知患者心脏事件的体征和症状，并建议患者在发生心脏事件时就医。有关心脏事件的体征和症状的警告信息已添加到患者用药指南中。

　　与利伐沙班药物相互作用

　　欧洲的评估还得出结论认为，利伐沙班应作为红霉素和口服抗凝剂之间潜在相互作用的例子列入产品信息中，因为这种相互作用可能导致出血风险增加。该相互作用已经包含在利伐沙班的产品信息中。

　　红霉素和克拉霉素抑制CYP3A4和P-gp，并可导致利伐沙班的最大血药浓度增加。利伐沙班的产品信息提示，与红霉素的相互作用可能导致高危患者出血风险增加，尤其是轻度或中度肾功能损害的患者。

　　利伐沙班不是唯一与大环内酯类药物（如红霉素）相互作用的直接口服抗凝剂（DOAC）。对于edoxaban，产品信息建议并用红霉素的患者每天减少30mg的剂量。对于达比加群和阿哌沙班，同时服用P-gp抑制剂（对于阿哌沙班，也是CYP3A4抑制剂）预期会导致血浆浓度升高，且与另一种大环内酯类药物克拉霉素并用时血液浓度会升高。

　　所有处方DOAC的患者，包括那些并用大环内酯类药物的患者，都应告知其出血的体征和症状，并建议其在发生出血时就医（请参阅2020年6月的《药物安全更新》），遵循肾损害患者的DOAC剂量指导，并在治疗期间监测肾功能以确保剂量适当。

　　（英国药品与健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... on-with-rivaroxaban

英国更新红霉素已知风险婴儿肥厚性幽门狭窄的最新信息

　　2020年12月17日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布消息称，根据新的流行病学数据，关于婴儿期暴露于红霉素后婴儿肥大性幽门狭窄的已知风险程度已更新。这种风险在出生后的头14天内尤其高。要权衡红霉素治疗婴儿的获益与婴儿肥厚性幽门狭窄的潜在风险。

　　给医务人员的建议

　　之前的产品信息中已经包含了婴儿期暴露于红霉素后婴儿肥厚性幽门狭窄的风险会增加。

　　最近的三项荟萃分析数据更新了婴儿期使用红霉素增加风险的程度，并反映了该风险在出生后头14天内最高。

　　要权衡红霉素治疗的获益与发生婴儿肥厚性幽门狭窄的潜在风险。

　　如果在红霉素治疗期间婴儿喂食时发生呕吐或烦躁，父母应咨询医生。

　　向黄卡计划报告与红霉素有关的可疑药品不良反应。

　　婴儿肥厚性幽门狭窄风险的新数据

　　婴儿期使用抗生素红霉素与婴儿肥厚性幽门狭窄的风险增加有关。近期欧洲一项安全性数据的评估分析了已发表的文献研究，包括三个荟萃分析的数据1,2,3，这些数据支持婴儿暴露于红霉素与婴儿肥厚性幽门狭窄风险的相关性。

　　尽管红霉素类药物的产品特性概要（SmPC）中已经包含了该风险，但该审查建议应在注意事项和潜在副作用项下增加关于风险增加程度的信息。婴儿肥厚性幽门狭窄的背景发生率被认为是活产率的0.1-0.2%。研究表明，暴露于红霉素后发生婴儿肥厚性幽门狭窄的风险在出生后的头14天最高。现有数据表明，暴露于红霉素后小于14天的婴儿的发生率为2.6%（95% CI为1.5-4.2）

　　研究表明，一般来说，在婴儿期暴露于红霉素后，婴儿肥厚性幽门狭窄的风险总体增加2-3倍。值得注意的是，荟萃分析使用了不同的年龄限制来确定对婴儿的研究，其中两项研究使用6个月的年龄分组进行了研究1,2，另一项使用120天（ 大约4个月）的年龄分组进行了研究3。

　　由于红霉素可用于治疗与高死亡率或高发病率相关的婴儿疾病（如百日咳或衣原体感染），因此应权衡红霉素治疗的获益与发生婴儿肥厚性幽门狭窄的潜在风险。如果喂食时出现呕吐或烦躁，应告知父母咨询医生。

　　关于婴儿肥厚性幽门狭窄

　　婴儿肥大性幽门狭窄的特征是胃和十二指肠之间的幽门肌肥厚和随后的狭窄。婴儿的体征和症状可能包括喂食后呕吐（有时是剧烈的）和烦躁。治疗通常是幽门环肌切开术，一种在幽门肌层上做切口的外科手术。

　　关于红霉素

　　红霉素是一种大环内酯类抗生素，对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌，某些革兰氏阴性球菌和某些革兰氏阴性杆菌也有活性。它被广泛用于治疗胸部感染（例如肺炎）、皮肤疾病和性传播疾病。红霉素也用于儿童，通常用于治疗耳部或胸部感染。红霉素批准用于成人和儿童（包括婴儿和幼儿）。对于所有抗生素药物，应考虑有关合理使用抗菌药物的官方指南。

　　参考文献：
　　1. Murchison L and others. Post-natal erythromycin exposure and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int 2016; volume 32: pages 1147–52.?

　　2. Abdellatif M and others. Association between exposure to macrolides and the development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Review Eur J Pediatr 2019; volume 178: pages 301–14.?

　　3. Almaramhy HH and others. The association of prenatal and postnatal macrolide exposure with subsequent development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Ital J Pediatr 2019; volume 45: page 20

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... ic-pyloric-stenosis

天命由我

国家药监局2020-04-16发布药物警戒快讯 2020年第1期（总第201期）

       内容提要
　　加拿大警示阿仑单抗的自身免疫性肝炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症及严重心血管反应相关风险
　　FDA警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能会出现严重的呼吸问题
　　加拿大卫生部警示芬戈莫德（Gilenya）先天性畸形的风险
　　加拿大卫生部发布聚乙二醇与淀粉基增稠剂之间相互作用的个例报告

加拿大警示阿仑单抗的自身免疫性肝炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症及严重心血管反应相关风险

　　2019年10月，加拿大卫生部发布公告称，基于多发性硬化治疗药物阿仑单抗上市后临床使用中已报道的新的安全性信息，包括致死报告、给药后不久发生的心血管不良事件以及免疫介导的不良反应，阿仑单抗的加拿大产品说明书已更新，纳入了修改后的适应症和安全性信息。
　　阿仑单抗修改后的适应症用于治疗方案中已有至少2种疾病调修药（DMTs），或其他疾病调修药是禁忌或不能使用的情况下，临床或影像学特征被确认为成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者；此前，阿仑单抗适应症为对干扰素β或其他疾病调修药的反应不充分，且临床或影像学特征被确认为成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者。修改后的适应症是基于阿仑单抗上市后临床使用中发现的新的安全信息而实施修订的，包括接受阿仑单抗治疗的复发缓解型多发性硬化患者中危及生命和致死报告。这些报告包括自身免疫性肝炎病例（AIH）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），以及时间相关的严重心血管反应。
　　噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）
　　HLH是以过度全身性炎症为特征和表现的病理性免疫系统激活且危及生命的综合征，包括发热、淋巴结肿胀、瘀伤或皮疹。如未早期诊断和治疗，该综合征会导致高死亡率。HLH被报道在阿仑单抗治疗开始后数月至4年内内发生。
给患者的建议：
　　免疫系统、心脏和肝脏相关的新的副作用在阿仑单抗的使用中被报道。这些副作用是严重的，危及生命的或致死的。接受阿仑单抗的患者如果遇到或出现下列情况和相关症状应立即就医
　　* 肝脏炎症：比平时更易发生的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、皮肤或眼球黄染、深色尿、出血或瘀伤。
　　* 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的炎症状态：发热、腺体肿胀、瘀伤和皮疹。
　　* 心脏疾患：呼吸困难和胸痛。
　　* 中风，颈动脉夹层（头颈部动脉的撕裂）：面部部分下垂、肢体单侧无力、说话困难、突发的严重头痛和颈痛。
　　* 肺出血：呼吸困难和咳血。
　　给医务人员建议：
　　免疫相关反应
　　接受阿仑单抗治疗的患者中，可发生由免疫介导的不良反应的严重报告，包括AIH和HLH。对医务人员的建议：
　　* 开始治疗前和最后1次阿仑单抗给药后48个月内，定期评估血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平。
　　* 如患者出现了肝功能损害的临床表现，包括无法解释的肝酶升高或肝功能损害的症状，例如无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食，或黄疸和/或褐色尿，应中断或停止阿仑单抗的治疗，并迅速检测ALT、AST和总胆红素的水平。
　　* 如患者出现了病理性免疫系统激活的临床表现，应立刻对病人进行评估，并考虑HLH的诊断。
      心血管反应
　　阿仑单抗给药过程中可发生严重心血管反应（例如，心肌梗死，中风，头颈部动脉夹层、肺泡出血等）。给医务人员建议：
　　* 在阿仑单抗给药前和过程中监测重要生命体征，包括血压。如果观察到显著的临床指征变化，应中止治疗，并进行包括心电图在内的额外监测，并考虑合适的治疗干预。
　　* 告知患者这些与严重心血管反应相关的症状和体征，并建议患者如果在输液过程中出现了这些症状应立即就医。
      采取的监管措施
　　加拿大卫生部已与生产企业共同合作更新阿仑单抗的加拿大产品说明书，以纳入修改后的新适应症和更新的安全性信息。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：https://healthycanadians.gc.ca/r ... 2019/71299a-eng.php

FDA警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能会出现严重的呼吸问题

　
　　2019年12月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布消息，警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能会出现严重的呼吸困难，这些因素包括使用阿片类止痛药和其他抑制中枢神经系统的药物，以及患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）等降低肺功能的疾病，老年人的风险也较高。
　　加巴喷丁或普瑞巴林被FDA批准用于多种疾病的治疗，包括癫痫发作、神经痛和不宁腿综合征。
　　FDA的评估表明，这些药物（通常被称为加巴喷丁类），已经越来越多的被医疗处方使用，误用和滥用也越来越多。加巴喷丁类药物经常与中枢神经系统抑制剂（包括阿片类药、抗焦虑药物、抗抑郁药和抗组胺药）结合，这增加了呼吸抑制的风险。很少有证据支持单独服用加巴喷丁类药物的健康人有严重呼吸困难的风险。FDA将继续监测这些药物，作为其常规监测工作的一部分。
　　FDA要求在加巴喷丁类药物的处方信息中添加关于呼吸抑制风险的新警告,还要求制造商进行临床试验，以进一步评估其潜在的滥用情况，特别是与阿片类相结合使用的情况，因为这些产品的误用和滥用均有增加，一起使用可能会增加呼吸抑制的风险。
　　加巴喷丁类药物被FDA批准用于治疗多种疾病，包括癫痫部分发作，脊髓损伤、带状疱疹和糖尿病引起的神经疼痛。其他批准的用途包括纤维肌痛和不宁腿综合征。加巴喷丁于1993年首次获得批准，普瑞巴林于2004年首次获得批准。加巴喷丁以商品名Neurontin和Gralise以及仿制药进行销售，普瑞巴林以商品名Lyrica和LyricaCR以及仿制药进行销售。普瑞巴林是一种附表V所列的受控物质，这意味着它在缉毒署（DEA）所列药物中，滥用的可能性较低，但可能导致某些身体或心理上的依赖问题
　　针对患者和照料者的信息：
　　如果你或你正在照顾的人遇到呼吸问题的情况，病人和照料者应该立即寻求医学帮助，因为这些症状可能危及生命。需要注意的症状包括：
　　* 困惑或迷失方向
　　* 不寻常的头晕或眩晕
　　* 极度困倦或昏睡
　　* 呼吸缓慢、浅或困难
　　* 不回应，这意味着一个人不回答或者不能正常反应或不能叫醒他们
　　　* 皮肤呈青灰色或变色，特别是嘴唇、手指和脚趾部位的皮肤。
　　始终告知您的医务人员您正在服用的所有药物，包括处方药、非处方药和其他物质（如酒精）。
　　针对医务人员的信息：
　　医务人员在给患者同时使用阿巴喷丁类药物和阿片类药物或其他中枢神经系统抑制剂（如苯二氮卓类）时，应从最低剂量开始使用加巴喷丁，并监测患者的呼吸抑制和镇静症状。潜在的呼吸道疾病患者和老年患者使用加巴喷丁类药物时风险也在增加，应该采取类似的管理措施。
　　一种或多种药物与非药物治疗相结合是优化镇痛的主流方法，然而，将阿片类药物与任何中枢神经系统抑制剂，如阿巴喷丁类药物、苯二氮卓类药物、抗抑郁催眠药、抗精神失调催眠药、抗组胺药等药品联合使用将增加呼吸抑制的风险。从一种中枢神经系统抑制剂换成另一种抑制剂可能会产生类似的风险，应注意所有这些中枢神经系统抑制剂的潜在叠加效应，因此，相应地有计划的使用，从低剂量开始，并告知患者中枢神经系统和呼吸抑制的潜在风险及症状。加巴喷丁类药物的处方信息中已经包括了对医务人员的指导，包括提醒患者注意头晕、嗜睡以及操作汽车或复杂机械的能力可能受损。
　　FDA审查了若干来源的数据，包括提交FDA的个案报告，发表的医学文献、观察性研究、临床试验和动物研究等。
　　提交给FDA的报告和医学文献数据表明，严重的预先存在呼吸风险因素的患者服用加巴喷丁时，可能发生呼吸困难。在2012年至2017年提交给FDA的49份病例报告中，有12人死于加巴喷丁引起的呼吸抑制，这12人至少都存在一个风险因素。可能还有其他未提交的病例。
　　FDA还回顾了两个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验、三项观察研究和几项动物研究。一项试验表明，单独使用普瑞巴林和同时使用阿片类止痛药可以抑制呼吸功能。另一项试验发现，加巴喷丁单独使用会增加睡眠中呼吸暂停的次数。来自一个医学中心的三项观察研究发现，就算是不同类型的手术，只要术前服用加巴喷丁，术后都可能会出现呼吸抑制。一些动物研究也发现，单独使用普瑞巴林和同时使用阿片类药物可以降低呼吸功能。

　　                （美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接如下：https://www.fda.gov/drugs/drug-s ... abapentin-neurontin

天命由我

加拿大卫生部警示芬戈莫德（Gilenya）先天性畸形的风险

　　2019年12月9日，加拿大卫生部发布致医务人员的信，提示有关芬戈莫德（商品名Gilenya）先天性畸形的风险。该提示面向医务人员，包括神经科医生，妇产科医生，妇科医生，儿科医生，家庭医生，全科医生，护士和药剂师。
　　关键信息
　　* 在怀孕期间使用时，芬戈莫德与重大先天性畸形（包括先天性心脏病，如房间隔缺损以及肾和肌肉骨骼异常）的风险增加有关。
　　* 芬戈莫德现已禁用于孕妇和未使用有效避孕措施的育龄女性
　　* 医务人员应与所有已接受或将要接受芬戈莫德治疗的具有生殖潜力的女性患者（包括女性青少年及其父母/监护人/护理人员）讨论以下内容：
　　* 在怀孕使用芬戈莫德相关的影响胎儿的有害风险；
　　* 在开始接受芬戈莫德治疗之前必须进行妊娠试验，以确保她们没有怀孕，并在治疗期间以适当的间隔重复进行妊娠试验；
　　* 在芬戈莫德治疗期间以及停止芬戈莫德治疗后2个月内必须使用有效避孕措施；
　　* 在计划怀孕前2个月必须停用芬戈莫德。
　　* 已更新芬戈莫德加拿大产品专论（Canadian Product Monograph，CPM），以包含此新禁忌症和新安全信息。
　　* 加拿大卫生部将与芬戈莫德非专利制造商合作，更新各自的CPM。
　　问题
　　暴露于芬戈莫德的胎儿有先天畸形的风险。现有数据（药品售后数据和妊娠登记信息）表明，与一般人群中观察到的患病率相比，在怀孕期间服用芬戈莫德先天性畸形风险增加（约5％），而一般人群患病率为2-4％。
　　背景资料
　　芬戈莫德是用于治疗成年人复发缓解型多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）的单一疗法，以减少复发频率并延缓身体残疾的进展。对一种或多种多发性硬化症的治疗反应不足或无法耐受的MS患者，通常建议使用芬戈莫德。
　　芬戈莫德还是治疗10岁至18岁之间复发性多发性硬化症的儿科患者的单一疗法，以减少临床加重的频率。
　　在已有动物数据支持的基础上，现有人类数据（售后数据和妊娠登记信息）表明，与在孕妇中观察到的患病率相比，在妊娠期间服用芬戈莫德比一般人群先天畸形的风险增加（大约5％），一般人群患病率为2-4％。
　　芬戈莫德报告的畸形表现与普通人群中观察到的相似。以下主要特定畸形的患病率增加：
　　* 先天性心脏病，如房间隔缺损；
　　*  肾脏异常；
　　* 肌肉骨骼异常。
　　芬戈莫德的加拿大产品专论（CPM）的禁忌症，警告和注意事项以及消费者信息部分已更新，包括有关先天性畸形风险的新禁忌症和新安全性信息。
　　针对患者的信息
　　芬戈莫德用于治疗复发型多发性硬化症（MS）的成年人。MS是一种不可预测的、常常使中枢神经系统致残的疾病。对于那些对一种或多种其他MS疗法反应不佳或不能耐受的MS病人，通常建议使用芬戈莫德。
　　芬戈莫德还用于治疗10至18岁的儿童和青少年患者复发性MS。
　　动物实验和上市后研究表明，如果在怀孕期间使用芬戈莫德，可能会伤害未出生的婴儿。
　　在开始使用芬戈莫德治疗之前，可能怀孕或计划怀孕的妇女（包括女性青少年及其父母/监护人/护理人员）应：
　　* 与他们的医生讨论未出生婴儿的风险；
　　* 进行妊娠试验以确保他们没有怀孕，并在治疗期间以适当的间隔重复进行妊娠试验；
　　* 服用芬戈莫德期间和停止服用芬戈莫德后2个月内使用有效避孕措施；
　　* 在计划怀孕前两个月停用芬戈莫德。
　　服用芬戈莫德时怀孕的妇女应立即告知医生，患者应与医务人员讨论有关此信息的任何问题或疑虑。
　　给医务人员的信息：
　　建议医务人员与所有有生殖能力的女性患者（包括女性青少年及其父母/监护人/护理人员）讨论以下事项：
　　* 在怀孕期间与芬戈莫德相关的有害影响胎儿的风险；
　　*  在开始使用芬戈莫德治疗之前需要进行妊娠试验，以确保她们没有怀孕，然后在治疗期间以适当的间隔重复进行；
　　* 在芬戈莫德治疗期间以及停止芬戈莫德治疗后2个月内必须使用有效的避孕措施；
　　*  在计划怀孕前2个月必须停用芬戈莫德。
　　如果女性患者在服用芬戈莫德时怀孕，请停止使用芬戈莫德治疗。对于因怀孕而停止芬戈莫德治疗或计划怀孕的妇女，应考虑MS的替代疗法，以避免疾病可能复发。

　　　　　　　　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2019/71921a-eng.php

加拿大卫生部发布聚乙二醇与淀粉基增稠剂之间相互作用的个例报告

　　关键点：
　　* 加拿大卫生部收到一份误吸聚乙二醇（PEG）和淀粉增稠液体的混合物的报告。
　　* 将PEG混合到用淀粉作为增稠剂的液体中导致液体粘度的降低。
　　* 吞咽困难的患者如果使用粘度降低的液体，有发生误吸的危险。
　　加拿大卫生部收到一份报告，一名88岁男性患者误吸聚乙二醇3350（PEG）和增稠液体。
　　该患者因多种医疗问题而入院。在整个住院过程中，每天给予剂量为17 g的PEG泻药粉（在给药前必须溶于约250  mL液体中）用于治疗慢性便秘。在住院期间患者出现吞咽困难，开始给予浓稠的流质饮食，并将PEG泻药粉混合在淀粉增稠液体中用于患者。在给药的第二天，患者可能误吸入混合物，于数小时后死亡。
　　使用增稠的液体以使其易于吞咽是许多患者吞咽困难管理的关键部分，例如老年患者和神经系统疾病患者，便秘也是该患者人群的常见问题。
　　某些因吞咽困难而流质饮食增稠的患者可能还会接受PEG的治疗，因为它是便秘的治疗选择之一。PEG和淀粉基增稠剂之间的相互作用导致液体粘度（厚度）降低，从而增加了需要增稠液体的患者窒息和误吸的风险。
　　上述案例已经由加拿大安全药物实践协会（ISMP  Canada）审查和发布。在医学文献中也有与PEG混合时淀粉增稠液体粘度降低的报道，作者建议在需要淀粉增稠液体的患者中考虑使用除PEG外的缓泻剂。另外，有人认为PEG可能与黄原胶基增稠剂相容，但还需要进一步的研究。
　　加拿大卫生部正在与含PEG产品的制造商合作，更新产品标签以包含对此相互作用的警告。

　　               （加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：
　　https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/december-2019.html#a4.1

大鹏展翅

国家药监局2020-04-16发布药物警戒快讯 2020年第2期（总第202期）

      内容提要
　　EMA总结2019年发布的药品安全重要新建议
　　美国加强警告精神分裂症药物氯氮平引起的未经治疗的便秘可能导致严重的肠道问题
　　FDA警告减肥药氯卡色林可能增加患癌风险
　　英国警示在怀孕的前12周使用昂丹司琼会增加胎儿的少量唇腭裂风险
　　英国警示多潘立酮治疗恶心和呕吐不再用于12岁以下儿童

EMA总结2019年发布的药品安全重要新建议

　　2020年1月9日，欧洲药品监督管理局（EMA）网站发布了《2019年人用药品简报》（Human medicines highlights 2019）。报告中提及：药品一旦获准上市，EMA和欧盟各成员国即持续监测产品质量及其在上市后真实使用中的获益-风险平衡；这一举措旨在优化用药方式、实现患者获益最大化，并保护患者、使其免于发生可避免的不良反应；为此采取的一系列监管措施包括修改产品信息、暂停使用/销售、召回部分批次，直至产品撤市。
　　该份报告总结了8条2019年发布的药品安全重要新建议，分别如下：
　　1. 甲氨蝶呤：建议采取新措施，以避免甲氨蝶呤用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病等炎性疾病时，发生严重且可能致命的剂量错误；
　　2. 含芬司匹利药品：评估确认含芬司匹利（fenspiride）镇咳药可引发心律异常，建议撤销其上市许可；
　　3. 阿仑单抗：由于出现罕见但严重、包括死亡的不良反应报告，建议限制多发性硬化症治疗药物阿仑单抗（alemtuzumab，商品名Lemtrada）的使用；
　　4. 托法替布：评估认为托法替布（tofacitinib，商品名Xeljan）可增加具有高危因素患者的肺血栓和深静脉血栓发生风险，建议采取新的风险最小化措施；
　　5. 芬戈莫德：评估确认多发性硬化症治疗药物芬戈莫德（fingolimod，商品名Gilenya）可伤害胎儿，建议限制其在孕妇中的使用，以及在具有生育能力、且未采取有效避孕措施的女性中的使用。
　　6. 暴露于光的静脉营养剂：警示医务人员，暴露在光线下的含氨基酸和/或脂质的静脉营养剂可能对早产新生儿造成严重不良反应。该类产品（容器及给药装置）均应避光保存；
　　7. 阿哌沙班/达比加群酯/艾多沙班/利伐沙班：诊断为抗磷脂综合征的既往有血栓病史的患者不应使用直接口服抗凝剂（DOACs），包括：阿哌沙班（apixaban，商品名Eliquis）、达比加群酯（dabigatran etexilate，商品名Pradaxa）、艾多沙班（edoxaban，商品名Lixiana、Roteas）以及利伐沙班（rivaroxaban，商品名Xarelto）。否则可导致血栓风险增加；
　　8. 利伐沙班：建议近期接受了经导管主动脉瓣置换术的患者不要使用利伐沙班（rivaroxaban，商品名Xarelto）来预防血栓形成。

（欧洲药品监督管理局EMA网站）

   原文链接如下： https://www.ema.europa.eu/en/news/human-medicines-highlights-2019

　　美国加强警告精神分裂症药物氯氮平引起的未经治疗的便秘可能导致严重的肠道问题

　　2020年1月，美国食品药品管理局(FDA)发布消息称正在加强一项现有的警告，即精神分裂症药物氯氮平引起的便秘可能罕见地发展为严重的肠道并发症。如果便秘没有得到及时的诊断和治疗，可能会导致住院治疗甚至死亡。便秘是氯氮平常见和已知的副作用，但严重和致命的事件陆续报道。
　　氯氮平影响大多数患者的肠道功能。它产生的影响范围从常见的便秘(排便困难)到严重但不常见的肠道问题（包括肠道完全堵塞）。我们发现，由于氯氮平的作用方式，氯氮平比同类药物中其他精神分裂症药物的风险更大。当氯氮平与一种叫做抗胆碱能的药物(它能减缓肠道内的运动)和其他引起便秘的药物(包括阿片类药物)合用时，服用高剂量的氯氮平会进一步增加患病风险。许多不同种类的药物都有这种抗胆碱能作用。
　　美国食品药品管理局(FDA)要求在所有氯氮平产品的处方信息中增加关于这一风险的新警告和更新。
　　给患者及监护人的建议：
　* 患者可能感觉不到或意识不到便秘症状。然而，如果排便频率低于正常，特别是如果一周排便少于三次、大便硬或干或者排尿困难，应该联系医务人员。如果有严重的肠道问题的症状，如恶心、呕吐、腹胀或腹痛，应该马上联系医务人员。
　　* 为了防止便秘，应该多吃水果、蔬菜和高纤维的谷物；喝大量的水和其他液体并得到足够的锻炼。可能还需要吃泻药，需要询问医务人员适合的泻药。不应该在没有和医务人员讨论之前就停止服用氯氮平，因为停止治疗会导致精神分裂症症状复发或恶化。
　　给医务人员的建议：
　　* 医务人员在给病人使用氯氮平之前应评估肠道功能，并避免将氯氮平与其他抗胆碱能药物合用，因为这可能导致胃肠动力低下。经常提醒患者便秘的重大风险和危及生命的肠道问题，并需要保持水分，以防止便秘。
　　* 询问病人在整个治疗过程中排便的频率和质量。建议患者如排便困难或每周排便少于三次或无法排尿，应立即与医务人员联络。监测患者的症状，如恶心、腹胀或疼痛、呕吐等与胃肠动力低下有关的潜在并发症。当有便秘或肠梗阻史的患者开始使用氯氮平时，应考虑预防性通便治疗。
　　美国食品药品管理局(FDA)回顾了2006年至2016年期间收到的和医学文献中发现的病例，确定了10例报告描述了便秘进展为严重的肠道问题：导致住院、手术或死亡。这些疾病包括肠壁坏死(坏死性结肠炎)、肠缺血(肠缺血)、部分肠坏死(肠坏死)、腹胀导致肠梗阻(肠扭转)。

　　（美国食品药品管理局FDA网站）

　
　　原文链接如下：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-strengthens-warning-untreated-constipation-caused-schizophrenia-medicine-clozapine-clozaril-can

　　　FDA警告减肥药氯卡色林可能增加患癌风险

　　2020年1月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）警告公众，一项评估减肥药氯卡色林（商品名Belviq）安全性的临床试验结果表明，服用该药品患癌症的风险可能增加。目前，癌症的病因尚不确定，因此不能断定氯卡色林增加了癌症风险。FDA希望公众意识到这一潜在风险。FDA将继续评估临床试验结果，在完成评估后发布最终结论和建议。
　　医务人员在决定是否给患者开药或者继续治疗时，需要考虑服用该药品的获益是否可能超过潜在风险。正在服用该药品的患者需要与医务人员沟通氯卡色林所引起的潜在癌症升高风险，以便对自身治疗做出最佳决定。
　　氯卡色林是FDA在2012年批准的处方药，通过与低热量饮食和增加运动相结合，帮助那些肥胖或超重并有与体重相关医学问题的成年患者减轻体重。该药物通过增强饱腹感的作用来减少食物的摄入。氯卡色林供有片剂（Belviq）和缓释片（Belviq XR）。
　　在FDA批准氯卡色林时，他们要求制造商（Eisai.nc.）进行了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，以评估与心脏相关疾病的风险。在对大约12,000名参与者进行了超过5年的试验研究发现，与服用安慰剂的患者相比，更多的服用氯卡色林的患者诊断出患有癌症。目前，FDA正在进一步研究和评估氯卡色林与癌症之间的可能联系。

　　（美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接如下：https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/belviq-belviq-xr-lorcaserin-drug-safety-communication-due-possible-increased-risk-cancer

大鹏展翅

英国警示在怀孕的前12周使用昂丹司琼会增加胎儿的少量唇腭裂风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）1月27日发布警示信息称，最新的流行病学研究表明，婴儿患唇腭裂的风险增加与在怀孕的前三个月暴露昂丹司琼有关。
　　昂丹司琼(Zofran)是5-HT3受体拮抗剂，被批准用于治疗恶心，以及由细胞毒性化疗和放疗引起的呕吐(成人和年龄较大的儿童)并用于术后恶心、呕吐的预防和治疗(成人及1个月以上儿童)。
　　昂丹司琼动物实验研究并没有显示出对生殖毒性有直接或间接的影响，而且也有越来越多的文献证据表明昂丹司琼在妊娠期间使用并不会增加整体先天畸形的风险。但最近的流行病学研究报告显示，在怀孕早期使用昂丹司琼的妇女所生的婴儿中，发生面部畸形的风险略有增加。关键证据是一项对美国180万名孕妇的观察性研究，其中88467人(4.9%)在妊娠的前三个月暴露了昂丹司琼。该研究报告指出，昂丹司琼的使用与每1万名新生儿中增加3例唇裂有关(每1万名新生儿中有14例，而未接触昂丹司琼的人群中每1万名新生儿中有11例)。
　　美国医疗保险数据库的一项回顾性队列研究包含2000年至2013年期间的1816414名孕妇，其中88467名(4.9%)在妊娠早期使用昂丹司琼。在怀孕的前12周暴露于昂丹司琼，与一个小的但有统计学意义的面部唇裂缺陷风险增加相关(调整相对风险[aRR]1.24, 95% CI  1.03-1.48)。另一个美国医疗保险数据库的病例对照研究包含2000年至2014年之间的864083对母婴,发现暴露于昂丹司琼的婴儿比未暴露于任何止吐剂的婴儿患口腔裂畸形的风险更高，这是一个没有统计学意义的显著增加趋势  (调整后的优势比[OR]1.30,95% CI 0.75 -  2.25)。这项研究还将妊娠早期使用昂丹司琼与心脏缺陷增加的风险联系起来(调整后OR值为1.43,95% CI  1.28-1.61)。然而这一发现与其他研究结果相冲突，例如Huybrechts和同事在校正了预先定义的混杂因素(aRR 0.99, 95%  CI 0.93-1.06)后没有发现心脏缺陷的显著相关性。
　　除了经批准的适应症外，昂丹司琼还用于孕妇妊娠剧吐的二线治疗，这是一种严重且可能危及生命的疾病。如果医生认为,通过对可用的证据进行判断如果母亲与婴儿在怀孕早期有营养不良的风险,通常标准的治疗(例如抗敏安/吡哆醇,Xonvea)是不适合的，或不能够充分控制孕期严重的恶心和呕吐,并且有特殊的临床需要使用昂丹司琼,那么在充分告知患者不同治疗方案的潜在获益和风险后，应与患者协商作出决定。如果妊娠期严重恶心和呕吐考虑使用昂丹司琼治疗，开处方者应参考相关临床指导。
　　近年来的观察性研究在数据来源上存在一定的局限性，但研究结果认为，这些证据充分有力地表明在怀孕的头3个月使用昂丹司琼与婴儿患唇裂或腭裂的风险增加有关。这些数据最近在欧洲进行了审查，被认为是可靠的。对于获得许可的所有昂丹司琼药物，其安全性将由MHRA持续监测，新出现的相关信息将在可用时予以考虑。

　　        （英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接如下：https://www.gov.uk/drug-safety-update/ondansetron-small-increased-risk-of-oral-clefts-following-use-in-the-first-12-weeks-of-pregnancy

英国警示多潘立酮治疗恶心和呕吐不再用于12岁以下儿童

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）1月发布信息称，多潘立酮不再获准用于年龄小于12岁或体重不足35 kg的儿童。一项针对12岁以下儿童急性胃肠炎的安慰剂对照研究的结果显示，与安慰剂相比，在缓解恶心和呕吐方面多潘立酮的疗效没有任何差异。
　　多潘立酮是一种具有止吐作用的多巴胺拮抗剂。在持续报告心脏副作用后，2014年欧洲对多潘立酮的安全性审查进行了新的评估。当时，支持儿科用药缓解恶心和呕吐症状的数据有限，欧盟要求进行研究提供更多数据以支持疗效。
　　一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照平行组的前瞻性研究，评估了多潘立酮治疗292例6个月至12岁(中位年龄7岁)的急性胃肠炎患儿的安全性和有效性。除口服补液治疗(ORT)外，患者还被随机分配接受0.25 mg/kg  多潘立酮口服混悬液(每天最多30mg多潘立酮)或安慰剂，每天3次，最多7天。该研究未显示多潘立酮混悬液联合ORT首次给药治疗后48小时内在减少呕吐发作方面比安慰剂联合ORT更有效。该研究也未发现任何新的安全性问题。欧洲的一项审查对这一新证据进行了评估，结果表明，多潘立酮在该人群中的疗效不如之前认为的那样有效。因此，英国已更新了多潘立酮的产品信息，删除了12岁以下儿童的适应症。
　　在英国，多潘立酮除用于恶心和呕吐治疗以外，也用于儿童的促胃动力作用，超出了其授权的适应症。如果专科医生根据他们的专业判断和现有医疗证据，认为多潘立酮在12岁以下的儿童中用于任何情况都是合理的，则应充分告知患者或其家长/监护人不同选择的潜在获益和风险。
　　2014年欧洲安全性审查证实了与多潘立酮相关的严重心脏药物不良反应的风险，包括QTc间期延长、尖端扭转型室性心动过速、严重室性心律失常和心源性猝死。审查得出的结论认为，需要采取额外的风险最小化措施，以改善获益和风险之间的平衡，并降低严重心脏不良事件的风险。最近在包括英国在内的几个欧洲国家进行的监管研究显示，一部分医生仍不了解2014年引入的适应症和禁忌症的变化。因此，提醒所有医务人员应遵守含多潘立酮产品的安全使用注意事项。
　　给医务人员的建议：
　　适应症的改变
　　* 目前，多潘立酮仅被授权用于缓解成人和≥12岁且体重≥35 kg的青少年的恶心和呕吐症状
　　*  对于需要缓解恶心和呕吐症状的12岁以下儿童，考虑使用多潘立酮替代治疗
　　禁忌症提醒
　　多潘立酮禁用于：
　　* 中重度肝损伤患者
　　* 已知心脏传导间期延长（特别是QTc延长）的患者
　　*  基础心脏疾病如充血性心力衰竭的患者
　　* 严重电解质紊乱的患者
   　* 与延长QT间期的药物联用期间
　　*  与强效CYP3A4抑制剂联合给药期间（无论其QT延长效果如何）
　　* 对多潘立酮过敏者
　　*  催乳素释放型垂体瘤患者
　　*  刺激胃动力可能有害的患者（例如，胃肠道出血，机械性梗阻或穿孔的患者）
　　剂量和治疗持续时间的建议提示
　　*  对于年龄≥12岁且体重≥35 kg的成人和青少年，24小时内推荐的最大剂量为30 mg（给药间隔：10 mg每日最多3次）
　　*  应以最低有效剂量使用多潘立酮，给药时间尽可能短，最长治疗持续时间通常不应超过1周。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接如下：https://www.gov.uk/drug-safety-update

伊果仙

国家药监局2020-04-16发布药物警戒快讯 第3期（总第203期）

      内容提要
　　欧盟因脑膜瘤风险限制环丙孕酮的使用
　　英国更新阿仑单抗的使用限制及加强监测的要求
　　英国依托孕烯避孕植入剂采用新的植入点以减少神经血管损伤和植入剂移位的罕见风险
　　英国更新丙戊酸钠预防妊娠计划教育材料
　　日本警示患间质性肺疾病及有该病史的患者慎用阿帕他胺和恩扎卢胺
　　日本警示甲磺酸奥希替尼的严重皮肤损害风险
　　日本警示注射用三氧化二砷的韦尼克脑病风险

欧盟因脑膜瘤风险限制环丙孕酮的使用

　　2020年2月14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布信息，建议日剂量为10毫克或更高剂量的环丙孕酮只能用于其他治疗方案（包括低剂量环丙孕酮）无效时的雄激素依赖性疾病的治疗，如多毛症、脱发、痤疮和皮脂溢。一旦高剂量开始起作用，应逐渐减少至最低有效剂量。环丙孕酮只能在无其他恰当治疗方案的情况下用于减少男性性欲倒错的性冲动。环丙孕酮药物用于男性前列腺癌的治疗没有变更。
　　上述建议是在回顾环丙孕酮与罕见的脑膜瘤风险后提出的。总的来说，该副作用是罕见的：1万人中可能会有1至10人受到影响，取决于治疗的剂量和持续用药的时间。风险随着累积剂量的增加而增加（患者服用的药物总量随着时间的推移而增加）。
　　现有数据并未表明含有1或2毫克的低剂量环丙孕酮与炔雌醇或雌二醇联用治疗痤疮、多毛症、避孕或激素替代疗法的风险。然而，作为预防措施，这些药物不应用于脑膜瘤患者或有脑膜瘤病史者。含高剂量环丙孕酮的药物已有该限制。
　　医生应监测患者的脑膜瘤症状，包括视力变化、听力丧失或耳鸣、嗅觉丧失、头痛、记忆丧失、癫痫或四肢无力。如果患者被诊断为脑膜瘤，必须永久停用环丙孕酮。脑膜瘤是一种罕见的覆盖大脑和脊髓的膜肿瘤。它通常是非恶性的，也未视为一种癌症，但由于其位于大脑和脊髓周围，脑膜瘤会导致严重的问题。
　　作为正在开展的药品安全性监测的一部分，已要求销售含有10毫克或更高剂量环丙孕酮药品的公司开展一项调查，以评估医生对脑膜瘤风险的认识以及如何避免该风险。
　　环丙孕酮是一种抗雄激素药物，可以阻断雄激素的作用。雄激素是一种存在于男性和女性体内的性激素，其作用方式与孕激素相同。环丙孕酮类药物用于治疗各种雄激素依赖性疾病，如多毛症(毛发过度生长)、脱发、痤疮、前列腺癌和性欲减退。该类药物也用作避孕和激素替代疗法。环丙孕酮类药物既有环丙孕酮单方制剂，也可在较低剂量下与雌激素复方。
　　给患者的信息：
　　* 含有环丙孕酮的药物有导致脑膜瘤（非癌性脑瘤）的风险。该风险较低，在使用高剂量（每天25毫克或更多）时更易发生。
　　* 对于某些用途如多毛症、脱发、痤疮和油性皮肤，只有在其他治疗方案（包括低剂量的环丙孕酮）无效或无法使用时，才应给予含有10毫克或更高剂量的环丙孕酮。 一旦高剂量开始起效，应该逐渐减少至最低有效剂量。
　　* 环丙孕酮只能在无其他恰当治疗方案的情况下用于减少男性性欲倒错的性冲动。
　　* 虽然没有证据表明含低剂量环丙孕酮的药品与炔雌醇或雌二醇联合使用存在风险，但作为预防措施，这些药物不应用于脑膜瘤患者或有脑膜瘤病史者。含高剂量环丙孕酮的药物已有该限制。
　　* 环丙孕酮药物用于男性前列腺癌的治疗没有变更。
　　* 如果患者正在服用环丙孕酮类药物，对治疗有任何疑问，请咨询经治医生或药师。
　　给医务人员的信息：
　　* 脑膜瘤的发生（单发和多发）与使用醋酸环丙孕酮有关，主要是在25毫克/天及以上剂量下发生。
　　* 风险随着醋酸环丙孕酮累积剂量的增加而增加。大多数病例是长期（几年)接触高剂量的环丙孕酮(每天25毫克及以上）发生。
　　* 含有10毫克或10毫克以上环丙孕酮的药物只能在其他治疗方案（包括含低剂量环丙孕酮的药物，如醋酸环丙孕酮2毫克/炔雌醇35微克）无效时，用于治疗多毛症、雄激素性脱发、痤疮和皮脂溢。临床症状改善后，应逐渐减少至最低有效剂量。
　　* 环丙孕酮只能在无其他恰当治疗方案的情况下，用于减少男性性欲倒错的性冲动。
　　* 医务人员应根据临床实践监测患者的脑膜瘤临床体征和症状。症状可能不典型，包括视力改变、听力丧失或耳鸣、嗅觉丧失、随时间推移加重的头痛、记忆力丧失、癫痫或四肢无力。
　　* 如果使用醋酸环丙孕酮治疗的患者被诊断为脑膜瘤，则必须永久停止所有含环丙孕酮药品的治疗。
　　* 醋酸环丙孕酮(1毫克和2 毫克)与炔雌醇或雌二醇联合治疗禁用于脑膜瘤患者或有脑膜瘤病史者。含高剂量环丙孕酮的药物已包含此禁忌症。
　　* 使用环丙孕酮治疗前列腺癌没有变更。这些药物用于无法手术的前列腺癌的抗雄激素治疗。
　　* 2009年，首次将醋酸环丙孕酮的脑膜瘤风险增加到日剂量为10毫克或以上的药品说明书中，有脑膜瘤病史者禁用该药物。
　　* 这项审查包括了法国流行病学研究的最新结果，该研究表明了脑膜瘤与的醋酸环丙孕酮累积剂量之间的相关性，以及法国药物管理局对法国使用环丙孕酮的脑膜瘤病例的分析，也包括了近期发表的文献及对欧盟不良事件数据库的分析。

                          （欧洲药品管理局EMA网站）

　　

英国更新阿仑单抗的使用限制及加强监测的要求

　　2020年2月12日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布警示信息称，基于一项已完成的关于阿仑单抗治疗多发性硬化的获益和风险（包括致命的不良反应）评估，提出了修订阿仑单抗的适应症、增加新的禁忌症以及在治疗前、中和后加强监测要求的建议。
　　阿仑单抗获批用于治疗成人复发缓解型多发性硬化的单克隆抗体。2019年5月，在一次针对阿仑单抗输液后数天内可发生严重心血管反应以及免疫介导不良事件的欧洲紧急安全审查中，MHRA收到了关于使用阿仑单抗治疗多发性硬化的临时限制使用的通知。该审查认为在患者给予阿仑单抗输液后1-3天内，严重且罕见的心血管反应可在没有任何可识别的危险因素的情况下发生。这些不良反应包括心肌缺血、脑出血、头颈动脉夹层、肺泡出血和非免疫性血小板减少。该审查也发现了非预期和潜在的致命性免疫介导的反应可在给予阿仑单抗治疗后的数月至至少4年内发生，不良反应包括自身免疫性肝炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和获得性A型血友病。该审查还确认了阿仑单抗治疗后，报告的包括肝炎在内的严重EB病毒再激活病例。一些患者在接受治疗后出现了一种以上的自身免疫性疾病。
　　阿仑单抗目前仅用于成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者，包括以下2种情况：患者在一个完整和充分的疗程中未对另一种疾病调修药作出反应；或者已迅速进展为严重的复发缓解型多发性硬化。针对本品的新的禁忌症和风险最小化措施已出台，并向阿仑单抗的处方医生和配药人员发送了致医生函。
　　与阿仑单抗相关的血小板减少（包括免疫和急性非免疫原性病例）的频率是常见，每10个患者中就有1个发生。心肌梗塞、肺泡出血和动脉夹层的频率是未知的，因为这些不良反应仅在上市后监测中观察到。然而，据上市后报告估算，经过一周的治疗，阿仑单抗相关的不良事件发生率为：每1万个患者中，有2个心肌梗塞病例，3.6个脑卒中病例，1.6个动脉夹层病例，4.3个肺泡出血病例。
　　获得性A型血友病的发生频率为偶见（最高百分之一），噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发生率为罕见（最高千分之一）。自身免疫性肝炎的发生频率尚不清楚，因为这种不良反应只在上市后监测中才观察到。据估计，上市后的报告率为每1万名患者中10.7个自身免疫性肝炎病例。
　　给医务人员的建议：　　

伊果仙

      限制适应症
　　* 阿仑单抗在成人患者中，只作为单一疾病调修药用于以下情形的治疗：
　　* 高度活跃的复发缓解型多发性硬化，在一个完整而充分的治疗过程，对至少一种疾病调修药无反应；
　　* 快速进展的严重复发缓解型多发性硬化，定义为1年内2次或以上的致残性复发，和脑磁共振成像(MRI)中一个或多个钆增强病变或与最近的MRI扫描相比，一个显著增加的T2病变负荷。
　　新的禁忌症和修订的监测要求
　　* 阿仑单抗禁止在下列患者中使用：
　　* 严重的活动性感染，直至完全治愈；
　　* 未控制的高血压；
　　* 头颈动脉夹层病史；
　　* 脑卒中病史
　　* 心绞痛或心肌梗死病史；
　　* 凝血异常，包括抗血小板治疗或抗凝治疗；
　　* 自身免疫性疾病(多发性硬化症除外)。
　　* 只在有重症监护设施的医院使用阿仑单抗；
　　* 密切监测阿仑单抗输液前、中、后患者的心血管反应和非免疫性血小板减少；
　　* 在最后一次注射后至少48个月内，监测患者的自身免疫性疾病，因为一些自身免疫性反应是在此常规监测期后报告的。
　　给患者的建议：
　　* 告知患者，接受阿仑单抗输液后的数天内，如出现了如下描述中的严重不良反应的症状和体征，应尽快就医：
　　* 胸痛、咳血或呼吸困难；
　　* 面部下垂、严重头痛、颈部疼痛、单侧无力或说话困难；
　　* 皮肤或眼黄染，或尿色深，腹痛，易出血或淤青（肝损伤的迹象）；
　　* 发热、腺体肿胀、瘀伤或皮疹。
　　修订后的阿仑单抗输液的监测要求
　　阿仑单抗治疗应由有多发性硬化治疗经验的神经科医生开始并监测，且治疗医院应具备诊断和治疗本品相关不良反应所需的专家和设备，包括重症监护设施。
　　在开始阿仑单抗输液之前：
　　* 包括使用显微镜等对尿液进行分析；全血细胞计数（包括不同分化的白细胞计数）；甲状腺功能测试；血清肌酐、肝功能检查；
　　* 记录基线心电图(ECG)和生命体征，包括血压和心率。
在阿仑单抗输液过程中：
　　* 临床监测患者，连续或至少每小时记录一次血压和心率；
　　* 如出现严重不良反应，如严重心血管或出血事件，则停止输液。
　　在完成阿仑单抗输液后：
　　* 监测患者输液反应至少2小时；对出现严重不良反应的患者应考虑入院治疗，并继续观察直到症状缓解；
　　* 与患者讨论输液相关的迟发反应的风险，并告诉患者如果出现任何可能的症状或体征，应立即就医；
　　* 第一次输注疗程第3天和第5天以及随后任何疗程第3天结束治疗后，立即检查血小板计数。具有临床意义的显著血小板减少应持续监测直到血小板计数恢复正常，并考虑向血液专家咨询治疗意见。
　　在最后一剂阿仑单抗治疗后至少48个月内，应监测患者自身免疫性疾病的早期症状。应告知患者可能出现一种以上的自身免疫性疾病，并且在此常规监测期之后也有出现自身免疫性疾病的报告。
　　更新风险管理计划
　　阿仑单抗相关的患者警示卡、处方医生检查表以及患者和医务人员指南将更新，以详细介绍心血管和免疫介导反应的风险以及修订后的监测要求。在处方阿仑单抗之前，向患者提供患者指南和警示卡，并与其讨论治疗的风险。

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　　

英国依托孕烯植入剂采用新的植入点以减少神经血管损伤和植入剂移位的罕见风险

　　2020年2月7日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，基于收到的依托孕烯植入剂（商品名称：依伴侬）对神经血管损伤和移位到血管（包括肺动脉）的报告，提出了修订该药品植入部位的建议。
　　给医务人员的建议：
　　* 植入剂应由经过适当培训和认证的医务人员进行植入。植入剂应仅在皮下浅表层植入，以减少神经血管损伤和植入剂通过血管迁移的风险。
　　* 复习更新后的如何正确植入避孕剂的指南，包括修订后的图示：
　　* 新的植入点
　　* 植入手臂的正确位置(使用者手放在头的下面，肘部弯曲)
　　* 如何观察针头（通过坐着从侧面观察）以避免插入过深
　　* 告诉使用妇女如何定位植入剂，并建议其偶尔检查植入剂的位置。如果有任何问题，应立即去医院进行咨询。
　　* 对任何不能触及的植入剂进行定位(例如通过手臂成像)并尽早取出，如果不能在手臂上定位，可进行胸部成像。
　　* 可触及的旧植入剂不会构成危险，并且不需要迁移到新的植入点。只有对植入剂的位置有担忧时或者需要进行常规置换时才需要更换。
　　* 通过黄卡报告依伴侬任何可疑的副作用，包括植入困难或植入剂移位或与植入剂取出有关的不良事件。
　　依伴侬是一种高效的长效避孕植入剂，含有合成孕激素依托孕烯。依伴侬通过抑制排卵而起作用，一般有3年的避孕效果。已确立了18至40岁的妇女使用依伴侬的安全性和有效性。为了达到最大程度的有效性和安全性，依伴侬需要由经过培训的人员正确地植入。
　　已有关于植入剂造成神经血管损伤和从植入部位移位、罕见的情况下进入肺动脉的报道。一些病例报告了植入部位血肿、过度瘀伤和呼吸困难。虽然该风险自2016年以来就是已知的，但仍陆续收到依伴侬的报告。截止到2019年6月，MHRA发现了126份植入剂移位的报告，其中18份提及移位到肺，一些报告提及了移位到肺的多个例子。自依伴侬上市以来（1998年8月28日至2019年9月3日），持证商在全球范围内发现了107例移位到肺动脉和肺的病例。虽然没有确定具体的风险因素，但潜在的风险因素包括：
　　* 深度植入
　　* 植入不适当的位置
　　* 植入纤细的手臂
　　在继续收到报告后，依伴侬的持证商进一步研究了手臂的解剖学结构，以确定植入点部位的血管/神经数量最少。推荐的植入点应在非惯用上臂内侧内上髁以上8-10厘米、二头肌和三头肌间的肌沟后3-5厘米。新的指导说明已更新到产品说明书中，并已向医务人员发送了致医生函。
　　皮下植入是避免损伤的最佳方法。使用新的植入点是在意外植入过深时，可最大程度降低植入剂移位到肺和造成神经血管损伤的风险。植入点位于三头肌上的区域，该区域通常没有主要的血管和神经。在植入和取出植入剂的过程中，女性的手臂应该在肘部弯曲，手放在头部下方(或尽可能靠近头部)。这种曲度增加应使尺神经偏离植入部位，可进一步降低植入剂植入和取出过程中尺神经损伤的风险。在植入时，必须查看针头和皮肤隆起情况，以确保皮下植入。
　　来自文献的证据表明，在血管中发现的植入剂可以内皮化进入肺动脉。如果早期能将其定位，就有可能通过血管内手术取出。应向使用妇女介绍如何在植入后立即定位植入剂，并建议其偶尔检查植入剂的位置，以确保没有移位发生。

　　           （英国药品和健康产品管理局MHRA网站）