药物警戒快讯

魅力乡村

澳大利亚建议带状疱疹病毒疫苗不用于免疫功能低下人群

　　2020年7月6日澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布信息称，免疫功能低下的人群接种带状疱疹病毒疫苗存在疫苗病毒感染而发生中重度并发症（包括死亡）的风险，因此这类人群不应接种带状疱疹病毒疫苗。
　　TGA收到1例因使用低剂量免疫抑制剂而发生的新的不良事件。这名患者在接种疫苗期间使用了羟化氯喹和低剂量泼尼松龙治疗关节炎，接种带状疱疹病毒疫苗三周后死亡。TGA调查后认为疫苗接种符合现有的规范，并提醒医务人员关注这种潜在的非常罕见的不良事件。
　　带状疱疹病毒疫苗是减毒活水痘-带状疱疹病毒疫苗，用于预防50岁及以上人群的带状疱疹，预防和治疗60岁及以上人群该病毒导致的神经疼痛。带状疱疹病毒疫苗已纳入澳大利亚的国家免疫规划中。
　　给患者的信息：
　　如果您想了解您和您关注的人是否可以接种带状疱疹病毒疫苗，请联系医务人员咨询。
　　接种带状疱疹病毒疫苗最常见的不良反应是接种部位反应。严重的反应是非常罕见的，如播散性水痘-带状疱疹病毒感染。
　　如果您接种疫苗后出现以下不适，应就诊并告诉医生您的疫苗接种史：
　　● 疫苗接种后2-4周内出现水痘状皮疹
　　● 感觉不适
　　● 发热
   　给医务人员的信息
　　提醒医务人员，在罕见的情况下，接种带状疱疹病毒疫苗后会发生播散性水痘-带状疱疹病毒感染。这个案例说明，当患者使用低剂量免疫调节剂时会发生这种情况，同时说明接种疫苗前预先筛查和风险评估是重要的。如果必要，可向医学专家咨询，并进行水痘-带状疱疹病毒抗体的筛查。澳大利亚免疫手册（The Australian Immunisation Handbook）包含筛查指南。
　　如果近期接种带状疱疹病毒疫苗的患者怀疑有播散性水痘-带状疱疹病毒感染时，医务人员应：
　　● 尽早进行适当的诊断检测
　　● 在等待检测结果的同时，可根据经验开始阿昔洛韦治疗
　　● 如可行，停止免疫抑制治疗
　　澳大利亚免疫手册提供了带状疱疹病毒疫苗在特殊人群接种的相关信息，包括免疫功能不全或存在免疫缺陷风险的情况。另外，这些信息也可从国家免疫研究和监测中心获得。
　　TGA专家组评估了带状疱疹病毒疫苗和病人死亡的关联性，专家组成员包括传染病医生、1名风湿病学家和1名呼吸内科医生。专家组审阅了这一案例的细节，并使用世卫组织因果关联性评估框架对出版文献进行了审阅。专家组注意到该病例是按照现有建议接种的，羟基氯喹和强的松龙的剂量低于引起明显免疫抑制的水平。专家组的结论是，接种带状疱疹病毒疫苗与疫苗相关的水痘-带状疱疹病毒感染引起的死亡之间存在因果关联性。专家组建议，如果高度怀疑，尽早诊断检测、及时进行经验性抗病毒治疗、可能情况下停止免疫调节治疗，这些都是重要的。
　　这一案例增加的安全性信息
　　这一案例提醒关注使用低剂量免疫抑制剂的患者在疫苗接种后的2-4周发生罕见的与疫苗相关的水痘-带状疱疹病毒感染的潜在风险。
　　播散性水痘-带状疱疹病毒感染可能威胁生命，当怀疑时应及时进行适当的诊断检测，在等待检查结果期间就应根据经验开始阿昔洛韦治疗，并在可能的情况下停止免疫抑制。
　　如患者在接种后出现不适应就医，并告知医务人员疫苗接种史。
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（澳大利亚TGA网站）
       原始链接：https://www.tga.gov.au/alert/zostavax-vaccine-0
   
   

欧盟建议曲贝替定继续正常使用并修订说明书

　　2020年7月24日，欧洲药品管理局（EMA）对曲贝替定（trabectedin,商品名Yondelis）作为三线药物治疗卵巢癌患者的一项研究进行回顾后，建议曲贝替定用于治疗卵巢癌的用法保持不变。该研究结果将加入到药品说明书中，给医务人员提供曲贝替定对卵巢癌患者影响的最新信息。
　　该项调查曲贝替定和聚乙二醇化阿霉素脂质体（PLD，另一种抗癌药）在卵巢癌患者中应用的研究（OVC-3006）仍在进行中，对该研究分析后结果表明，总体上使用曲贝替定联合PLD治疗的患者的寿命并不比单独使用PLD的患长。因此，这项研究被提前终止。
　　EMA的人用药品委员会（CHMP）已经对这些数据进行了评估，认为现有的结果还不足以得出确凿的结论。从研究中获得的证据没有质疑曲贝替定当前所授权使用的获益和风险。此外，OVC-3006研究与支持曲贝替定授权的研究（OVA-301）之间存在关键差异。主要的区别是OVC-3006研究中的患者比OVA-301中的患者有更严重的疾病和更深度的治疗。此外， OVC-3006研究中有相当大比例的病人患有对含铂药物具有耐药性的卵巢癌，而曲贝替定目前被授权治疗对铂敏感的卵巢癌。在曲贝替定的安全性方面，CHMP指出，在OVC-3006研究中使用曲贝替定加PLD治疗的患者比仅使用PLD的患者有更多和更严重的副作用。然而CHMP认为，与单独使用的治疗相比，联合治疗的副作用发生率更高些并不意外。
　　CHMP建议将研究结果纳入该药品说明书中，以便医务人员在开药时掌握最新信息。
　　给患者的信息
　　● EMA评估了曲贝替定在卵巢癌方面的一项研究结果，因为他们担心这种药物的疗效可能不如之前认为的那样有效。EMA的评估发现，研究结果不影响药物的授权使用，曲贝替定可以继续正常使用。
　　● 曲贝替定被授权治疗复发性、对含铂药物敏感的卵巢癌（之前治疗后复发）。
　　● 如对治疗有任何疑问，请咨询医生。
　　给医务人员的信息
　　● OVC-3006是一项Ⅲ期研究，评估了在两种含铂治疗方案失败后，曲贝替定联合 PLD与PLD单独治疗女性患者中复发性卵巢癌的疗效和安全性。由于对主要终点（总生存率）的非计划中期分析表明，该研究无法达到其主要目标，而且曲贝替定组的副作用发生率更高，因此中止了该研究。
　　● 在达到最终分析所需计划事件的45%（232/514例死亡）时，做了计划外无效性分析，显示曲贝替定加PLD组（23.8个月）和PLD组（22.2个月）的总生存率中位数无显著差异（HR=0.93，95%Cl:0.73-1.18；p=0.52）。
　　● CHMP得出结论，这些数据不会改变目前曲贝替定授权适应症中的获益-风险平衡，因为OVC-3006研究和支持曲贝替定授权的研究（OVA-301）之间存在许多差异。CHMP指出，OVA-301患者接受二线治疗，而OVC-3006患者接受三线治疗。此外，一项事后分析确定，42%的OVC-3006的登记患者在他们最后一次含铂治疗方案后显示对铂耐药，而曲贝替定目前被授权治疗复发性、对铂敏感的卵巢癌。
　　● CHMP还注意到，由于研究提前终止，研究结果没有提供足够可靠的临床证据，无法质疑OVA-301研究的结果，该研究表明曲贝替定加PLD对延长复发性铂敏感卵巢癌患者无进展生存期有良好的效果。
　　● 关于安全性，OVC-3006中的两个治疗组在不良事件的数量和严重性方面存在很大差异。曲贝替定加PLD组约85%的患者发生严重不良事件，而对照组为64%。然而，联合治疗与单一治疗相比，这种差异并不意外。
　　● 曲贝替定说明书将被修订，以包括这些研究结果。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）
　　原始链接：https://www.ema.europa.eu/en/news/authorised-uses-cancer-medicine-yondelis-unchanged-following-review-new-data

秋意浓

国家药监局2021-11-11发布药物警戒快讯 第9期（总第209期）

      内容提要        
　　美国删除卡格列净的腿部和足部截肢风险黑框警告        
　　英国提示巴瑞替尼的增加憩室炎风险
　　日本警示氟维司群注射液的注射部位坏死和溃疡风险        
　　欧盟建议撤销醋酸乌利司他治疗子宫肌瘤的销售许可
　　爱尔兰警示有血栓形成倾向或静脉血栓栓塞（VTE）危险因素的患者慎用含睾酮的药物制剂

美国删除卡格列净的腿部和足部截肢风险黑框警告

　　2020年8月26日，基于美国食品药品监督管理局（FDA）发布的药品安全性通讯，对2017年5月16日发布的《FDA药品安全性通讯：FDA确认糖尿病药物卡格列净（Invokana、Invokamet、Invokamet XR）伴随腿部和足部截肢风险升高》进行更新，删除相关黑框警告。
　　基于对3项临床试验新数据的评价，FDA从糖尿病药物卡格列净（Invokana、Invokamet、Invokamet XR）的处方信息中删除了截肢风险方面的黑框警告。
　　卡格列净最初被批准在结合节食和锻炼时用于降低2型糖尿病成人患者的血糖。基于当时对卡格列净截肢风险与其潜在获益的评估，FDA在2017年要求增加相关黑框警告。FDA对新临床试验数据的后续评价显示与心脏和肾脏相关的其他获益，从而产生了其他批准的用途。具体而言，卡格列净2018年被批准用于在患有已知心脏病的2型糖尿病患者中以降低发生重大心脏相关事件的风险（如心脏病发作、卒中或死亡）；2019年被批准用于在患有2型糖尿病和糖尿病肾病患者中以降低终末期肾脏疾病、肾功能恶化、心脏相关性死亡以及心力衰竭致住院治疗的风险。
　　总体而言，卡格列净对心脏和肾脏疾病的这些新识别的效应显示该药品的获益显著增强。近期临床试验的安全性信息还表明，尽管卡格列净仍会使截肢风险升高，但该风险低于既往描述，尤其是在进行恰当监测时。基于这些考虑，FDA的结论为应删除黑框警告。卡格列净伴随的截肢风险仍然存在，在处方信息中的“警告与注意事项”项下进行了描述。
　　医务人员和患者应继续认识到预防性足部护理的重要性，并监测腿部和足部的新疼痛、触痛、褥疮、溃疡和感染。选择抗糖尿病药物时，应考虑可能易导致患者截肢的危险因素。
　　卡格列净属于一类被称为钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的药物。它可通过促使肾脏将体内糖分经尿液清除以降低血糖。未经治疗的2型糖尿病会导致严重问题，包括失明、神经和肾脏损害以及心脏病。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA网站）
　　原始链接：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-removes-boxed-warning-about-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine-canagliflozin

英国提示巴瑞替尼的增加憩室炎风险

　　2020年8月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，对于有憩室病的患者和那些同时接受与增加憩室炎风险相关的药物治疗的患者，应慎用巴瑞替尼。巴瑞替尼（商品名Olumiant）是一种Janus激酶(JAK)抑制剂药物，于2017年2月首次在欧盟获得批准上市，巴瑞替尼用于治疗对一种或多种缓解疾病的抗风湿药物反应不充分或不耐受的中度到重度的成年人活动性类风湿关节炎。
　　一项欧洲审查评估了世界范围内临床试验和临床(上市后)使用中报告的与巴瑞替尼相关的憩室炎病例报告。
　　临床试验案例
　　在巴瑞替尼治疗类风湿关节炎的临床试验中，13380患者-年中，在3770例患者中观察到21例憩室炎报告(其中3例[14%]并发胃肠穿孔)，发病率为0.16/100患者-年[95% CI为0.10-0.24]。　　
　　在21例患者中，7例（33%）有憩室病或憩室炎的病史。在合并治疗药物方面，21例患者中13例（62%）接受皮质类固醇长期治疗，9例接受非甾体抗炎药长期治疗，4例接受乙酰水杨酸(阿司匹林)治疗。在英国，憩室炎和憩室病的病例报告也在巴瑞替尼用于未批准适应症的其他情况的临床试验中被报道。总的来说，临床试验中使用巴瑞替尼观察到的憩室炎发生率为0.43%（罕见）。　　
　　上市后使用案例　　
　　关于巴瑞替尼上市后临床试验以外的应用，截至2019年12月31日，全球已报告了35例憩室炎的自发性病例报告。在这些病例中，25例（71%）有憩室炎的病史和/或长期使用非甾体抗炎药、皮质类固醇或阿片类药物，这些已知是憩室炎的重要危险因素。然而，10例患者没有相关的疾病史或使用合并药物等混杂因素。憩室炎并发胃肠穿孔5例（14%）。这些病例无一死亡。临床试验和上市后病例的憩室炎发病起始时间从6天到6年不等。大多数病例发生在90天以上的治疗之后。　　
　　憩室炎也是另一种JAK抑制剂-托法替布的潜在副作用，托法替布用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎。对于有憩室炎危险因素的患者，开具托法替布的处方也应采取同样的谨慎态度。　　
　　给医务人员的建议:
* 服用巴瑞替尼的患者中有憩室炎和胃肠道穿孔的报告。
* 大多数(但不是全部)憩室炎病例，发生在同时服用与增加憩室炎风险相关药物的患者中。
* 对于已存在憩室病的患者和长期服用与憩室炎风险增加相关的药物(如非甾体抗炎药(NSAIDs)、皮质类固醇和阿片类药物)的患者，应谨慎使用本品。
* 建议服用巴瑞替尼的患者，如果出现严重腹痛，特别是伴有发烧、恶心和呕吐或憩室炎的其他症状，应立即就医。
* 如使用巴瑞替尼的患者出现了新的腹部症状和体征，确保及时评估，以识别早期憩室炎或胃肠道穿孔。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）
　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-update/baricitinib-olumiant-increased-risk-of-diverticulitis-particularly-in-patients-with-risk-factors

      日本警示氟维司群注射液的注射部位坏死和溃疡风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修改氟维司群注射液（fulvestrant，商品名：Faslodex芙仕得）的产品说明，在“具有临床意义的不良反应”项下增加注射部位坏死和溃疡的有关提示。　　
　　氟维司群注射液（250mg）在日本获批用于乳腺癌治疗，给药途径为肌注。日本在过去的3个财政年度间，共收到6例注射部位坏死和溃疡相关报告，其中5例报告的不良事件与怀疑用药可能有关。截至目前未收到死亡报告。MHLW和PMDA咨询专家评估后认为，有必要修改氟维司群注射液的产品说明。　　
　　根据PMDA网站发布的信息，此次氟维司群注射液产品说明书增加的内容如下（带下划线的文字为新增内容）：　　
　　在“具有临床意义的不良反应”项下增加：“注射部位坏死，溃疡：可能发生注射部位坏死，溃疡。应仔细监测患者情况，一旦发生任何异常，应采取适宜措施。”
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
　　原文链接如下：https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html　　　

秋意浓

欧盟建议撤销醋酸乌利司他治疗子宫肌瘤的销售许可

　　欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会(PRAC)的一项审查证实，用于治疗子宫肌瘤的5毫克醋酸乌利司他(商品名Esmya和仿制药)可导致肝损伤，包括需要肝移植。因此，PRAC建议撤销这些药物的销售许可。　　
　　PRAC在其审查中考虑了所有可用的证据，包括报告的严重肝损伤病例。还咨询了患者和医务人员代表，包括妇科专家。由于无法确定哪些患者的风险最大，也无法确定降低风险的措施，因此PRAC得出结论，这些药物的风险大于其益处，因此不应在欧盟上市销售。　　
　　作为预防措施，在等待这次审查的结果时已经暂停5毫克醋酸乌利司他治疗子宫肌瘤。　　
　　醋酸乌利司他也被批准作为一种单剂量药物用于紧急避孕。本建议不影响单剂量醋酸乌利司他用于紧急避孕(ellaOne和其他商品名)，也不担心这些药物会造成肝损伤。　　
　　PRAC的建议现在将被转交给EMA的人类药物委员会(CHMP)，后者将采纳该机构的意见。　　
　　更多关于药物的信息
　　在尚未进入更年期的妇女中，醋酸乌利司他被批准用于治疗中度至重度子宫肌瘤，这是子宫的非癌性肿瘤。在女性手术切除肌瘤之前，会使用长达3个月的时间，而且乌利司他在其他女性中也被长期间歇使用。　　
　　2012年，Esmya（醋酸乌利司他）在整个欧盟获得授权。 Esmya是2018年前一次审查的主题。在2018年，醋酸乌利司他Gedeon Richter在整个欧盟获得授权。几个欧盟国家通过国家程序以不同的商品名称批准了醋酸乌利司他仿制药。　　
　　更多关于程序的信息
　　欧盟委员会根据指令2001/83/EC第31条的要求，对Esmya、醋酸乌利司他Gedeon Richter和仿制药进行了审查。
　　这项审查是由药物警戒风险评估委员会(PRAC)进行的，该委员会负责评价人用药物的安全问题。　　
　　2020年3月12日，PRAC建议在审查进行期间暂停5毫克醋酸乌利司他(Esmya和仿制药)的上市许可。欧盟委员会于2020年3月25日发布了一项具有法律约束力的决定，暂停了该销售授权。　　
　　PRAC的建议现在将提交给人类药物委员会(CHMP)，该委员会负责处理与人类使用药物有关的问题，委员会将采纳该机构意见。审查程序的最后阶段是欧洲委员会通过一项适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的决定。
　　                               　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（欧盟EMA网站）
      原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-recommends-revoking-marketing-authorisation-ulipristal-acetate-uterine-fibroids

　　　　爱尔兰警示有血栓形成倾向或静脉血栓栓塞（VTE）危险因素的患者慎用含睾酮的药物制剂

　　2020年5月，爱尔兰健康产品监督管理局（HPRA）在药物安全性通讯中提示含睾酮的药物制剂应慎用于有血栓形成倾向或静脉血栓栓塞（VTE）危险因素的患者。　　
　　在对口服、局部和注射含睾酮药物进行的一项最近定期评价后，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议对含睾酮药物制剂产品信息进行更新。在爱尔兰，这些产品获批作为睾酮替代疗法用于男性性腺功能减退症。基于一项文献评价，尤其是获自Glueck et  al.的研究数据，PRAC认为应修订产品信息（产品特性概要（SmPC）和包装说明书（PL））中现有涉及凝血功能障碍的警告，以强调在具有静脉血栓栓塞（VTE）危险因素的患者中应慎用。与之相似，将纳入一项警告以指出有血栓形成倾向患者中已有VTE病例报告，包括一些正在进行抗凝治疗的病例。因此，应对具有血栓形成倾向患者中首次血栓形成事件后而继续实施睾酮治疗进行谨慎评价，在继续治疗的情况下，应采取进一步措施以最小化个体VTE风险。此外，PRAC认为有必要在包装说明书中详细说明VTE的危险因素，并另行加入血栓形成的体征和症状，以向患者强调这些信息。　　
　　对医务人员的建议　　
　　在有静脉血栓栓塞（VTE）危险因素的患者中，应慎用局部、口服和注射用含睾酮药物制剂。　　
　　在有血栓形成倾向患者中已有VTE病例报告，包括一些正在进行抗凝治疗的病例。对血栓形成倾向患者中首次血栓形成事件后继续进行睾酮治疗需谨慎评价，并采取措施以最小化个体VTE风险。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（爱尔兰健康产品监督管理局HPRA网站）
　　原文链接：https://www.hpra.ie/docs/default-source/publications-forms/newsletters/hpra-drug-safety-issue-number-98.pdf?Status=Master&sfvrsn=7

春回大地

国家药监局2021-11-11发布药物警戒快讯 第10期（总第210期）

       内容提要
　　美国警示阿替利珠单抗联合紫杉醇用于乳腺癌治疗的有效性和潜在安全性问题
　　英国警告60mg地舒单抗停用或延迟治疗后的多发性椎体骨折风险
　　日本警示阿帕他胺片的中毒性表皮坏死松解症风险
　　日本警示贝伐珠单抗的动脉夹层风险
　　加拿大卫生部评估含美沙拉嗪产品致婴儿出生缺陷的潜在风险
　　日本修订阿糖胞苷注射剂说明书
　　日本修订含富马酸伏诺拉生药品说明书增加肝损害、过敏及休克的风险提示

　　美国警示阿替利珠单抗联合紫杉醇用于乳腺癌治疗的有效性和潜在安全性问题

　　美国食品药品管理局（FDA）近期发布安全性沟通信息，警示医务人员、肿瘤临床试验研究者以及患者，一项临床试验显示，对于之前没有接受过治疗、且无法手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名Tecentriq泰圣奇）与紫杉醇联合治疗不能发挥作用。
　　FDA尚未批准阿替利珠单抗联合紫杉醇用于乳腺癌治疗，但已批准阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇（商品名Abraxane）用于肿瘤表达PD-L1的成年三阴性乳腺癌患者的治疗。在临床实践中，医务人员不能用紫杉醇代替白蛋白结合型紫杉醇。
　　此次涉及的临床试验（IMpassion131）是一项在mTNBC患者中开展的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，试验组为阿替利珠单抗联合紫杉醇，对照组为安慰剂联合紫杉醇。在这项试验中，与安慰剂联合紫杉醇相比，阿替利珠单抗联合紫杉醇不能显著降低PD-L1阳性患者的肿瘤进展和死亡风险。此外，在PD-L1阳性人群和总人群中，相较于阿替利珠单抗联合紫杉醇，中期总生存期（overall survival，OS）分析均更有利于紫杉醇联合安慰剂。
　　FDA将审查IMpassion131的研究结果，并将基于审查结果和任何可能的处方信息更新发布新的沟通信息。FDA正在评估阿替利珠单抗联合紫杉醇在其它正在开展的乳腺癌临床试验中的使用，并将提出适宜的更改建议。
　　正在使用阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗其它获批适应症的患者，在医务人员的指导下可继续现有治疗。
　　患者如有疑问或顾虑，可与医生沟通。医务人员和患者均应通过MedWatch不良事件报告项目（MedWatch Adverse Event Reporting program），向FDA报告与使用这些药品和其他类似药品有关的任何不良事件或副作用。
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国食品药品管理局FDA网站）
　　原文链接如下：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncology-clinical-investigators-about-efficacy-and

   英国警告60mg地舒单抗停用或延迟治疗后的多发性椎体骨折风险

　　2020年8月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，人用药物委员会的药物警戒专家咨询组考虑了欧盟和世界范围内的安全性数据，以及制造商提交的数据，表明骨质疏松症患者停用地舒单抗治疗后，发生多发性椎骨骨折的风险增加，并建议患者在未经专家评估的情况下不要停止使用该药。
　　地舒单抗60mg规格（商品名：普罗力）用于骨质疏松症和骨流失的治疗。在2015年1月1日至2019年12月31日期间，英国共发放了约39.6万支60mg地舒单抗预充式注射器，估计这段时间英国的暴露量约为19.7万患者年。
　　自2015年至2020年6月，英国上市后报告了44例在停止或延迟使用地舒单抗治疗后发生椎体骨折（包括多处骨折）的报告，骨折发生在停止或延迟地舒单抗治疗的18个月内，其中一些发生在前9个月。
　　地舒单抗120mg（商品名：安加维）也可用于预防成人晚期骨恶性肿瘤的骨骼相关事件，以及用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤（包括成人和骨骼发育成熟的青少年）。虽然停止治疗后多发性椎体骨折的风险数据不足以在目前就120mg规格发布类似的建议，但风险仍将被持续评估。
　　对医务人员的建议：
　　据报道，在停止或延迟地舒单抗60mg规格治疗骨质疏松症的18个月内，患者发生多发性椎体骨折的风险增加，在英国已有相关病例报告。
　　有脊椎骨折病史的患者可能是最危险的。
　　在开始使用地舒单抗治疗之前，应评估患者个体因素和获益-风险，特别是对于椎体骨折风险增加的患者，例如那些曾经患有脊椎骨折的患者。未经专家评估，患者不应停止使用地舒单抗。
　　地舒单抗治疗骨质疏松症的最佳持续时间尚未确定。根据地舒单抗的预期获益和潜在风险，应定期重新评估继续治疗的必要性，尤其是在使用5年或更长时间后。
　　长期使用地舒单抗治疗的风险包括罕见的颌骨骨坏死和非典型的股骨骨折，外耳道骨坏死也与地舒单抗相关。
　　NICE快速指南（2020年4月30日）建议不要在冠状病毒（COVID-19）大流行期间推迟使用地舒单抗的治疗。
     给患者的建议：
　　有报道称，停止或延迟60mg规格地舒单抗治疗后，脊椎多发性骨折的风险增加。
　　在没有和医生讨论个人的风险因素之前，不要停止地舒单抗的治疗。
　　如果错过了一次处方剂量的地舒单抗，应尽快补注。在此之后，下一次注射将安排在最后一次注射之日起的6个月。
　　与医生定期评估骨质疏松症的治疗方法。
参考：
　　1.National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) 2017.?Clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Updated July 2019.??
　　2.Discontinuation of 地舒单抗 therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by European Calcified Tissue Society (ECTS). Bone 105; 2017, 11–17.??
　　3.Data derived from IQVIA MIDAS, January to December 2019, and analysed by the MHRA, March 2020.??
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（英国MHRA网站）
       原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-update/denosumab-60mg-prolia-increased-risk-of-multiple-vertebral-fractures-after-stopping-or-delaying-ongoing-treatment

　　日本警示阿帕他胺片的中毒性表皮坏死松解症风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修改阿帕他胺片（apalutamide，商品名：Erleada安森珂）的产品说明，在“重要注意事项”和“具有临床意义的不良反应”项下增加中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）的有关提示。
　　阿帕他胺片（60mg）在日本获批用于治疗无远处转移的去势抵抗性前列腺癌。该产品在日本自2019年5月上市以来，已收到2例TEN报告，2例报告的不良事件与怀疑用药均可能有关。其中1例在发生不良事件后死亡，且死亡与怀疑用药可能有关。MHLW和PMDA咨询专家后评估认为，有必要修改阿帕他胺片的产品说明。
　　根据PMDA网站发布的信息，阿帕他胺片产品说明此次增加的内容如下（带下划线的文字为新增内容）：
　　在“重要注意事项”项下增加：“可能发生中毒性表皮坏死松解症（TEN）、多形性红斑等严重皮肤疾病。如果发生皮疹，应尽早咨询皮肤科医生，并考虑暂时停药或终止用药。应指导患者，观察到任何皮肤异常均应立即就医。”
　　在“具有临床意义的不良反应”项下增加：“严重皮肤疾病：可能发生中毒性表皮坏死松解症（TEN）、多形性红斑等严重皮肤疾病。应仔细监测患者情况，一旦发生任何异常，应采取停药等适宜措施。”
　　            　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
       原文链接：https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html

春回大地

日本警示贝伐珠单抗的动脉夹层风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修改贝伐珠单抗（bevacizumab）的产品说明，在“具有临床意义的不良反应”项下增加动脉夹层的有关提示。贝伐珠单抗生物类似药也需进行上述修改。
　　贝伐珠单抗在日本获批用于多种晚期或复发性恶性肿瘤的治疗，首次上市时间为2007年6月。日本在过去的3个财政年度间，共收到7例贝伐珠单抗用药患者的动脉夹层报告，其中1例报告的不良事件与怀疑用药可能有关。7例报告中有2例死亡，但无法建立死亡与怀疑用药的因果关联性。MHLW和PMDA咨询专家后评估认为，有必要修改贝伐珠单抗的产品说明。
　　根据PMDA网站发布的信息，贝伐珠单抗产品说明此次增加的内容（带下划线的文字为新增内容）有两个模板，分别如下：
　　执行旧版《处方药包装说明书指令》（PAB Notification No.  606，1997年4月25日）者，在“具有临床意义的不良反应”项下增加：“动脉夹层：可能发生包括主动脉夹层在内的动脉夹层。应仔细监测患者情况，一旦发生任何异常，应停药并采取适宜措施。”
　　执行新版《处方药包装说明书指令》（PSEHB Notification No.0608-1，2017年6月8日）者，在“具有临床意义的不良反应”项下增加：“动脉夹层：可能发生包括主动脉夹层在内的动脉夹层。”
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
　　原文链接：https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html

　
加拿大卫生部评估含美沙拉嗪产品致婴儿出生缺陷的潜在风险

　　近期加拿大卫生部评估了孕妇使用含美沙拉嗪的产品对婴儿造成出生缺陷的潜在风险。这项评价是由于收到有关婴儿出生缺陷的国际报告引发的，这些婴儿的母亲在怀孕期间接受美沙拉嗪的治疗。
　　含美沙拉嗪的产品是处方药，用于治疗和/或预防由炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病）引起的症状。美沙拉嗪也称为美沙拉敏，5-氨基水杨酸和5-ASA。自1993年以来，含美沙拉嗪的产品已在加拿大以不同的商品名进行销售。2019年在加拿大销售的含美沙拉嗪产品有多种剂量，以及口服和直肠给药剂型。每年为可能怀孕的妇女开出了约125,000张处方。
　　加拿大卫生部评估了科研和医学文献，加拿大和国际的信息，包括加拿大警戒数据库中病例报告以及从制造商处获得的信息。这项安全性审查评估了43例病例报告（41例国际病例和2例加拿大病例），其婴儿存在先天性缺陷这些病例的母亲在孕期接受了美沙拉嗪的治疗。在43例病例报告中，发现有14例报告可能与怀孕期间使用含美沙拉嗪的产品有关，有8篇报告可能无关，还有21例报告（包括2例加拿大病例报告）没有提供足够可评估的信息。
　　在这些报告中，由于受病例详细信息和其他影响因素（例如，妇女在妊娠期间服用美沙拉嗪以外的其他药物或患有其它疾病），评估妊娠期间使用含美沙拉嗪的产品与婴儿出生缺陷的风险是否有关是具有挑战性的。对这些病例进行的评估不能支持婴儿的先天缺陷与孕妇使用含美沙拉嗪的产品之间存在关联。
　　加拿大卫生部还研究了已发表文献中的12项研究提供的其他信息（11篇国际文献和1篇加拿大文献）。对这些研究的审查未发现婴儿出生缺陷的风险与妊娠??期间使用美沙拉嗪之间的关联。
　　根据所有可用的科学和医学证据，由于缺乏已知的先天缺陷原因，并且未观察到与在孕妇中使用美沙拉嗪有关的先天性缺陷的明确模式，因此美沙拉嗪治疗的效益仍然大于风险。目前的临床指南也建议在怀孕期间继续使用美沙拉嗪，因为孕妇所患的潜在疾病（炎症性肠病）可能会伤害未出生的孩子。
　　加拿大卫生部评估后认为，对现有信息的安全审查无法确认婴儿出生缺陷的风险与怀孕期间使用含美沙拉嗪的产品之间的联系；加拿大卫生部鼓励消费者和医疗保健专业人员报告与使用含美沙拉嗪产品有关的任何副作用；加拿大卫生部将继续对涉及含美沙拉嗪产品的安全信息进行监测，如果发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Health Canada网站）
　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00247

　　日本修订阿糖胞苷注射剂说明书

　　2020年10月6日，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布修订阿糖胞苷注射剂说明书，在说明书“重要注意事项”和“具有临床意义的不良反应”部分中分别增加“阿糖胞苷综合征”用语，在“过量用药”部分中删除该用语。此次修订说明书涉及到阿糖胞苷注射剂20mg、40mg、60mg、100mg、200mg，不包括400mg和1g规格。
　　研究调查结果和说明书修订背景
　　在日本已有服用该药的阿糖胞苷综合征的病例报道。MHLW/PMDA与专家商讨得出结论，有必要对药品说明书进行修订。
　　前3个财政年度日本报告的病例数和死亡人数
　　迄今为止，共报告了2例阿糖胞苷综合征病例。（药物与事件之间的因果关系均为可能相关。）
　　到目前为止还没有死亡病例报告。
　　阿糖胞苷适应症（日本）
　　1.急性白血病（包括红白血病和慢性骨髓性白血病的转化病例）。
　　2.消化道肿瘤（胃癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌等）、肺癌、乳腺癌、女性生殖器癌（子宫癌等）等，仅限于与其他抗肿瘤药物（如氟尿嘧啶、丝裂霉素C、环磷酰胺水合物、甲氨蝶呤、硫酸长春新碱和硫酸长春碱）联合使用的情况。
　　3.膀胱肿瘤。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
　　原文链接：https://www.pmda.go.jp/files/000236943.pdf

　　日本修订含富马酸伏诺拉生药品说明书增加肝损害、过敏及休克的风险提示

　　2020年10月6日，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）发布消息称，因陆续在富马酸伏诺拉生治疗的患者中报告有休克、过敏反应和肝损伤的报告，厚生劳动省（MHLW）和PMDA召开了专家咨询会，会议建议对含富马酸伏诺拉生的药品说明书进行修订。
　　在日本上市的含富马酸伏诺拉生的制剂主要有单方片剂、富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/克拉霉素复方制剂、富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/甲硝唑复方制剂，上市许可持有人均为武田制药有限公司。这三种制剂的适应症分别为：
　　* 富马酸伏诺拉生单方片剂：用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎的治疗；联合低剂量阿司匹林用于预防胃或十二指肠溃疡复发；以及联合非甾体抗炎药预防胃或十二指肠溃疡复发。
　　根除幽门螺旋杆菌的辅助治疗:胃或十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、胃镜下切除早期胃癌后，或幽门螺杆菌胃炎。
　　* 富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/克拉霉素复方制剂：适用于对阿莫西林和克拉霉素敏感的幽门螺旋杆菌治疗。胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜或早期胃癌内镜治疗后的胃幽门螺杆菌感染和幽门螺杆菌胃炎。
　　* 富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/甲硝唑复方制剂：适用于对阿莫西林和甲硝唑敏感的幽门螺旋杆菌治疗。胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜或早期胃癌内镜治疗后的胃幽门螺杆菌感染和幽门螺杆菌胃炎。
      在过去3年中，日本共收到了18例含富马酸伏诺拉生药品涉及过敏反应及休克的病例报告，其中富马酸伏诺拉生单方制剂收到了8例报告（其中1例药品不良反应因果关联性评价为可能），富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/克拉霉素复方制剂收到了9例报告，富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/甲硝唑复方制剂收到了1例报告。没有因过敏反应及休克导致死亡的病例。
　　涉及肝损害的病例报告共有41例。其中富马酸伏诺拉生单方制剂收到了39例报告（其中7例药品不良反应因果关联性评价为可能），富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/克拉霉素复方制剂收到了1例报告，富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/甲硝唑复方制剂收到了1例报告。因肝损害而导致的死亡病例有4例（药品不良反应因果关联性评价并未建立），全部为富马酸伏诺拉生单方制剂报告。
　　基于以上情况，PMDA建议修改产品说明书。在含富马酸伏诺拉生药品的说明书不良反应项增加过敏反应、休克和肝损害的风险提示。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
　　原文链接：https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html

明眸善睐

国家药监局2021-01-04发布药物警戒快讯 第11期（总第211期）

内容提要 　　EMA修改帕博利珠单抗产品说明增加舍格林综合征不良反应提示
　　加拿大完成替格瑞洛的中枢性睡眠呼吸暂停的潜在风险评估
　　日本警示哌拉西林他唑巴坦的低钾血症的风险
　　加拿大卫生部警示含苯佐卡因的产品与两岁以下儿童的高铁血红蛋白血症风险

　　EMA修改帕博利珠单抗产品说明增加舍格林综合征不良反应提示

　　近期，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，建议修改帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达Keytruda）的产品说明，增加有关舍格林综合征（Sjogren’s syndrome）不良反应的提示。
　　EMA基于EudraVigilance和文献中有关舍格林综合征和帕博利珠单抗的现有证据提出了此次修改建议。修改建议的采纳日期为2020年10月1日，EMA要求该产品的上市许可持有人在2个月内按照如下要求递交产品说明（product information）变更申请。
　　1.产品特性概要（Summary of product characteristics）
　　“不良影响（Undesirable effects）”项下，“帕博利珠单抗治疗患者中的不良反应（Adverse reactions in patients treated with pembrolizumab）”汇总表在“肌肉骨骼和结缔组织异常”分类下增加“舍格林综合征”，其发生频率在“单药治疗”和“联合化学疗法治疗”中为“罕见（rare）”，在“联合阿昔替尼治疗”中为“偶见（uncommon）”。
　　2.包装标签（Package leaflet）
　　“可能的副作用（Possible side effects ）”项下，带下划线的为新增内容：
　　单独使用帕博利珠单抗有以下副作用的报告：
　　罕见（可能影响千分之一的患者）
　　引起免疫系统攻击分泌体液的腺体（如泪腺和唾液腺）的疾病（舍格林综合征）。
　　帕博利珠单抗联合化学疗法的临床试验中有以下副作用的报告：
　　罕见（可能影响千分之一的患者）
　　引起免疫系统攻击分泌体液的腺体（如泪腺和唾液腺）的疾病（舍格林综合征）。
　　帕博利珠单抗联合阿昔替尼的临床试验中有以下副作用的报告：
　　偶见（可能影响百分之一的患者）
　　引起免疫系统攻击分泌体液的腺体（如泪腺和唾液腺）的疾病（舍格林综合征）。

（欧洲药品管理局EMA网站）　　

      原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/doc ... prac-meeting_en.pdf

加拿大完成替格瑞洛的中枢性睡眠呼吸暂停的

　　潜在风险评估
　　加拿大卫生部近期评估了使用替格瑞洛治疗的患者中中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）的潜在风险。本安全性评估是由《英国临床药理学杂志》上发表的2例CSA确诊病例引发的。这2个病例在开始使用替格瑞洛治疗后发生了CSA。CSA是一种睡眠时呼吸反复停止和开始的症状。.
　　加拿大卫生部评估了该国Vigilance数据库、国际数据库和出版文献的可用信息。加拿大卫生部在评估时，已收到上述2份相关的CSA报告，但没有足够的信息进行评估。通过检索文献和不良反应数据库，发现包含足够信息的9份病例报告（无加拿大病例，9份为国际病例），其中有4起来自加拿大警戒数据库。其中的8份报告不能排除替格瑞洛的使用与CSA之间的相关性；发现4份报告很可能相关，4份报告可能相关，1份报告可能不相关。加拿大卫生部还查阅了已发表文献中2项研究的额外信息，这两项研究在设计上都有一些不足之处，并报告了相互矛盾的结果，目前还没有足够的信息来确定替格瑞洛的使用与CSA之间的关联性。
　　加拿大卫生部对现有信息评估后得出结论，使用替格瑞洛与CSA风险之间可能存在相关性。加拿大卫生部将与生产商共同更新替格瑞洛的安全信息，添加该潜在安全问题的警告。替格瑞洛的产品安全信息更新后，将进一步在健康产品信息观察中发布通报，告知医务人员和患者潜在风险。
　　替格瑞洛（商品名：Brilinta）自2011年起在加拿大上市授权作为处方药，与低剂量乙酰水杨酸（例如阿司匹林）一起使用，以降低中风、心脏病发作或死于心血管疾病的风险。替格瑞洛有60毫克和90毫克两种片剂， 90 mg片剂用于最近有过心脏病发作或严重胸痛（不稳定性心绞痛）的患者，60 mg片剂用于心脏病发作后需要长期治疗（一年以上）的患者。60 mg片剂也可用于既往无心脏病发作、有冠状动脉疾病和2型糖尿病的患者，并曾接受过打开阻塞或狭窄的心脏血管的手术（经皮冠状动脉介入治疗）。2014年至2019年间，加拿大约有200万份替格瑞洛处方。

（加拿大卫生部网站）　　

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00248

　　　日本警示哌拉西林他唑巴坦的低钾血症的风险

　　2020年10月6日，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）经过评估，要求修订哌拉西林他唑巴坦注射剂的说明书以增加低钾血症的风险提示。
　　哌拉西林他唑巴坦的敏感菌包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、柠檬酸杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷菌、变形杆菌、普罗维登西亚、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌的易感菌株，不动杆菌、消化链球菌、梭状芽孢杆菌（不包括艰难梭状芽孢杆菌）、拟杆菌属和普氏菌。在日本临床用于败血症、深部皮肤感染、糜烂或溃疡继发感染、肺炎、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎、腹腔脓肿、胆囊炎和胆管炎以及发热性中性粒细胞减少症的治疗。
　　在日本，已有使用哌拉西林他唑巴坦治疗的患者出现低钾血症的报告。从日本过去的3个财政年度至今，共报告了5例涉及低钾血症的病例（包括3例药品与事件之间可能存在因果关系的病例）。到目前为止尚未有患者死亡的报告。日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）经咨询专家委员会后得出结论认为，有必要修订药品说明书，在“具有临床意义的不良反应”项下增加“低钾血症”。

（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）　　

      原文链接：https://www.pmda.go.jp/english/s ... ecautions/0008.html

明眸善睐

加拿大卫生部警示含苯佐卡因的产品与两岁以下儿童的高铁血红蛋白血症风险

　　2020年10月22日加拿大卫生部向医疗保健专业人员包括包括家庭医生，全科医生，皮肤科医生，儿科医生，牙医，护士和药剂师发布含苯佐卡因的产品与两岁以下儿童的高铁血红蛋白血症风险的信息公告。
　　关键信息
　　苯佐卡因与高铁血红蛋白血症（MetHb）有关，高铁血红蛋白血症是一种严重的，可能危及生命的不良反应。加拿大卫生部担心，尽管先前有关于这种风险的警告，但2岁以下的儿童仍可能会服用含苯佐卡因的产品。
     提醒医疗保健专业人员不要为2岁以下的儿童推荐含苯佐卡因的产品。
     在2018年，加拿大卫生部停止授权将这些产品用于2岁以下的儿童，因为这些产品的受益并未超过该年龄段高铁血红蛋白血症的严重风险，特别是因为2岁以下的儿童可能无法表达他们有高铁血红蛋白血症的症状。
　　问题
　　苯佐卡因在成年人和儿童中都会引起严重的血液病，称为高铁血红蛋白血症（MetHb）。目前，在加拿大销售的所有含苯佐卡因的产品（含片（锭剂）除外）都必须包含有关高铁血红蛋白血症风险的警告。
　　在2018年，加拿大卫生部停止授权将含苯佐卡因的产品用于2岁以下的儿童，因为高铁血红蛋白血症的严重风险大于收益，尤其是因为2岁以下的儿童可能无法告知他们正在经历以下症状：高铁血红蛋白血症，例如无力，意识混乱，头痛和/或呼吸困难。
　　加拿大卫生部担心，尽管先前有关于这种健康风险的警告，但2岁以下的儿童仍可能会服用含苯佐卡因的产品。
　　背景资料
　　包含苯佐卡因的非处方（OTC）产品有不同的配方（凝胶剂，喷雾剂，药签，液体，洗剂，霜剂和含片），通常用于暂时缓解因各种情况而引起的轻微疼痛，包括喉咙痛、牙痛、溃疡和口腔或牙龈刺激。含有苯佐卡因的OTC产品也已用于治疗牙痛。
　　苯佐卡因与高铁血红蛋白血症（MetHb）有关，后者是一种严重的血液疾病，会降低红细胞向体内输送氧气的能力。加拿大卫生部此前曾在2012年4月、2011年4月和2006年11月就此安全问题进行过交流。
　　2012年，加拿大卫生部要求所有含苯佐卡因的产品（含片（锭剂）除外）制造商在包装和标签上添加有关高铁血红蛋白血症风险的新警告。这些警告包括请在2岁以下的儿童中使用这些产品之前咨询医疗保健专业人员。
　　美国食品药品监督管理局（FDA）在2018年发布了《药品安全通讯》（DSC），警告在牙龈或口腔中使用苯佐卡因产品（凝胶，液体和喷雾剂）会引起罕见但严重可能致命的不良反应高铁血红蛋白血症。《药品安全通讯》警告说，由于不利的风险获益特征，这些产品不应再用于2岁以下的婴儿和儿童中，在年龄较大的儿童和成人中使用时也要谨慎。
　　2018年，加拿大卫生部决定停止授权2岁以下儿童使用含苯佐卡因的产品，原因是：这些产品的获益并未超过2岁以下儿童中高铁血红蛋白血症的严重风险。针对高铁血红蛋白血症患儿父母/看护人的警告不足，因为2岁以下的儿童可能无法传达他们正在经历高铁血红蛋白血症的症状，例如虚弱、精神错乱、头痛和/或呼吸困难。
　　大多数在2018年之前获得许可的含苯佐卡因产品的制造商都增加了有关高铁血红蛋白血症风险的警告，并停止在2岁以下儿童中推广使用这些产品。 2020年8月，加拿大卫生部停止销售少数几种尚未更新标签的含苯佐卡因产品。
　　尽管采取了这些措施，加拿大卫生部仍担心，鉴于苯佐卡因产品牙痛治疗的长期历史，医疗保健专业人员和父母/护理人员可能会继续该年龄段推荐或使用苯佐卡因产品。
　　消费者须知
　　包含苯佐卡因的非处方产品有不同剂型（凝胶剂，喷雾剂，药签，液体，洗剂，乳膏和锭剂），通常用于暂时缓解各种情况下的轻微疼痛，包括喉咙痛、牙痛、溃疡和口腔或牙龈刺激。含有苯佐卡因的OTC产品也用于治疗出牙痛。
　　含有苯佐卡因的OTC产品与高铁血红蛋白血症（MetHb）有关。高铁血红蛋白血症是一种严重的血液病，会降低红细胞向体内输送氧气的能力。
　　自2018年以来，加拿大卫生部未授权2岁以下儿童使用任何含苯佐卡因的产品。对于幼儿，MetHb的严重风险大于苯佐卡因的受益，尤其是因为儿童可能无法告知他们正在经历MetHb的症状，例如虚弱、精神错乱、头痛和/或呼吸困难。建议父母和监护人不要在2岁以下的婴儿和儿童中使用含苯佐卡因的产品。
　　父母和护理人员应联系其医疗保健专业人员，以获取有关此新安全信息的更多详细信息，或有关减轻牙痛和其他口腔疼痛的替代选择的更多信息。
　　给医疗保健专业人员的信息
　　提醒医疗保健专业人员不要为2岁以下的儿童推荐含苯佐卡因的产品。
　　加拿大卫生部采取的行动
　　加拿大卫生部此前曾于2006年11月（2011年4月）就此安全问题进行沟通，并于2012年4月引入了新的说明书标签要求。2018年，加拿大卫生部停止授权将含苯佐卡因的产品用于2岁以下的儿童。加拿大卫生部正在通过加拿大健康网站上的召回和安全警报数据库将该重要安全信息传达给医疗保健专业人员和加拿大人。此信息将通过MedEffect?电子通知电子邮件系统以及社交媒体渠道（包括LinkedIn和Twitter）进一步发布。
　　原文链接：https://healthycanadians.gc.ca/r ... 2020/74173a-eng.php

马克湿

国家药监局2021-01-04发布药物警戒快讯 第12期（总第212期）

       内容提要
　　美国FDA警示孕20周或之后使用非甾体抗炎药的羊水不足风险，建议孕20周或之后避免使用该类药物
　　EMA警示氯喹和羟氯喹的精神障碍风险
　　EMA修改选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等的产品信息警示产后出血风险
　　英国警示吡非尼酮的严重肝损伤风险
　　英国警示安非他酮与其他5-羟色胺类药物联合使用的血清素综合征风险

美国FDA警示孕20周或之后使用非甾体抗炎药的羊水不足风险，建议孕20周或之后避免使用该类药物

　　2020年10月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警示在孕20周或之后使用非甾体抗炎药（NSAIDs）可导致罕见且严重的胎儿肾脏问题，可能引起宫内羊水不足并出现并发症。NSAIDs通常用于缓解疼痛和发热，此类药物包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和塞来昔布。怀孕约20周后，胎儿的肾脏会产生大部分羊水，因此肾脏问题会导致羊水不足。羊水为胎儿起到保护作用，帮助胎儿的肺、消化系统和肌肉的发育。虽然这一安全性问题在部分医学领域已经广为人知，但FDA仍希望就此进行更广泛的宣传，以教育其他专业领域的医疗人员和孕妇。上述安全性问题影响所有通过处方方式获得的非甾体抗炎药，以及通过非处方药（OTC）方式购买的非甾体抗炎药。
　　数十年来，NSAIDs被广泛用于治疗关节炎、痛经、头痛、感冒和流感等各种长、短期疾病引起的疼痛和发热，其作用是阻止体内某些引起炎症的化学物质的产生。NSAIDs可单独使用，也可以与其他药物联合使用，治疗包括疼痛、感冒、咳嗽、流感和失眠在内的多种疾病。NSAIDs主要包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、塞来昔布、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、美洛昔康、奥沙普秦、吡罗昔康等。NSAIDs的常见副作用包括胃痛、便秘、腹泻、胀气、烧心、恶心、呕吐和头晕。
　　FDA回顾了孕期使用NSAIDs导致胎儿羊水不足或肾脏问题的相关医学文献和报告给FDA的病例数据。截至2017年，FDA的FAERS数据库中有35例与羊水不足或肾脏问题相关的报告，均为严重报告。这一数字仅为提交给FDA的报告，因此可能还存在其他病例。有2名患肾衰竭的死亡新生儿，其母亲在怀孕期间服用了NSAIDs，且均确认存在羊水不足。另有3名患肾衰竭的死亡新生儿，其母亲在怀孕期间服用了NSAIDs，但未确认是否存在羊水不足。低羊水水平最早出现在孕20周。有11例报告在怀孕期间发现羊水不足，停用NSAIDs后羊水量恢复正常。医学文献中发现的病例信息与来自FAERS数据库的病例信息类似。文献报告的检测到低羊水水平时的NSAIDs用药时间长短不一，从48小时到数周不等。在大多数情况下，停用NSAIDs后3到6天内情况可逆。在很多报告中，停用NSAIDs后羊水不足情况可好转，而当再次使用NSAIDs时，羊水不足也会再次出现。
　　FDA警告称，孕20周或之后使用NSAIDs可能会导致胎儿肾功能不全，进而导致羊水过少，在某些情况下还会导致新生儿肾损害。平均而言，上述不良后果在使用NSAIDs数天到数周后就可以观察到，但用药48小时发生羊水过少的报道较少。停用NSAIDs后羊水过少的情况通常可逆，但不总是可逆。羊水过少的并发症可能包括胎儿肢体挛缩和肺成熟迟缓。在一些新生儿肾功能受损的上市后报告中，新生儿需要接受侵入性手术，如换血或透析。
　　监管措施
　　针对NSAIDs的处方药，FDA要求修改处方信息（prescribing information）的安全性信息，以描述可导致羊水不足的胎儿肾脏问题风险。FDA建议，对于孕20周或之后的孕妇避免使用NSAIDs，而不是NSAIDs现有处方信息中提及的孕30周。在约孕30周时，NSAIDs可能会导致胎儿心脏问题。如医务人员认为确有必要在孕20到30周期间使用NSAIDs，应将使用限制在最短时间内的最低有效剂量。说明书修改还指出，如NSAIDs用药时间超过48小时，医务人员应考虑超声监测羊水量。
　　FDA同时更新了用于成人的NSAIDs非处方药的药品标签（Drug Fact labels）。现有标签已含有避免在孕期后3个月使用NSAIDs的警告信息，因为此期间使用NSAIDs可能会给胎儿带来问题或出现分娩并发症。现有标签也已建议孕妇和哺乳期妇女在使用NSAIDs前应咨询医务人员。
　　对于上述建议有一种例外情况：在医务人员的专业指导下，于孕期任何时间，因某些妊娠相关情况使用低剂量-81毫克的非甾体抗炎药阿司匹林。
　　给孕妇的建议和信息
　　除非医务人员有特别建议，孕妇在孕20周或之后不应使用NSAIDs，因为这些药物可能会给胎儿带来问题。孕期使用NSAIDs，特别是在孕20周或之后，用药前应与医务人员讨论用药的获益和风险。由于许多OTC药品，包括用于治疗疼痛、感冒、流感和失眠的药物，也含有NSAIDs，因此阅读药品标签以确定是否含NSAIDs是非常重要的。如果不确定某种药是否含NSAIDs，应咨询药师或医务人员。除NSAIDs以外的其他药物，如对乙酰氨基酚，也可以用于治疗怀孕期间的疼痛和发热。咨询药师或医务人员以决定哪种药物适合使用。
　　给医务人员的建议和信息
　　FDA建议医务人员应限制给孕20至30周的孕妇处方NSAIDs，避免给孕30周后的孕妇处方NSAIDs。如认为NSAIDs治疗是必要的，应将使用尽可能限制在最短时间和最低有效剂量。正如NSAIDs的现有说明书中所描述的那样，避免在孕30周及以后使用NSAIDs，因为这会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。需注意，上述建议不适用于为治疗某些妊娠相关情况所处方的低剂量-81毫克阿司匹林。
　　如NSAIDs治疗超过48小时，应考虑超声监测羊水量；如发现羊水过少，应停止使用NSAIDs并根据临床实际跟踪孕妇情况。

（美国食品药品管理局FDA网站）　　

　　原文链接：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-recommends-avoiding-use-nsaids-pregnancy-20-weeks-or-later-because-they-can-result-low-amniotic

EMA警示氯喹和羟氯喹的精神障碍风险

　　2020年11月27日，欧洲药品监督管理局（EMA）发布消息，药物警戒风险评估委员会（PRAC）在审查了所有可用数据后，确认氯喹或羟氯喹的使用与精神障碍和自杀行为风险之间存在关联，建议更新所有含氯喹或羟氯喹药品的产品信息。
　　EMA在收到西班牙药品管理局（AEMPS）就使用羟氯喹治疗COVID-19的患者中发生6例精神疾病的通报后，于2020年5月启动了此次审查，AEMPS通报患者服用的羟氯喹剂量高于批准剂量。氯喹和羟氯喹在欧盟被批准用于治疗某些自身免疫性疾病（如类风湿关节炎和狼疮），以及疟疾的预防和治疗。这两种药物都没有被授权用于COVID-19治疗，但都超适应症用于COVID-19患者的治疗。然而，大规模随机临床试验显示，氯喹和羟氯喹在治疗COVID-19方面并没有显示出任何有益作用。
　　鉴于氯喹和羟氯喹在COVID-19大流行期间的使用情况，EMA曾于2020年4月和5月提醒医务人员此类药物的风险。氯喹和羟氯喹即使在批准的适应症中以批准的剂量使用，也会导致多种精神疾病。在某些含氯喹或羟氯喹药品的产品信息中，精神障碍和自杀行为已被列为罕见或发生频率未知的不良反应。
　　PRAC通过此次审查确认，无论患者此前是否存在精神健康问题，使用氯喹和羟氯喹都可能发生精神障碍，有时可能是严重的精神障碍。现有数据显示，对于羟氯喹，此类不良反应可能在开始治疗后的第一个月出现；对于氯喹，尚无足够数据来确定明确的时间表。
　　PRAC建议更新所有含氯喹或羟氯喹药品的产品信息，以便向医务人员和患者提供更好的信息，警示自杀行为和精神障碍风险。
　　使用氯喹或羟氯喹药品的患者如果出现精神健康问题（如产生不理性的想法、焦虑、幻觉、感到困惑或抑郁，包括自残或自杀意念），或周围的人注意到患者的这些表现，应立即联系医生。

（欧洲药品管理局EMA网站）　　

　　原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-23-26-november-2020　

马克湿

EMA修改选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等的产品信息警示产后出血风险

　　2020年10月26日，欧洲药品监督管理局（EMA）发布消息，修改西酞普兰（citalopram）、去甲文拉法辛（desvenlafaxine）、艾司西酞普兰（escitalopram）、氟西汀（fluoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、米那普仑（milnacipran）、帕罗西汀（paroxetine）、舍曲林（sertraline）、文拉法辛（venlafaxine）、沃替西汀（vortioxetine）的产品信息（product information），警示产后出血风险1。
　　EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）综合考虑了出血事件与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、沃替西汀之间的已知关联性，以及关于孕妇使用抗抑郁药，特别是SSRIs和SNRIs，发生产后出血的部分观察性研究结果。根据证据审查结果，米氮平、曲唑酮、阿米替林和安非他酮（包括其与纳曲酮的组合）的产品信息暂不要求更新；阿米替林（Lundbeck）原研上市许可持有人（MAH）需在下一个PSUSA（PSUR single assessment）程序中监测出血和产后出血事件；度洛西汀目前已达成一致的措辞足以提示上述风险。
　　PRAC审议了原研MAH对措辞的意见以及对产后出血事件发生频率的讨论，同意含西酞普兰、去甲文拉法辛、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛产品的MAH在PRAC建议发布后的2个月内提交变更，按如下要求修改产品信息（带下划线的部分为此次新增内容）：
　　产品特性概要（Summary of product characteristics）
　　4.4．使用时的特别警告和注意事项
　　SSRIs/SNRIs可能增加产后出血的风险（见4.6和4.8节）。
　　4.6．生育、怀孕和哺乳
　　观察数据表明，在分娩前一个月内暴露于SSRI/SNRI会增加产后出血的风险（小于2倍）（见4.4、4.8节）。
　　4.8．不良反应
　　SOC生殖系统与乳房疾病：产后出血*；频率未知
　　在不良反应表下添加产后出血属于类效应（class effect）的注释：*此事件在SSRIs/SNRIs治疗类别中已有报告（见4.4、4.6节）。
　　包装标签（Package leaflet）
　　2. 服药前需要了解的内容
　　警告和注意事项
　　在使用本品之前，请先咨询医生，尤其如果有以下情况：
　　出血性疾病史[……]，或怀孕（请参阅“怀孕”）
　　怀孕
　　如果在怀孕快要结束时使用本品，则分娩后不久发生阴道大出血的风险可能增加，特别是如果有出血性疾病史。应告知医生或助产士您正在使用本品的消息，以便他们为您提出建议。
　　4. 可能的副作用
　　频率未知
　　分娩后不久阴道大出血（产后出血），有关更多信息请参阅第2节中的“怀孕”。

（欧洲药品管理局EMA网站）　　

　　原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-28-september-1-october-2020-prac-meeting_en.pdf

英国警示吡非尼酮的严重肝损伤风险

　　2020年11月16日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示吡非尼酮的严重肝损伤风险并提出了治疗建议。
　　严重肝损伤病例
　　吡非尼酮（商标名Esbriet）是一种抗纤维化和抗炎药，用于治疗特发性肺纤维化。目前已知吡非尼酮常会导致转氨酶（ALT和AST）升高，在罕见的情况下还伴有胆红素升高。
　　欧洲最近的一项安全性数据评估发现了数例与吡非尼酮有关的严重药物性肝损伤上市后报告，包括个别死亡病例。报告的事件包括肝炎、肝损伤和肝衰竭。严重肝损伤报告被认为是不常见的（在服用吡非尼酮的人群中发生率可从1/100到1/1000），吡非尼酮对于获批适应症的获益-风险比仍然是正向的。虽然病因尚不清楚，但特异性反应可能是使用吡非尼酮后产生药物性肝损伤的潜在原因。
　　新的风险最小化建议
　　根据评估结果，吡非尼酮产品信息中关于潜在肝毒性的现有警告将得到加强，以纳入吡非尼酮引起的临床相关药物性肝损伤的风险。虽然治疗前和治疗期间肝功能监测的建议没有改变，但将增加新的建议，以尽量减少吡非尼酮用药患者的风险。产品特性概要新增了警告，要求对报告了症状或出现临床指征表明可能为肝损伤的患者立即进行肝功能检测，必要时调整吡非尼酮剂量或停止治疗。已发送了致医生函，告知医生上述信息，并对教育材料和处方者清单（prescriber  checklist）进行了更新，以反映新的建议。此外，还引入了一份有针对性的调查问卷，吡非尼酮的上市许可持有人将使用该问卷随访医务人员，以获得其报告的严重肝损伤病例的进一步细节。
　　死亡病例详情
　　文献1,2报道了2例与吡非尼酮有关的药物性肝损伤致死病例。药物性肝损伤和随后的肝衰竭分别发生在开始吡非尼酮治疗后1个月和12个月。病例1，患者表现为急性肝衰竭和3级肝性脑病，并伴有肝功能检测值升高、黄疸和精神状态改变。停用吡非尼酮后，患者（无导致急性肝衰竭的其他明显原因）出现器官衰竭并死亡，尸检发现与药物性肝损伤一致。病例2，患者接受吡非尼酮治疗1年后，开始同时使用埃索美拉唑治疗，3天后出现转氨酶升高。停用两种药物，但患者仍因黄疸、瘙痒、恶心和疲劳而住院，并伴有转氨酶的进一步升高。肝活检显示药物性肝损伤，患者死于败血症、乳酸性酸中毒和多器官衰竭。埃索美拉唑是已知的细胞色素P450酶底物，这些酶在吡非尼酮代谢中很重要，该研究的作者假设这可能导致了潜在的药物相互作用。
　　MHRA建议，在开始使用吡非尼酮治疗前进行肝功能检测（ALT、AST和胆红素），用药期间的前6个月每月进行一次，之后每3个月一次。患者如出现可能提示肝损伤的症状，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、深色尿或黄疸，应进行临床评估和肝功能检测。如果转氨酶显著升高或出现肝损伤的临床体征和症状，请根据以下内容调整用量或中断治疗。
　　转氨酶异常的用量调整
　　转氨酶实验室检测值达正常上限（ULN）3~5倍，无胆红素升高：
　　排除其他原因。
　　密切监测病人。
　　考虑停用其他与肝毒性相关的药物。
　　如果患者使用了与吡非尼酮代谢有关的CYP同工酶抑制剂，请考虑可能的药物相互作用，例如：氟伏沙明（CYP1A2）、胺碘酮（CYP1A2和CYP2C9）、氯霉素（CYP2C19）和氟西汀（CYP2D6）。
　　如果临床适宜，减少吡非尼酮的用量或中断治疗。
　　一旦肝功能检测值恢复到正常范围内，如果患者耐受，将吡非尼酮的用量重新加大到推荐日剂量。
　　转氨酶实验室检测值达正常上限（ULN）3~5倍，伴高胆红素血症或肝损伤的临床症状或体征：
　　永久停用吡非尼酮；不得再次使用。
　　转氨酶实验室检测值高于正常上限（ULN）5倍：
　　永久停用吡非尼酮；不得再次使用。
　　有关肝损伤风险的进一步信息
　　在吡非尼酮的临床开发过程中已观察到治疗引起的肝脏不良事件的累积发生率增加，其中大多数是实验室检测值异常，没有临床症状和体征。吡非尼酮禁用于重度或终末期肝病患者。
　　参考文献
　　1.Verma N and others. ‘Drug idiosyncrasy due to pirfenidone presenting as acute liver failure: Case report and mini-review of the literature’. Hepatol  Commun 2017; volume 2: pages 142–147.?
　　2.Benesic A and others.  ‘Acute liver failure during pirfenidone treatment triggered by  co-medication with esomeprazole’. Hepatology 2019; volume 70: pages  1869–71.?

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）　　

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-update/pirfenidone-esbriet-risk-of-serious-liver-injury-updated-advice-on-liver-function-testing

马克湿

英国警示安非他酮及其联合使用其他5-羟色胺类药物的血清素综合征风险

　　2020年11月16日，英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）发布消息，警示安非他酮的血清素综合征（serotonin syndrome，又名5-羟色胺综合征）风险，特别是在过量使用或与其他5-羟色胺类药物联合使用时。
　　给医务人员的建议：
　　已有与使用安非他酮以及安非他酮联合使用其他5-羟色胺类药物（例如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）有关的血清素综合征病例报告。
　　临床上需要同时处方其他5-羟色胺类药物时：
　　* 不要超过建议剂量；
　　* 提醒患者在治疗开始时和任何剂量调整时的血清素综合征轻度症状，以及在发生这种情况时寻求医疗建议的重要性。
　　 如果怀疑血清素综合征，则根据症状的严重程度降低安非他酮的剂量或停止安非他酮治疗。
　　医务人员应给患者如下建议：
　　如被告知可能有发生血清素综合征的风险，患者需注意相关症状，包括如下轻度症状：恶心、呕吐、腹泻、心率加快和激越等（完整列表见后），出现这些症状要告诉医生。
　　使用安非他酮绝对不要超过处方剂量；
　　一定要阅读患者信息（patient information leaflet），了解需要注意的副作用以及何时寻求医疗建议。
　　血清素综合征病例
　　安非他酮（商品名Zyban）是戒烟辅助药，与尼古丁依赖性患者的动机支持结合使用。它还被授权与纳曲酮（商品名Mysimba）联合使用，减少热量摄入、增加身体活动，用于肥胖或超重并伴发疾病的成年人的体重控制。
　　欧洲最近针对Zyban的一项安全性数据评估发现至少8例血清素综合征（一种可能危及生命的疾病）病例，并认为是安非他酮和5-羟色胺类药物之间的相互作用导致血清素综合征。此次评估还确定了6例有良好证据显示与安非他酮过量使用有关的病例，这些患者中，绝大多数是故意超处方剂量使用。
　　安非他酮的产品信息（产品特征概要和患者信息）已经更新了安非他酮与5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）联合使用的血清素综合征上市后报告。如果临床需要同时使用其他5-羟色胺类药物，则应告知患者血清素综合征有哪些轻度症状以及出现症状时应就医，特别是在治疗开始时和剂量增加期间。产品信息中还包括了在过量使用安非他酮的患者已有血清素综合征报告的有关建议。
　　截至2020年10月，英国黄卡计划（the Yellow Card scheme）已经收到3份与安非他酮相关的血清素综合征报告，其中1份可能存在过量使用，另外2份与同时使用抗抑郁药有关。
　　血清素综合征的症状和体征
　　血清素综合征是一种5-羟色胺过度刺激的医源性疾病，其可能机制被认为与5-HT1A受体的过度刺激有关。最常发生在同时使用两种或两种以上具有不同药理机制的5-羟色胺类制剂时，或在没有足够清除期的情况下连续使用此类药物时。然而，血清素综合征也可能与5-羟色胺类制剂的单药使用有关，特别是在高剂量的情况下。
　　血清素综合征的症状和体征可能包括精神状态改变（例如：激越、幻觉、昏迷）、自主神经不稳定（例如：心动过速、血压不稳定、体温过高）、神经肌肉异常（例如：反射亢进、不协调、僵直）和胃肠道症状（例如：恶心、呕吐、腹泻）。
　　如果怀疑血清素综合征，则应根据症状的严重程度考虑降低安非他酮的剂量或停止安非他酮治疗。
　　给患者的建议：
　　确保患者在开始使用安非他酮时，就知道出现以下任何副作用均应复诊以检查用药情况，特别是同时服用抗抑郁药（如SSRIs或SNRIs）时：
　　精神状态改变（例如：激越、幻觉）；
　　胃肠道症状（例如：恶心、呕吐、腹泻）；
　　体温高于38℃；
　　心率增加；
　　血压不稳定的迹象，如面部潮红、头痛、出汗、短时间头晕；
　　夸张的反射；
　　肌肉僵硬；
　　缺乏协调。
　　早期症状可能是胃肠道症状或心率加快和激越。
　　关于安非他酮信号传导途径
　　安非他酮是去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）。尽管安非他酮主要影响多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，但是有一些已发表的证据表明中枢神经系统中多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能信号之间存在交叉反应。这些信号通路之间的确切关系尚不清楚。
　　参考文献
　　1.Cooper BR and others. ‘Behavioral and biochemical effects of the  antidepressant bupropion (Wellbutrin): evidence for selective blockade  of dopamine uptake in vivo’. Journal of Pharmacology and Experimental  Therapeutics 1980; volume 215: pages 127–134. ?
　　2.Warner C, Shoaib M. ‘How does bupropion work as a smoking cessation aid?’ Addict Biol 2005; volume 10: pages 219–31.

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）　　

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-update/bupropion-zyban-risk-of-serotonin-syndrome-with-use-with-other-serotonergic-drugs
     1 译者注：去甲文拉法辛和沃替西汀国内未上市。此次PRAC也提出了沃替西汀的产品信息修订建议，详情可参见文后的原文链接。