药物警戒快讯

习关好

国家药监局2019-12-09发布药物警戒快讯 第8期（总第196期）

      内容提要
　　欧盟警示呼吸系统药物细菌溶解产物仅用于预防复发性感染
　　EMA建议采取新措施以避免甲氨蝶呤给药剂量错误
　　欧盟警示服用柳氮磺吡啶干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反应测定结果
　　欧盟修订洛哌丁胺、苏金单抗、替莫唑胺和托吡酯的产品说明书
　　加拿大卫生部发布对含丙泊酚的产品安全性评估概要

欧盟警示呼吸系统药物细菌溶解产物仅用于预防复发性感染

　　2019年6月28日，欧盟药品管理局（EMA）发布信息，建议批准用于呼吸系统的细菌溶解产物应仅用于预防复发性呼吸道感染，肺炎除外。这是根据一项评估得出的结论：没有可靠数据显示这些药物在治疗现有呼吸道感染或预防肺炎是有效的，因此这样药物不应用于这些治疗目的。在此项评估中，EMA人用药品委员会（CHMP）考虑了临床试验的结果、这些药物报告的副作用的数据以及传染病专家组的建议。
　　尽管数据有限，评估发现了这些药物的预防复发性呼吸道感染的一些有效性证据，安全性特征也与此类产品预期的一致。CHMP因此建议可以继续使用这些药物用于预防，但是公司必须在2026年从新的临床研究中提供更多的安全性和疗效数据。
　　给患者的信息
　　* 细菌溶解产物不应用于治疗现有的气道感染或用于预防肺炎（一种肺部感染），因为没有充分的数据表明这些用途是有效的。
　　* 细菌溶解产物可以继续用于那些经常因为感染反复就诊的患者的气道感染（肺炎除外）预防。
　　* 如果您有感染性疾病且正使用细菌溶解产物治疗，或者您正使用任何一种此类药物预防肺炎，请联系经治医生或药师以获得关于替代方案的建议。
　　* 如果您有任何关于您使用药物的问题或担忧，请与您的医生和药师进行讨论。
　　给医务人员的信息
　　* 细菌溶解产物的适应症已限制在仅用于预防复发性呼吸道感染，肺炎除外。细菌溶解产物由于缺乏有效性不应处方用于治疗现有的呼吸道感染或预防肺炎。
　　* 这些药物的处方信息将被更新，修订用于预防肺炎的适应症和警告相关信息。
　　细菌溶解产物由分解的细菌细胞制成，旨在刺激免疫系统以识别和对抗感染。这些药物可以口服给药（作为胶囊、片剂、颗粒/粉末，用于制备口服混合物或滴剂），可以舌下溶解（作为片剂），可以鼻腔吸入（作为液体制剂），或通过肌注或皮下注射给药。细菌溶解产物是通过国家程序批准上市的。
　　此项评估是CHMP开展的，已采纳了监管机构的意见，CHMP主要负责人用药品相关的问题。CHMP的意见将报送欧盟委员会（European Commission），欧盟委员会将签署最终的具有法律约束力的决定，以适用于所有的欧盟成员国。
　原文链接如下：https://www.ema.europa.eu/en/new ... ecurrent-infections

　（欧盟EMA网站）

EMA建议采取新措施以避免甲氨蝶呤给药剂量错误

　　2019年7月12日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布信息，建议采取新措施以避免甲氨蝶呤给药剂量错误。
　　EMA的药物警戒和风险评估委员会(PRAC)建议采取新的措施以避免发生含甲氨蝶呤药品的给药剂量错误，已有部分患者对应该每周给药的此类药品错误的采取了每日给药方式。
　　新的措施包括限制可以处方该类药品的人员范围，在产品包装上突出警告信息，为患者和医务人员提供教育材料。此外，为帮助患者遵从每周一次的给药方案，每周给药的甲氨蝶呤片将改为泡罩包装，而不使用瓶或管装。
　　甲氨蝶呤用于治疗炎性疾病和癌症。当用于炎性疾病，例如关节炎和银屑病时，为每周给药一次；用于某些类型的癌症时，给药剂量更大、给药次数更频繁。甲氨蝶呤处方或分发错误以及对给药方案的理解错误，使得患者在治疗炎性疾病时，每天使用该药而不是每周使用一次，造成了包括死亡在内的严重后果。
　　含甲氨蝶呤药品的给药剂量错误风险已广为人知。但是，尽管已经采取了一些措施，此类问题仍有报告。
　　PRAC审查了现有证据，建议采取额外措施减少给药剂量错误，以保障含甲氨蝶呤药品的获益继续大于风险。有关措施已与患者和医务人员协商达成一致。
　　防止发生含甲氨蝶呤药品给药剂量错误的措施
　　* 只有具备使用含甲氨蝶呤药品经验的医生才能处方该药。
　　* 医务人员应确保患者或其护理人员能遵从每周一次的给药方案。
　　* 为避免混淆，应删除片剂的产品说明中有关拆分剂量使用的建议。
　　* 所有每周使用一次的含甲氨蝶呤药品的包装上，应以醒目的方式提示该药应如何使用。
　　* 为使用甲氨蝶呤口服制剂治疗炎性疾病的患者提供患者须知卡，强调每周服用一次。
　　* 为医务人员提供甲氨蝶呤口服制剂的教育材料，并据此向患者提供咨询。
　　* 为帮助患者遵从每周一次的给药剂量，甲氨蝶呤片剂改为泡罩包装，而不使用瓶或管装。
　　PRAC的建议将提交给人用医疗产品委员会(CHMP)，由后者决定是否采纳。
　　将以书面形式通知医务人员上述信息。在此期间患者如有任何疑问应咨询医生或药师。
　　关于药品的进一步信息
　　含甲氨蝶呤的药品用于治疗急性淋巴细胞性白血病等癌症以及各种炎性疾病，包括类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病。
　　甲氨蝶呤的给药途径包括口服和注射。
　　大多数含甲氨蝶呤药品通过国家审批程序上市，所有欧盟国家均有此类药品销售，商品名有多个，包括：Ledertrexate、Maxtrex、Metex、Metoject。Jylamvo（口服）和Nordimet（注射剂）是唯一通过集中审批程序上市的含甲氨蝶呤药品。
　　关于评估程序的进一步信息
　　此项评估应西班牙的要求启动。
　　此项评估由PRAC开展，该委员会负责评估人用药品的安全问题并提出建议。PRAC的建议将提交给人用医疗产品委员会（CHMP），该委员会负责处理有关人用药品的问题并决定是否采纳PRAC的意见。评估程序的最后一步是提交欧洲委员会（EC）讨论，一经EC采纳将形成适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的决定。
　　原文链接如下：https://www.ema.europa.eu/en/new ... errors-methotrexate

（欧盟EMA网站）

欧盟警示服用柳氮磺吡啶干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反应测定结果

　　2019年7月，欧洲药品管理局药物警戒委员会（PRAC）发布产品风险信号，提示服用柳氮磺吡啶会干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）反应测定结果，该结论是基于对现有所获得的数据（文献、EudraVigilance数据库）进行评估后所发现的。
　　PRAC认为所有近期可获得的数据都表明，柳氮磺吡啶会干扰以NADH/NADP为基础的实验室检测结果，并要求产品许可持有人在2个月内提交说明书变更模板，说明书修订信息按照以下要求进行（带下划线的部分为新增内容）：
　　一、产品特征概要（SmPC）修订内容
　　4.4特殊警告和使用注意事项
　　在服用柳氮磺吡啶前以及开始治疗后的前三个月，每两周需要进行完整的血细胞计数，包括差异白细胞计数以及肝功能的检测。在开始治疗的第二个三个月间期，应每月开展一次同样的测试，之后每三个月进开展一次，并根据临床提示进行。所有患者的肾功能评估(包括尿检)应在治疗开始时开展，并在治疗的前三个月至少每月进行一次；此后，应按临床提示进行监测。在柳氮磺吡啶治疗期间一些临床症状的出现，如喉咙痛，发烧，苍白，紫癜，或黄疸，提示患者可能出现了骨髓抑制，溶血，或肝毒性。此时应停止使用柳氮磺吡啶治疗，等待血液检测结果。请参考4.4章节“干扰实验室检测结果”。
      干扰实验室检测结果
　　目前已观察到暴露于柳氮磺吡啶或其代谢物美沙拉嗪的患者中，尿液异丙肾上腺素的液相色谱测量受到干扰，出现假阳性的检测结果。柳氮磺吡啶及其代谢产物会干扰紫外线的吸收，尤其在340nm处；也会干扰在340nm波长附近采用NADH/NADP测量紫外吸收的实验室测定结果，常见的例子有尿素氮、氨气、乳酸盐脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、葡萄糖的测定。在采用柳氮磺吡啶高剂量治疗的患者中，甚至丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK-MB）、谷氨酸脱氢酶（GLDH）或者甲状腺素的测量都可能受到干扰，因此应对上述检测使用的检测方法与测试实验室进行协商。对于采用柳氮磺吡啶治疗的患者，在解释上述实验室测定结果时应谨慎，同时需结合临床发现解释上述检测结果。
　　二、包装说明书（Package leaflet）修订内容
　　2.在开始柳氮磺吡啶治疗前你需要知道
　　如果你正在服用或最近服用柳氮磺吡啶，或任何其他含有柳氮磺吡啶的产品，请告知你的医生，因为它们可能影响血液和尿液检测结果。

     原文链接如下：https://www.ema.europa.eu/en/hum ... y-overviews-section

（EMA网站）

习关好

欧盟修订洛哌丁胺、苏金单抗、替莫唑胺和托吡酯的产品说明书

　　2019年6月14日，欧盟药品管理局（EMA）网站发布信息，采纳了药品风险评估委员会（PRAC）对洛哌丁胺、苏金单抗、替莫唑胺、托吡酯的信号评价意见，并建议对这些品种的产品信息进行修订。相关药品的上市许可持有人应在2个月内提交针对修订内容的变更申请。具体修订内容如下：
　　一、洛哌丁胺与Brugada 综合征
　　基于针对洛哌丁胺的Brugada 综合征风险的数据评估，PRAC同意含洛哌丁胺药品进行以下产品信息的修订（新增内容见划线部分）：
　　产品特征概要（SPC）：
　　4.4. 特殊的警告与注意事项：
　　QT间期和QRS复合波延长以及尖端扭转性室性心动过速已报告与用药过量相关，一些病例出现了死亡结局（见4.9部分）。药物过量可以激发现有的 Brugada 综合征。患者不应超过治疗的推荐剂量和/或推荐疗程。
　　4.9. 药物过量
　　在那些摄入过量盐酸洛哌丁胺的患者中可观察到心脏不良事件，包括QT 间期和 QRS 复合波延长、 尖端扭转性室性心动过速以及其他严重的心律失常、心脏停搏以及晕厥（见4.4部分）。也报告一些死亡病例。药物过量可以激发现有的Brugada综合征。
　　二、司库奇尤单抗与全身剥脱性皮炎
　　PRAC通过评估目前来自欧盟药物警戒数据库（EudraVigilance）、文献报道以及诺华公司提交累积数据分析的证据，同意司库奇尤单抗注射液进行以下产品信息的修订（新增内容见划线部分）
　　产品特征概要：
　　4.8 不良反应
　　皮肤及其附件损害：罕见：剥脱性皮炎，银屑病患者中已报告相关病例。
　　包装说明书（Package leaflet）
　　4. 可能的副作用
　　罕见（可能1/1000的发生率）
　　* 严重过敏性休克（过敏反应）
　　* 全身大面积皮肤发红和脱落，这可能伴有瘙痒或疼痛（剥脱性皮炎）
　　三、替莫唑胺与伴嗜酸性细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS）
　　PRAC通过评估目前来自欧盟药物警戒数据库（EudraVigilance）、文献报道以及已知替莫唑胺与严重皮肤反应相关的证据，同意对含替莫唑胺药品进行以下产品信息的修订（新增内容见划线部分）：
　　产品特征概要：
　　4.8 不良反应
　　不良反应列表中皮肤及其附件损害：发生率“罕见”：伴嗜酸性细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS）。
　　四、托吡酯与葡萄膜炎
　　通过评估目前获得的证据，包括上市许可持有人累及数据分析，一些无混杂疾病因素的患者开始托吡酯治疗后很快发生双侧葡萄膜炎，且停止托吡酯治疗后葡萄膜炎快速缓解，PRAC得出结论认为托吡酯和葡萄膜炎事件有因果关联性。因此，PRAC同意含托吡酯药品进行以下产品信息的修订（新增内容见划线部分）：
　　产品特性概要
　　4.8 不良反应
　　眼部疾病：发生率未知：葡萄膜炎。
　　包装说明书
　　4. 可能的副作用
　　如果您发生了以下不良反应请告知医生或立即就医：
　　发生率未知（从目前可获得的数据中不能估计发生率）
　　—眼部感染（葡萄膜炎）并有以下症状：如眼部的发红、疼痛、怕光、流泪、看到小圆点或视物模糊。
　　原文链接如下：https://www.ema.europa.eu/en/doc ... ac-meeting_en-0.pdf

（EMA网站）

加拿大卫生部发布对含丙泊酚的产品安全性评估概要

　　 2019-07-12加拿大卫生部评估含丙泊酚的产品阴茎持续勃起的潜在风险（阴茎异常勃起）
　　关键信息
　　含丙泊酚的产品是儿童和成人的手术或其他医疗中使用的镇静/麻醉药物。
　　加拿大卫生部对加拿大报告的病例进行评价，评估了由含有丙泊酚的产品的性刺激（阴茎异常勃起）引起的长期和疼痛勃起的风险。
　　加拿大卫生部的评估得出结论，含丙泊酚的产品与阴茎异常勃起的风险之间可能存在联系。
　　加拿大卫生部将通知含丙泊酚产品的制造商更新加拿大产品安全信息，以告知加拿大人和医疗保健专业人员这一潜在的安全问题。
　　概述
　　加拿大卫生部启动了一项安全性评价，以评估有关使用含丙泊酚产品的阴茎异常勃起的潜在风险。含丙泊酚产品用于在手术或其他医疗措施期间使患者放松，平静或困倦（镇静）或无意识（麻醉）。
　　阴茎持续勃起是非性刺激引起的痛性的阴茎勃起，阴茎异常勃起罕见但可能后果严重，如果不及时治疗这种情况，可能会导致永久性残疾，例如无法勃起并保持有效的勃起（勃起功能障碍）。
　　加拿大卫生部的评价是由加拿大一名患者进行阴茎异常勃起的报告引发的，该患者在医疗过程中使用用含丙泊酚的产品进行镇静。
　　丙泊酚在加拿大使用情况
　　含丙泊酚的产品是经授权在加拿大销售并由医疗保健专业人员用于在手术或医疗程序期间使患者（成人或儿童）放松，平静或困倦（镇静）或无意识（麻醉）的处方药。
　　含丙泊酚的产品自1993年以商标名Diprivan在加拿大上市。加拿大丙泊酚也属于通用名药，丙泊酚为10 mg / mL注射液。
　　安全评价结果
　　在对含丙泊酚产品进行评价时，加拿大卫生部已收到一例有关使用含有丙泊酚的产品阴茎异常勃起。对该报告的回顾发现含丙泊酚的产品与阴茎异常勃起之间可能存在联系。
　　该安全性评价还评价了10份国际公开的报告。含丙泊酚的产品与阴茎异常勃起之间关联性2例为很可能，7例为可能，1例阴茎异常勃起与含丙泊酚产品使用可能无关。
　　在大多数报告（9/11）中，阴茎异常勃起发生在丙泊酚给药后5分钟至2小时之间。
　　大多数患者（10/11）在阴茎异常勃起治疗后恢复，只有1例报告长期异常（持续的勃起功能障碍）。
　　结论和措施
　　加拿大卫生部的评价发现，含丙泊酚的产品与阴茎异常勃起的风险之间可能存在关联。
　　加拿大卫生部已经批准Diprivan 1％的加拿大产品信息增加阴茎异常勃起的风险。加拿大卫生部将告知其他含丙泊酚的产品制造商，要求其更新加拿大含丙泊酚产品安全信息，告知加拿大人和医疗保健专业人员这一潜在的安全问题。
　　加拿大卫生部将继续监测涉及含丙泊酚产品的安全风险以识别和评估潜在的危害并及时更新其风险信息，如果发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。
　　附加信息
　　该安全性评价是基于包括科学和医学文献、加拿大和国际不良反应报告以及在加拿大和国际上使用这些药物的已知情况。
　　原文链接如下:https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00227

（加拿大 Health Canada网站）

一点红

国家药监局2019-12-09发布药物警戒快讯 第7期（总第195期）

       内容提要
　　英国警示GLP-1受体激动剂与胰岛素联用致糖尿病酮症酸中毒风险
　　英国警示直接口服抗凝剂在特定人群中血栓复发风险
　　英国修订口服维A酸类药物的预防妊娠教育材料
　　加拿大警示龙胆紫潜在致癌风险

英国警示GLP-1受体激动剂与胰岛素联用致糖尿病酮症酸中毒风险

　　2019年6月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与胰岛素联合使用治疗2型糖尿病患者过程中，当联用的胰岛素剂量迅速降低或停药时，可能导致糖尿病酮症酸中毒风险。GLP-1受体激动剂并非胰岛素替代药品，胰岛素的任何减量应采用阶梯方式，并谨慎自我监测血糖。胰岛素突然停药或减量可导致血糖控制不良，并伴随糖尿病酮症酸中毒风险。
　　艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide，包括含胰岛素复方产品）和度拉糖肽（dulaglutide）是GLP-1受体激动剂（也称为GLP-1模拟疗法），上市用于治疗成人2型糖尿病，以改善血糖控制；但Saxenda（含利拉鲁肽的一种减肥产品）除外，其适用于体重控制。GLP-1受体激动剂以葡萄糖依赖性方式刺激胰腺的胰岛素分泌，并减缓胃排空和抑制胰高血糖素分泌，从而发挥其降糖作用，但GLP-1受体激动剂非胰岛素的替代药品。
　　截至2019年5月底，MHRA的黄卡计划已收到26例关于糖尿病酮症酸中毒报告。其中，10例报告患者使用艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽后，出现酮体生成相关反应（如血酮体升高、酮尿）。与之对应，2007年至2018年间，英国这3种药物的估计暴露量约为200万患者-年。在约1/3的英国病例报告中，启动GLP-1受体激动剂治疗时胰岛素停药或迅速减量。在其余病例中，由于存在糖尿病酮症酸中毒其他可能性诱发因素（例如其他药物或原患疾病影响），很难确定这些药物与糖尿病酮症酸中毒的关联性。已有与艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽相关的严重且危及生命的糖尿病酮症酸中毒病例报告，尤其是在联用的胰岛素迅速减量或停药后。欧盟一项对以上报告的评估得出结论，这些病例可归因于胰岛素突然停药或减量的同时启动了GLP-1受体激动剂治疗，导致血糖控制不良。该评估未将正常血糖性糖尿病酮症酸中毒确认为GLP-1受体激动剂治疗的特异性安全性风险。该评估中一些病例，报告了提示为正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的反应；然而，这些均归因于同时使用钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2）药物，已知这些药品与正常血糖性糖尿病酮症酸中毒有关。
　　当GLP-1受体激动剂治疗添加至现有胰岛素治疗中时，可考虑减少胰岛素剂量以降低患者低血糖风险。考虑到每位患者的血糖水平和胰岛素个体化需求，建议对胰岛素剂量调整采用阶梯式方法。尽管恶心和呕吐可被视为GLP-1受体激动剂的不良反应，但这些也是已知的糖尿病酮症酸中毒症状，在启动GLP-1受体激动剂治疗和调整胰岛素剂量时应谨慎对待。许多糖尿病酮症酸中毒及相关反应病例发生于启动GLP-1受体激动剂治疗后2周内，恶心和呕吐通常是共同报告的反应。应告知患者糖尿病酮症酸中毒的症状和体征（恶心、呕吐、腹痛、过度口渴、排尿频率增加、呼吸困难、意识模糊、异常疲乏或嗜睡）以及出现这些症状和体征时需紧急就医。
　　MHRA正在对艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽的产品特征性概要和患者信息说明书进行更新，以提示对胰岛素减量推荐采用阶梯式方法，并建议在调整胰岛素剂量时必须进行血糖自我监测，尤其是在启动GLP-1受体激动剂治疗期间。
　　GLP-1受体激动剂利司那肽（lixisenatide）和司美鲁肽（semaglutide）也在英国上市使用，但二者不涉及本次欧盟审查。在发布本信息时，MHRA在英国境内尚未收到任何与利司那肽和司美鲁肽有关的糖尿病酮症酸中毒的报告。然而，不能排除二者当胰岛素剂量改变时致糖尿病酮症酸中毒的理论风险。
　　对医务人员的建议：
　　* 已有与艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽相关的严重且危及生命的糖尿病酮症酸中毒病例报告，尤其是在联用的胰岛素停药或迅速减量后。
　　* 调整胰岛素剂量时，必须自我监测血糖，尤其是当启动GLP-1受体激动剂治疗且减少胰岛素剂量时。
　　* 如果降低胰岛素剂量，建议采用阶梯式方法。
　　* 与患者讨论糖尿病酮症酸中毒的风险因素以及体征和症状，并建议他们出现上述情况时立即就医。

（英国MHRA网站）

英国警示直接口服抗凝剂在特定人群中血栓复发风险

　　2019年6月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警告利伐沙班等直接口服抗凝剂（DOACs）在特定人群中血栓复发的风险。一项临床试验表明，与华法林相比，利伐沙班在抗磷脂综合征和既往有血栓病史患者中复发血栓事件的风险增加，其他直接口服抗凝剂（DOACs）也可能存在同样风险。
　　DOACs适用于与抗凝相关的各种用途。已上市的DOACs有阿哌沙班（商品名Eliquis）、达比加群酯（商品名Pradaxa）、艾多沙班（商品名Lixiana）和利伐沙班（商品名Xarelto）。DOACs被批准用于治疗和预防静脉血栓栓塞（VTE）以及预防具有一个或多个危险因素的非瓣膜性房颤患者的中风和全身性栓塞。阿哌沙班、达比加群酯和利伐沙班还被批准用于髋关节或膝关节置换手术，以预防静脉血栓栓塞。利伐沙班还是除阿司匹林外，被批准用于预防有缺血性事件高风险的冠状动脉疾病或症状性外周动脉疾病患者的动脉粥样硬化性血栓形成的药物；以及除阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷或噻氯匹定外，被批准用于急性冠脉综合征事件后心脏生物标志物升高的药物。
　　抗磷脂综合征患者复发血栓事件的风险
　　欧盟一项评估得出结论，与维生素K拮抗剂治疗相比，在抗磷脂综合征患者中使用DOACs可增加血栓事件复发率。抗磷脂综合征患者复发血栓事件风险增加的证据水平在各DOAC中有所不同。然而，还没有足够证据表明DOACs能够给确诊为抗磷脂综合征的患者提供足够保护，特别是在血栓栓塞事件风险最高（所有3项抗磷脂试验均呈阳性—狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体）的患者中。因此，这类药品的产品信息正进行更新，不推荐抗磷脂综合征患者使用DOACs。
　　利伐沙班
　　TRAPS研究是一项由研究者发起的随机、开放、多中心、终点盲法评价的研究，将利伐沙班与华法林治疗有抗磷脂综合征和既往血栓病史，且具有血栓栓塞事件高风险的患者（3项抗磷脂实验均呈持续阳性）的结果进行比较。
　　因利伐沙班组患者的血栓栓塞事件过多，该试验在入组了120名患者后被提前终止，平均随访时间为569天。在研究中，59名患者随机分配到利伐沙班20mg组（肌酐清除率<50 ml/min患者为15 mg剂量），61名患者分配到华法林组（INR 2.0–3.0）。在接受利伐沙班治疗的患者中，有12%发生血栓栓塞事件（4例缺血性卒中和3例心肌梗死），在接受华法林治疗的患者中未报告血栓栓塞事件。利伐沙班组4例（7%）和华法林组2例（3%）出现严重出血事件，没有死亡报告。
　　阿哌沙班、艾多沙班和达比加群酯
　　阿哌沙班、艾多沙班和达比加群酯的现有数据比利伐沙班的数据更为有限，因为这些产品尚未在抗磷脂综合征患者中完成临床试验。然而，现有数据显示，这些DOACs与利伐沙班存在类似的增加复发性血栓事件的风险。一项研究者发起的试验正在进行，以研究阿哌沙班在抗磷脂综合征患者中血栓事件的发生率，但尚无最终结果。
　　对医务人员的建议：
　　* 抗磷脂综合征患者，特别是高危患者（所有3项抗磷脂实验均呈阳性—包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体）不推荐使用DOACs 。
　　* 应评估DOAC持续治疗是否适用于诊断为抗磷脂综合征的患者，特别是高危患者，并建议考虑改用维生素K拮抗剂，如华法林。

一点红

英国修订口服维A酸类药物的预防妊娠教育材料

　　2019年6月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布消息称，新的处方者检查单、患者提示卡和药师检查单已可获得用于支持服用阿维A、阿利维A酸和异维A酸的妇女实施预防妊娠计划。此外，MHRA对所有口服维A酸类药物的神经精神障碍风险提示进行了统一。
　　含维A酸类的药品有口服和局部使用两种给药方式。欧盟对所有含维A酸药物的安全性和有效性的数据进行了深入评估，得出结论认为，维A酸类药物的获益和风险之间的平衡仍然是有利的。该评估建议，为患者和医务人员提供的关于预防妊娠计划的教育材料应简化，并在口服维A类药物中对神经精神障碍的风险警示进行统一。
　　向医务人员提供有关致畸的建议：
　　* 经过详细评估，修订和简化了口服维A酸类药物（阿维A、阿利维A酸和异维A酸）时预防怀孕计划的教育材料。
　　* 由于具有致严重先天性畸形的高风险，这类药物不得用于孕妇。育龄期妇女如需使用，必须遵守预防怀孕计划的要求，这与之前的预防怀孕计划是一致的。
　　向医务人员提供关于神经精神障碍的建议：
　　* 对口服维A酸类药物（阿维A、阿利维A酸、异维A酸、贝沙罗汀、维A酸）时可能出现的神经精神不良反应相关风险的提示进行了统一。
　　* 监测任何接受口服维A酸类药物治疗的患者是否有抑郁或自杀倾向，在必要时进行适当治疗；有抑郁症病史的患者需特别注意。
　　* 建议服用维A酸类药物的患者，如果情绪或行为发生变化，应与医生联系；鼓励患者让家人和朋友知道他们正在服用维A酸类药物，以便家属和朋友观察患者情绪的任何变化。
　　预防妊娠计划的有效性评估
　　修订和简化相关教育材料
　　育龄期妇女口服维A酸类药物治疗皮肤病必须遵守预防妊娠计划的要求。将预防妊娠计划作为允许使用条件的维A酸类药物包括：用于治疗严重痤疮的口服异维A酸、治疗严重银屑病的口服阿维A和治疗慢性严重手部湿疹的口服阿利维A酸。自2005年以来，对服用以上维A酸类药物的女性患者实施了预防妊娠计划的监管要求。
　　预防妊娠计划的要求没有改变，用于支持使用阿维A、维A酸和异维A酸的医务人员和女性患者的教育材料已经简化和统一。这些教育材料包括：
　　* 处方者检查单-可供皮肤科医生、皮肤科专科护士或对皮肤科这类药物有处方倾向的全科医生使用，以记录与患者对风险的讨论情况。且应向患者提供一份副本。
　　* 患者提示卡-由皮肤科医生、皮肤科专科护士或全科医生提供，以强化告知围绕风险的关键安全性信息。
　　* 药师检查单-药师在配发口服维A酸药物时的备忘录。
　　妊娠测试要求提醒
　　预防妊娠计划的条款包括，有怀孕风险的女性患者应根据避孕方法和怀孕风险定期接受随访和妊娠测试。关于口服维A酸类药物妊娠测试要求的监管建议见下表。理想情况下，妊娠测试应该在开具处方和配发药品的同一天进行。妊娠测试的日期和结果应在医疗报告中记录。

　　* 应根据患者的性生活情况、近期月经史（月经异常、月经过少或闭经）和使用的避孕方法，确定是否需要每月进行重复妊娠测试。
　　局部使用维A酸类药物的致畸风险
　　妊娠期间局部使用维A酸类药物（局部用阿达帕林、阿利维A酸、异维A酸、他扎罗汀及维A酸），其全身暴露被认为是可忽略不计的。然而，由于不能排除风险，作为预防措施，在怀孕期间应禁止局部使用维A酸类药物。应建议育龄期妇女在计划怀孕时不要局部使用维A酸药物，如果她们有怀孕的可能，则应使用有效的避孕措施，以尽量减少怀孕中意外暴露的风险。
　　用于血液系统肿瘤的口服维A酸类药物
　　口服维A酸制剂(维沙尼)用于治疗早幼粒细胞白血病，口服合成维A酸类似物（贝沙罗汀）用于治疗T细胞淋巴瘤。由于其肿瘤学适应症和专科护理特点，这两种药品没有预防妊娠计划。然而，这些药物具有极高的致畸性，对于有怀孕风险的女性患者，应查阅这些药品的产品特性摘要，以了解使用这些药品时对避孕和妊娠测试的要求。
　　神经精神障碍相关风险评估
　　统一的警告和建议
　　多年来，关于异维A酸与精神障碍(如抑郁症、自杀行为等)之间可能关联性的证据一直在评估。自2015年以来，供患者使用的说明书被更新并建议患者在服用异维A酸之前，如有任何精神病史都应告知医生。
　　MHRA对相关报告进行密切监测，已收到口服维A酸类药物新诊断的导致抑郁症、抑郁症加重、焦虑的病例报告，由于疾病本身的特性，有严重皮肤病的患者更有可能罹患神经精神障碍，现有数据限制使评估无法确定神经精神障碍相关风险与口服维A酸类药物之间的明确因果关系。基于以上数据，该评估得出结论，口服维A酸类药物说明书中应纳入一项警告以确保患者被告知以上潜在风险以及症状出现时应如何应对。因此，在阿利维A酸和异维A酸类药品中统一增加了关于监测神经精神障碍的建议，同时也添加到了阿维A、维A酸和贝沙罗汀的产品说明书中。
　　关于监测神经精神障碍的建议
　　所有口服维A酸类药物的患者均应监测是否有抑郁症或自杀迹象的症状，如有必要，需进行适当治疗。有抑郁症病史的患者还需进行特殊护理。
　　医务人员应告知患者口服维A酸类药物可能出现情绪或行为改变，患者如出现这种情况应告知医生。还应该鼓励患者让家属和朋友知道他们正在服用维A酸类药物，以便患者家属和朋友能观察到患者情绪的任何变化。
　　维A酸类局部使用制剂与神经精神障碍
　　对于局部使用的维A酸类药物（阿达帕林、阿利维A酸、异维A酸、他扎罗汀及维A酸），评价得出的结论是，在局部应用后，全身暴露是可以忽略不计的，而且不太可能与神经精神障碍的风险增加有关。

（英国MHRA网站）

加拿大警示龙胆紫潜在致癌风险

　　2014年，联合国粮农组织/世卫组织食品添加剂联合专家委员会（JECFA）完成对食品中某些兽药(包括龙胆紫)残留量的毒理学评估，该委员会得出结论认为，龙胆紫可以改变遗传物质并导致癌症(遗传毒性致癌物)。然而，龙胆紫可接受的每日摄入量(ADI)无法确定。根据JECFA的结论，国际食品法典委员会于2018年建议各国监管部门防止食品中含有龙胆紫残留物。基于这一建议，加拿大卫生部决定，对人及兽用含龙胆紫的健康产品使用与癌症风险进行审查。
　　龙胆紫溶液外用制剂于1951年在加拿大批准上市，作为非处方药管理，用于治疗皮肤及鼻、口腔、阴道等粘膜的感染。2012年含有龙胆紫的抗菌泡沫敷料（为医疗器械）在加拿大获批上市，主要用作伤口的外用敷料，例如溃疡（褥疮、静脉瘀血溃疡、动脉溃疡、糖尿病溃疡）、皮肤移植供体部位伤口、擦伤和割伤（撕裂伤）、表面烧伤、手术后切口等外部伤口。作为兽药，龙胆紫局部使用，治疗表面伤口和眼睛感染。
　　加拿大卫生部共收到了4份境内使用含龙胆紫的药物产品有关的不良事件报告，报告的不良事件包括局部皮肤反应、疼痛、不适和局部皮肤变色。4份报告中，有2份涉及婴儿，分别为2月龄和5月龄，这些报告确认了使用龙胆紫治疗婴儿鹅口疮。加拿大卫生部还对WHO  VigiBase中50例使用含龙胆紫药物的境外不良事件报告进行分析，其中4份被认为是严重报告。尽管目前在境内外报告中，均没有发现人体使用含龙胆紫药品致癌的不良事件报告，动物研究却显示口服龙胆紫和癌症有关联性。目前尚不清楚皮肤外用龙胆紫是否有同样的致癌作用。一些证据表明，含有龙胆紫的产品被用于婴儿和哺乳期妇女，龙胆紫可能被涂在哺乳母亲的乳头上来治疗婴儿鹅口疮，可能会被婴儿摄入。
     加拿大卫生部还审查了使用含龙胆紫的抗菌泡沫敷料与癌症的风险。在正常使用条件下，在这些医疗器械中的龙胆紫不会被释放、吸收或摄入。证据表明，由于这些医疗器械的结构和组成，很少或无龙胆紫被释放与皮肤直接接触。尽管对来自这些医疗器械的龙胆紫的暴露量有限，相关生产企业并未向加拿大卫生部提供支持孕妇和哺乳期妇女可以使用这些器械的安全性证据。作为预防措施，加拿大卫生部拟与生产企业共同合作更新这些医疗器械的产品说明书安全性信息以便更好地告知使用者相关风险。
　　加拿大卫生部对含龙胆紫的产品进行了两项安全性风险评估：一项聚焦于非处方药品，另一项涉及医疗器械（泡沫敷料）。
　　对非处方药产品的风险评估得出结论，基于动物研究的科学文献，有证据表明龙胆紫有可能致癌。虽然没有发现与使用外用龙胆紫有关的癌症病例，但在动物研究中已发现龙胆紫的口服暴露可导致癌症。加拿大卫生部已将评估结果通知生产企业，指出使用含龙胆紫的药物可能导致癌症的风险。龙胆紫外用制剂生产企业于2019年5月自愿停止了该产品在加拿大的销售，其药品上市许可已被撤销。加拿大卫生部建议消费者停止使用龙胆紫外用制剂，并建议消费者将其退回当地药房进行适当处理。
　　对含龙胆紫的医疗器械评估发现，由于医疗器械的结构和组成，很少或无龙胆紫被释放与皮肤直接接触。然而，生产企业没有向加拿大卫生部提供支持孕妇和哺乳期妇女可以安全使用这些器械的证据。作为预防措施，加拿大卫生部与生产企业共同合作更新这些医疗器械的产品说明书安全性信息以便更好地告知使用者相关风险。此外，加拿大卫生部将对含龙胆紫的新的医疗器械注册申请进行审查，以确定该类产品最大暴露风险。
　　加拿大卫生部还评估了含龙胆紫的兽药，9种涉及的兽药生产企业已同意自愿停止在加拿大上市销售其产品，其药品上市许可已被撤销。

（加拿大 Health Canada网站）

精通

国家药监局2019-12-09发布药物警戒快讯 第6期（总第194期）

       内容提要
　　加拿大警告芬太尼与中枢神经抑制剂联合使用的风险
　　加拿大修订阿哌沙班的产品信息
　　加拿大警告托珠单抗的肝毒性风险
　　英国建议托法替布禁用于有肺栓塞高风险的患者
　　新西兰警告列汀类降糖药的大疱性类天疱疮风险
　　日本警告奥司他韦的出血风险
　　日本警告纳武利尤单抗的严重血液系统异常风险
　　日本警告帕博利珠单抗的噬血细胞综合征和粒细胞缺乏风险

加拿大警告芬太尼与中枢神经抑制剂联合使用的风险

　　加拿大卫生部2019年5月发布信息，警告芬太尼与中枢神经抑制剂联合使用引起的呼吸抑制、昏迷和死亡风险。
　　芬太尼（枸橼酸芬太尼，口/舌下泡腾片）仅用于治疗18岁及以上的癌症患者的突破性疼痛，这些患者已经接受了持续的阿片类药物治疗，并且对持续的基线癌症疼痛耐受。该药自2014年5月起在加拿大上市。
　　为了确保安全、有效地使用药物，加拿大卫生部回顾了由制造商开展的加拿大芬太尼处方的两项调查。这些调查表明一些处方医师并未充分了解当芬太尼与中枢神经抑制药物如苯二氮?类联合使用时的呼吸抑制、昏迷和死亡风险。加拿大卫生部希望提醒医务人员与芬太尼产品专论中的呼吸抑制、昏迷和死亡风险有关的重要安全性和使用信息。
　　芬太尼治疗应该只在18岁及以上对阿片类药物耐受性强的患者中使用，而且仅用于治疗突破性癌痛。芬太尼不能用于阿片类药物不耐受的患者，包括根据需要间歇使用阿片类药物的患者，因为对于非长期服用阿片类药物的患者任何剂量都可能导致危及生命的呼吸抑制和死亡。阿片类药物耐受性患者包括：每天至少口服60毫克的吗啡；或至少使用25微克/小时的芬太尼贴剂；或每天至少口服30毫克的羟考酮；或每天至少口服8毫克的氢吗啡酮；或每天至少口服25毫克的羟吗啡酮（oxymorphone）；或每日服用另一种等镇痛剂量的阿片类药物，持续一周或更长时间。
　　芬太尼与包括苯二氮?类在内的中枢神经抑制剂或细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂合用可能导致呼吸抑制、低血压、深度镇静、昏迷和死亡。
　　芬太尼应谨慎使用，在与中枢神经抑制剂并用时应减少剂量，如苯二氮?类、其他阿片类镇痛药、全麻药、吩噻嗪类等镇静剂、镇静催眠药、抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药、中枢活性止吐药等中枢神经抑制剂（包括酒精和违禁药物）。
　　同时使用芬太尼与CYP3A4抑制剂可能会增加血浆中芬太尼的浓度，从而增加抑制剂的效果。如果需要同时使用，考虑减少芬太尼的剂量，直到达到稳定的药物效果。应及时监测病人的呼吸抑制和镇静情况。CYP3A4抑制剂可能包括：茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法佐酮、沙奎那韦、特利霉素、阿瑞匹坦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、葡萄柚汁、维拉帕米或西咪替丁。同样重要的是，患者不应该在没有咨询医生前就停止服用芬太尼，突然停药后可能出现戒断症状。如果不再需要该药，接受长期治疗的患者应逐渐停药。
　　加拿大卫生部将继续监测有关芬太尼的安全信息，以确定和评估潜在的危害。医务人员应该知道，加拿大产品专论是根据需要定期更新的，并可从制造商或加拿大卫生部的药品数据库中获取。也鼓励医务人员向加拿大卫生部报告任何怀疑与使用芬太尼有关的不良反应。

（加拿大卫生部网站）

加拿大修订阿哌沙班的产品信息

　　加拿大卫生部在2019年5月发布的《Health Product InfoWatch》中提醒医务人员阿哌沙班的产品信息已经修订。
　　与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSRIs）同时使用的出血风险已包括在阿哌沙班（apixaban，商品名Eliquis）产品专论的警告和注意事项、药物相互作用和消费者信息部分。此外，“用法用量”部分根据适应症和肾功能更新了用法用量表，还增加了针对严重肾损害的房颤患者中风预防的新剂量建议。
　　加拿大卫生部提醒医务人员：Eliquis与影响止血功能的药物（如SSRIs和SNRIs）同时使用必须小心。
　　根据肾功能调整的剂量信息：房颤患者的中风预防：轻度或中度肾损害患者或肌酐清除率估算值（eCrCl）为25-30 ml/min的患者无需进行剂量调整，除非满足以下条件中的至少2个，患者则应减少Eliquis的剂量至2.5毫克每天两次：①年龄≥80岁；②体重≤60 kg；③患者血清肌酐高于133μmol/L（1.5 mg/dL）。表1和表2列出了肾损害患者不同适应症中使用Eliquis的剂量。
　　表1：根据适应症和肾功能调整的用法用量

　　表2根据适应症和肾功能调整的用法用量

（加拿大卫生部）

加拿大警告托珠单抗的肝毒性风险

　　2019年5月21日，加拿大卫生部发布信息，患者使用托珠单抗（tocilizumab，商品名：雅美罗）治疗过程中报道了严重的药物性肝损伤，在某些情况下导致需要移植的急性肝衰竭。
　　目前建议医务人员：不推荐雅美罗治疗存在肝病或肝功能损害的患者;对于肝酶水平升高超过正常上限3倍的患者，不要使用雅美罗治疗;对肝酶水平超过正常上限 5倍的患者停止雅美罗治疗;肝酶水平高于正常上限 1.5倍的患者考虑雅美罗治疗时要谨慎;类风湿性关节炎和巨细胞动脉炎患者在治疗前6个月内每4至8周需要检查肝功能，之后每12周检查一次;第二次雅美罗治疗开始前，以及用药每2至4周之后需要检查多关节型幼年特发性关节炎和全身型幼年特发性关节炎患者的肝功能;请参阅获批的加拿大产品专论查找有关肝酶升高患者用药推荐剂量的调整指导信息（减少、中断或停药）; 如果患者出现肝脏损伤迹象，如食欲不振、恶心和呕吐、疲劳、瘙痒、尿色深、皮肤和眼睛发黄、腹部肿胀和/或右上腹部疼痛，建议患者联系医务人员。
　　加拿大卫生部正在与药品生产企业合作，将这一新的安全性信息纳入加拿大产品专论。

（加拿大卫生部网站）

精通

英国建议托法替布禁用于有肺栓塞高风险的患者

　　2019年5月17日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，基于一项对托法替布（Tofacitinib）临床研究的观察结果，针对该药的安全性评估已启动，建议增加新的禁忌症，即托法替布禁用于有肺栓塞高风险的患者。
　　基于正在开展的托法替布在50岁及以上且至少有一种心血管风险因素的类风湿患者中的研究（A3921133研究），欧洲启动了对该药的评估工作。研究发现，与一种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相比，当患者给予托法替布每日2次、每次10mg的用法（为类风湿关节炎患者建议剂量的2倍）时，患者肺栓塞风险和总死亡率增加。
　　鉴于每日2次、每次10mg的用法已被建议用于溃疡性结肠炎的初始治疗（疗程最长达16周），直至该项评估结束，有肺栓塞高风险的溃疡性结肠炎患者不应使用托法替布进行初始治疗。已经以每日2次、每次10mg用法治疗且有肺栓塞高风险的患者应替换为其他药物进行治疗。
　　上述风险正在深入评估中，这期间，托法替布每日2次、每次10mg用法禁用于有下述一项或多项肺栓塞风险因素的患者：使用复合激素避孕或激素替代治疗患者；心衰患者；既往静脉血栓栓塞患者，如深静脉血栓或肺栓塞；遗传性凝血障碍患者；恶性肿瘤患者；接受大手术的患者。
　　此外，在以每日2次、每次10mg处方托法替布时，关于肺栓塞的其他风险因素应被考虑，包括年龄、肥胖（BMI>30kg/m2）、吸烟和骨固定手术史。接受托法替布治疗的患者，无论是何适应症，应监测肺栓塞的症状和体征，如患者出现相关症状和体征，应立刻就医。

（英国MHRA网站）

新西兰警告列汀类降糖药的大疱性类天疱疮风险

　　2019年5月7日，新西兰药品和医疗器械安全管理局（Medsafe）发布信息，警告列汀类抗糖尿病药引起的大疱性类天疱疮风险。
　　最近，有文献显示用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（也称为“列汀类”）与大疱性类天疱疮相关。
　　大疱性类天疱疮是一种自身免疫性疾病，会导致表皮下水疱。自身抗体和活化的T淋巴细胞以表皮基底膜中的蛋白质为靶标，触发炎性进程，导致水疱形成。大多数大疱性类天疱疮的病例发生于60岁以上个体，其通常表现为重度瘙痒和充满液体的大水疱（1-3厘米），称为大疱。大疱最终破裂，留下湿润的糜烂皮损，结痂后痊愈而无瘢痕形成，也可能累级黏膜。大疱性类天疱疮通常是一种自限性疾病，其临床病程可持续数月至数年。然而，它也可能是一种严重且潜在致死性疾病，尤其是当皮损分布广泛或对治疗耐药时。
　　大疱性类天疱疮的风险升高与下列因素有关：高龄；HLA关联提示遗传易感性；暴露于某些药物；合并神经系统疾病（例如卒中、痴呆、帕金森病）、银屑病、癌症、皮肤感染等。
　　药物性大疱性类天疱疮的病例报告中最常见涉及青霉胺和呋塞米。在国际上也已报告了与卡托普利、青霉素及其衍生物、柳氮磺胺吡啶和局部用氟尿嘧啶相关的病例。病例对照研究发现大疱性类天疱疮与神经安定药、髓袢利尿药和螺内酯存在显著相关性。
　　最近，有文献显示DPP-4抑制剂与大疱性类天疱疮相关。该关联性的证据最初基于病例报告和国家药物警戒数据库分析，且现已包含了对照性观察性研究。尚未充分了解DPP-4抑制剂与大疱性类天疱疮间关联性的病理机制。
　　在新西兰获批的DPP-4抑制剂有维格列汀、西格列汀和沙格列汀。在维格列汀和西格列汀的数据表中，大疱性类天疱疮被列为源自上市后经验的不良事件。1965年至2018年间，新西兰不良反应监测中心收到20例怀疑是由药物引起类天疱疮的不良反应报告。其中1例报告与D-青霉胺有关，3例与青霉素衍生物有关，1例与呋塞米有关。尚无涉及与DPP-4抑制剂相关的类天疱疮反应方面的报告。
　　若怀疑某种药物可引起大疱性类天疱疮，请停药并考虑转诊至皮肤科专科医师。大疱性类天疱疮的一线治疗通常涉及局部或全身用皮质类固醇和支持性治疗，但也可能需要免疫抑制剂治疗。

（新西兰Medsafe网站）

日本警告奥司他韦的出血风险

　　2019年3月，日本厚生劳动省（MHLW）和药械管理局（PMDA）宣布，奥司他韦（商品名为达菲）的说明书应进行修订，以包含不良反应出血以及与华法林合并使用的注意事项。奥司他韦批准用于A型和B型流感病毒的预防和治疗。在既往3个财政年度期间，日本共报告了30例使用奥司他韦治疗的患者发生出血的病例，其中的3例病例与产品的因果关系不能排除。至今未报告患者死亡的病例。此外，在奥司他韦和华法林联用的患者中未报告有出血的病例。MHLW和PMDA得出结论认为，基于目前对可获得证据审查的结果，有必要对产品说明书进行修订。

（WHO Newsletter）

日本警告纳武利尤单抗的严重血液系统异常风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布，纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：欧狄沃）的产品说明书应做修改，在不良反应项下增加噬血细胞综合征、溶血性贫血以及粒细胞缺乏症。
　　纳武利尤单抗在日本用于治疗多种癌症,如恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌、复发或难治的经典霍奇金淋巴瘤。在此前的三个财政年度中，日本共报告10例发生噬血细胞综合征的病例，其中3例无法排除与用药的因果关联性；共报告15例发生溶血性贫血、且无法排除与用药的因果关联性的病例；有1例死亡报告。共报告33例发生中性粒细胞减少症（包括粒细胞缺乏症）的病例，其中12例无法排除和用药的因果关联性。
　　基于对当前已有证据的评估结果， MHLW及PMDA认为有必要修改纳武利尤单抗的产品说明书。

　　（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

日本警告帕博利珠单抗的噬血细胞综合征和粒细胞缺乏风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达）的产品说明书应做修改，在不良反应项下增加噬血细胞综合征以及粒细胞缺乏症。
　　帕博利珠单抗在日本用于治疗恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌、以及复发或难治的经典霍奇金淋巴瘤。在此前的三个财政年度中，日本共报告9例发生噬血细胞综合征、7例发生粒细胞缺乏症的接受帕博利珠单抗治疗的病例。在9例发生噬血细胞综合征的病例中，其中7例无法排除与用药的因果关联性，有1例死亡报告，该例患者与用药的因果关联性不成立。在7例发生粒细胞缺乏症的病例中，有4例无法排除与用药的因果关联性。
　　基于对当前已有证据的评估结果， MHLW及PMDA认为有必要修改帕博利珠单抗的产品说明书。

　　（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

郎情妾意

国家药监局2019-05-31发布药物警戒快讯 第5期（总第193期）

内容提要
美国黑框警告某些治疗失眠类药物的复杂睡眠行为造成严重伤害的风险
欧盟建议撤回奥拉单抗的上市许可
欧盟建议限制多发性硬化治疗药物阿仑单抗使用
英国警示艾维雷韦/克比司特因治疗失败和母婴传播HIV的风险避免在孕期使用
英国警告免疫功能抑制和60岁以上患者接种黄热病疫苗可能导致死亡的风险
英国警示贝利木单抗严重精神不良事件发生增加的风险

　　　　美国黑框警告某些治疗失眠类药物的复杂睡眠行为造成严重伤害的风险

　　2019年4月30日，美国食品药品管理局（FDA）发布消息称，由于复杂睡眠行为（包括梦游、睡眠驾驶和在不完全清醒的情况下从事其他活动），某些常见的治疗失眠类处方药物发生了罕见但严重的伤害，甚至死亡。与其他用于治疗失眠的处方药相比，这些行为似乎更常见于艾司佐匹克隆、扎来普隆和唑吡坦。因此，FDA要求在这些药品的说明书和患者用药指南中添加黑框警告，同时要求将既往使用艾司佐匹克隆、扎来普隆和唑吡坦曾发生过异常睡眠行为的患者列为禁忌人群。
　　艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦属于镇静催眠类药物，用于治疗成人睡眠障碍，已批准上市多年。复杂睡眠行为造成的严重伤害和死亡发生在有或没有此类行为史的患者身上，不管是否使用最低推荐剂量或单次用药，无论有没有并用酒精或其他中枢神经系统抑制剂（如镇静剂，阿片类药物，和抗焦虑药物等），使用这些药物均可能发生异常睡眠行为。
针对医务人员信息：
　　对于服用艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦后出现过复杂睡眠行为的患者应避免开具这些药物；如果患者出现过复杂的睡眠行为，应停止使用这些药物，因为这些药物引起的行为虽然罕见，但已导致严重的伤害或死亡。
　　针对患者信息：
　　如患者服药后不完全清醒，或者如果不记得做过的活动，可能出现了复杂的睡眠行为，应停止使用治疗失眠的药物，并立即就医。
　　在过去的26年里，FDA发现了66例药物引起复杂睡眠行为的报告， 这些病例仅来自FDA不良事件报告系统（FEARS）或医学文献，因此可能有更多尚未发现的病例。66例病例包括意外服药过量、跌倒、烧伤、溺水、暴露在极低的温度下导致肢体功能丧失、一氧化碳中毒、溺水、体温过低、机动车碰撞、以及自伤(如枪伤和明显的自杀企图)。患者通常不记得这些事件。这些治疗失眠药物导致复杂睡眠行为的潜在机制目前尚不明确。
　　FDA还提醒公众，所有用于治疗失眠的药物都会影响次日早晨驾车及其他需要保持警觉的活动。昏昏欲睡已经被列为所有失眠药物的药物标签上常见的副作用。FDA警告患者服用这些产品后第二天患者仍会感到昏昏欲睡。服用治疗失眠药物的患者在使用后第二天早晨即使感到完全清醒，也会出现精神警觉性下降的现象。
　　给患者的补充信息
•艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦可引起复杂睡眠行为，包括梦游、睡眠驾驶和在不完全清醒的情况下从事其他活动。这些复杂的睡眠行为是罕见的，但已导致严重的伤害和死亡。
•这些事件只需使用一剂这些药物就可以发生，也可以在较长的治疗时间后发生。
•如果患者出现了复杂睡眠行为，应立即停药，并及时就医。
•按照医嘱用药。为了减少不良事件的发生，不要超剂量、超频次用药。
•如果在服药后无法保证足够的睡眠时间，请不要服用艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦。如果服药后起得太快，可能会感到昏昏欲睡，记忆力、警觉性或协调性出现问题。
使用艾司佐匹克隆、唑吡坦（片、缓释片、舌下片或口腔喷雾剂），应该服药后立即就寝，并卧床7至8个小时。
使用扎来普隆片或者低剂量唑吡坦舌下片，应该在床上服药，并至少卧床4小时。
•服用艾司佐匹克隆、扎来普隆和唑吡坦时，不要同时使用其他任何帮助睡眠的药物，包括一些非处方药。服用这些药物前不要饮酒，因为会增加出现副作用和不良反应的风险。
　　给医务人员的补充信息
•艾司佐匹克隆、扎来普隆和唑吡坦已经有引起复杂睡眠行为的报告。复杂的睡眠行为是指患者在没有完全清醒的情况下进行活动，可以导致严重的伤害和死亡。
•这些事件只需使用一剂这些药物就可以发生，也可以在较长的治疗时间后发生。
•既往使用艾司佐匹克隆、扎来普隆和唑吡坦出现过复杂睡眠行为的患者，禁止再次处方这些药物。
•告知患者如果出现过复杂睡眠行为，即使没有造成严重的伤害，也要停止使用治疗失眠药物。
•当给患者处方艾司佐匹克隆、扎来普隆或唑吡坦时，应遵循说明书中的剂量建议，从尽可能低的有效剂量开始。
•鼓励患者使用艾司佐匹克隆、扎来普隆或唑吡坦时阅读患者药物指南，并提醒他们不要与其他治疗失眠药物、酒精或中枢神经系统抑制剂联合使用。

（FDA网站）

　　　　欧盟建议撤回奥拉单抗的上市许可

　　2019年4月26日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布信息称，建议撤回抗肿瘤药奥拉单抗（Olaratumab，商品名Lartruvo）的上市许可。
　　EMA完成了对ANNOUNCE研究结果的评估，认为与多柔比星单独用药相比，奥拉单抗与多柔比星联合用药不能延长软组织肉瘤患者的生存时间。因此，EMA建议撤回奥拉单抗的上市许可。
　　2019年1月，ANNOUNCE研究披露初步结果时，EMA即建议不应对软组织肉瘤新患者启用奥拉单抗治疗。在评估了全部研究结果后，EMA认为不能确证奥拉单抗联合多柔比星的获益。就安全性而言，研究数据没有显示新的安全问题。
　　奥拉单抗于2016年11月获批上市，用于晚期软组织肉瘤治疗，该病目前缺乏有效治疗药物。在批准上市时，有关奥拉单抗效果的数据有限，支持上市申请的主要临床试验纳入的患者数较少。因此，奥拉单抗是附条件批准上市，企业需提供来自ANNOUNCE研究的补充证据。
　　给患者的信息
•奥拉单抗曾获批用于治疗软组织肉瘤的罕见肿瘤。其上市许可是附条件批准，企业需开展研究确证该药品的获益。
•但是，上述研究显示，就延长患者生存期而言，与单独使用多柔比星相比，奥拉单抗联合多柔比星没有优势。
•奥拉单抗的上市许可将被撤回，新患者不应启用奥拉单抗治疗。
•如果患者已经开始使用奥拉单抗，经治医生将权衡最恰当的治疗方案。
•没有发现奥拉单抗的新的安全问题。
　　给医务人员的信息
•奥拉单抗联合多柔比星治疗晚期或转移性软组织肉瘤的III期临床试验ANNOUNCE研究没有确证奥拉单抗的临床获益。
• 上述研究在研究总人群和平滑肌肉瘤亚组中均未达到延长生存期这一主要指标（总研究人群：分层HR 1.05，奥拉单抗联合多柔比星组中位数20.4个月，安慰剂联合多柔比星组中位数19.8个月；平滑肌肉瘤亚组：HR 0.95，奥拉单抗联合多柔比星组中位数21.6个月，安慰剂联合多柔比星组中位数21.9个月）。
•除此以外，对于该研究的其中一项次要指标无进展生存期（PFS），在研究总人群中也未显示出获益（HR：1.23；奥拉单抗联合多柔比星组中位数5.4个月，安慰剂联合多柔比星组中位数6.8个月）
•鉴于以上研究结果，奥拉单抗的上市许可将被撤回，不应对新患者启用奥拉单抗治疗。
•对于已经开始使用奥拉单抗的患者，医生应考虑其它可及的治疗选项。
•上述研究期间未发现新的安全问题。
　　关于药品的进一步信息
　　奥拉单抗是2016年11月9日在欧盟批准上市的抗肿瘤药，用于治疗成人晚期软组织肉瘤，一种累及机体软组织例如肌肉、血管以及脂肪组织的恶性肿瘤。
　　奥拉单抗与多柔比星（另一种抗肿瘤药）联合用药，用于不能接受手术和放射治疗以及既往未接受过多柔比星治疗的晚期软组织肉瘤患者。奥拉单抗与多柔比星联合使用至多8个治疗周期，对于疾病没有恶化的患者，后续可单独使用奥拉单抗。
　　奥拉单抗属于“附条件批准”（conditional approval）。在批准上市时，有关奥拉单抗疗效的数据有限，支持上市申请的主要临床试验纳入的患者数较少。因此，奥拉单抗获得的上市许可附有条件，即企业需提供来自ANNOUNCE研究的补充证据、以确证该药的获益和安全性。

（欧盟EMA网站）　　

郎情妾意

欧盟建议限制多发性硬化治疗药物阿仑单抗使用

　　2019年4月12日，欧洲药品管理局（EMA）发布公告称，收到阿仑单抗相关的免疫疾病（由机体防御系统没有正常运转导致）和心脏及血管问题的新的报告后，EMA的药物警戒风险评估委员会（PRAC）启动了一项关于多发性硬化治疗药物阿仑单抗的评估。在评估过程中，作为EMA一项临时措施，阿仑单抗仅可在成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者中使用，尽管治疗方案中已有至少2种疾病调修药（多发性硬化药物的一种类型），或其他疾病调修药不能使用的情况下。受益于阿仑单抗治疗的患者在咨询医生后可继续治疗。
　　阿仑单抗用于治疗成人型复发缓解型多发性硬化，该疾病患者中枢神经的环绕神经细胞的保护性髓鞘被炎症损害。复发缓解型意味着患者在较少或无症状期（缓解期）之间有发作（复发）。阿仑单抗用于治疗活动期患者，以静脉输注方式给药。阿仑单抗是单克隆抗体，设计用于识别和攻击免疫系统（人体防御系统）白细胞的CD52蛋白。通过结合CD52，阿仑单抗可导致白细胞死亡和替换，从而减弱免疫系统的破坏性。阿仑单抗于2013年在欧盟上市。
　　除了上述对阿仑单抗的使用限制，EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）已建议对阿仑单抗的说明书进行更新，以告知患者和医务人员有以下不良反应的相关病例报告：
•免疫相关疾病，包括自身免疫性肝炎（对肝脏损伤）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（免疫系统过度激活可累及机体不同部位）；
•心脏和血管问题发生在接受药物治疗后1-3天，包括肺出血，心脏病发作，中风，颈动脉夹层（头颈部动脉的撕裂）；
•严重的中性粒细胞减少（中性粒细胞计数降低，中性粒细胞为抗感染的白细胞的一种类型）
医务人员应对于出现了以上症状的患者需考虑停止其治疗；患者如果出现了上述症状，应尽快就医。
EMA目前将评估所有关于该药品安全性相关的已获得证据，并考虑采取其他的必要措施保护患者，包括是否应对该药品的适应症进行修订。
　　给患者的信息：
•报告了一些阿仑单抗副作用的新病例，包括一些影响心脏、血管、肺和肝脏的病例。
•如出现以下症状，患者应立刻就医：
—急性（突发）心脏问题（通常在给药后1-3天内发生）：例如呼吸困难和胸痛
— 肺出血：例如呼吸困难和咳血
— 中风和给脑供血的血管撕裂：例如面部下垂、突发严重头痛、侧肢体无力、言语困难或颈痛
— 肝脏问题：例如皮肤或眼睛黄染，深色尿，比平常更易出血和淤青
— 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症：例如发热、腺体肿胀和皮疹。
• 如果患者出现以上症状，医生将进行检查，可能考虑停止阿仑单抗的治疗，并替换为其他替代治疗方案。
•一项对阿仑单抗的全面深入评估正在进行，进一步的信息将在获得后尽快发布。
•当该项评估正在进行时，阿仑单抗将只被处方给那些其他药物无效或不适合使用的新患者。
•如果有关于治疗的任何问题或担忧，及时与医生沟通。
　　给医务人员的信息：
•在关于该药物正在进行评估得出结论之前以及在阿仑单抗的产品说明书增加新的安全性警告之前，EMA书面告知医生关于阿仑单抗处方中的临时使用限制。
•新的治疗仅用于那些成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者，尽管一个全面和充分疗程的治疗方案中已有至少2种疾病调修药治疗，或在那些成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者中其他疾病调修药治疗禁忌或不适合使用情况下。
•对于正在使用阿仑单抗的患者，在静脉输注阿仑单抗之前和过程中，需要监测生命体征。如果观察到显著的临床指征变化，应考虑中止输注并进行包括ECG在内的额外监测。
•肝功能检测应在治疗之前和过程中开展。如果患者出现了肝损伤症状，非预期的肝酶升高或提示肝功能障碍的症状（例如，不明原因的恶心、呕吐、腹痛，疲劳，厌食，黄疸或棕深色尿），阿仑单抗应仅在谨慎权衡后再次给药。
•患者如果出现病理性的免疫系统激活症状，应立刻评估，并考虑噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的诊断。免疫系统异常激活的症状可在治疗后的4年内发生。
•阿仑单抗的评估完成后，将发布更多的信息。

（欧盟EMA网站）

　　　　英国警示艾维雷韦/克比司特因治疗失败和母婴传播HIV的风险避免在孕期使用

　　2019年4月，英国医疗产品健康管理局（MHRA）发布信息称，艾维雷韦/克比司特由于存在治疗失败以及母婴传播HIV的风险应避免在孕期使用。药代动力学数据表明，相比产后，克比司特（Cobicistat）增强的艾维雷韦（Elvitegravir）的暴露量在妊娠II期和III期偏低。艾维雷韦低暴露量可能与治疗失败的风险升高以及母婴传播HIV-1的风险增加有关，因此在怀孕期间不应使用艾维雷韦/ 克比司特。
　　艾维雷韦是一种整合酶抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV-1。克比司特是一种用于增加艾维雷韦水平的药代动力学增强剂。克比司特可单独作为药物使用，商品名为Tybost。含艾维雷韦/克比司特的药物包括Genvoya（艾维雷韦/克比司特、恩曲他滨/替诺福韦/艾拉酚胺）和Stribild（艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/替诺福韦酯）。
　给医务人员的建议：•药代动力学数据显示，妊娠II期和III期用克比司特增强的艾维雷韦（艾维雷韦/克比司特）暴露量偏低
•虽然迄今为止尚未报告过这种治疗传播的病例，但是低艾维雷韦暴露量可能与治疗失败的风险升高以及母婴传播艾滋病毒感染的风险增加有关
• 怀孕期间不应开始使用艾维雷韦/克比司特治疗
• 将孕妇以及服用艾维雷韦/克比司特的女性转为替代治疗方案
•向黄卡计划报告HIV药物的疑似药品不良反应，包括导致伤害的治疗失败
　　在2018年7月，MHRA警示孕期不要使用克比司特增强的达芦那韦（darunavir），因为药代动力学数据表明，由于怀孕期间暴露量较低，治疗失败和母婴传播HIV感染的风险增加。同时也评估了含有艾维雷韦/克比司特的治疗风险。来自IMPAACT P1026s（国际母亲儿科青少年艾滋病临床试验P1026研究）的药代动力学数据显示，与配对的产后数据相比，克比司特增强的艾维雷韦血浆浓度24小时后在妊娠II期降低81％，在妊娠III期降低89％。在妊娠II期和III期，克比司特血浆浓度24小时后分别降低60％和76％。
　　对安全性数据和已发表文献的回顾分析尚未发现在妊娠II期和III期间使用含有艾维雷韦/克比司特治疗妇女的母婴HIV-1传播的病例。然而，由于理论上存在风险，在妊娠期间不应开始使用艾维雷韦/克比司特进行治疗，服用艾维雷韦/克比司特的孕妇也应转为替代治疗方案。
　　Genvoya和Stribild的产品信息正在更新，建议不要在怀孕期间使用，并已向相关医务人员发送致医生信告知这些风险信息。                                                                                                                      （英国MHRA网站）

郎情妾意

英国警告免疫功能抑制和60岁以上患者接种黄热病疫苗可能导致死亡的风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，近期收到2例接种黄热病疫苗（商品名：Stamaril）后死亡的不良反应病例。由于存在增加危及生命的不良反应的风险，黄热病疫苗不应用于有胸腺功能障碍病史或免疫功能抑制的患者。同时特别提醒 60岁及以上的患者接种黄热病疫苗前需要仔细进行风险评估，因为有充分的证据表明黄热病疫苗会增加这类人群不良反应的风险。
　　对医务人员的建议
• 如同其他减毒活疫苗，黄热病疫苗不应用于可能存在免疫功能抑制的患者。
• 黄热病疫苗禁用于有胸腺功能障碍病史（包括重症肌无力和胸腺瘤）的患者。
• 黄热病疫苗禁用于胸腺切除的患者。
• 对于60岁及以上的人群，黄热病疫苗仅用于存在不可避免黄热病感染风险的情况下。
•实施黄热病疫苗接种的专家必须熟知该疫苗的禁忌症和接种前警告。
• 如果怀疑有免疫功能抑制的患者，应推迟接种黄热病疫苗，直至获得专家的建议。
• 应加强接种流程和检查清单管理，以避免因不适当接种而导致的严重的、可能导致死亡的不良反应。接种人员应熟知黄热病疫苗中心业务守则。
• 接种期间任何怀疑的不良反应都应上报。
　　背景
　　MHRA 曾在2016年4月的《药物安全最新进展》（Drug Safety Update）中给出建议，并在2017年10月的《药物安全最新进展》中再次提醒，减毒活疫苗不应用于临床上无论是治疗、疾病、还是妊娠导致的免疫功能抑制的患者。因为活的疫苗菌株可以复制，从而导致该类人群广泛的、严重的、有时是致命的感染。
　　近几个月，MHRA接收到2例接种黄热病疫苗后的死亡病例。其中1例是因胸腺瘤而进行了胸腺切除术（产品说明书中的禁忌症）的患者，另1例是67岁的患者，无已知的风险因素。2例患者接种黄热病疫苗后短期内死亡，怀疑可能是黄热病疫苗导致的嗜内脏型疾病（YEL-AVD）。
　　YEL-AVD被认为是类似黄热病严重感染的不良反应。全球的报告发生率大约是每1百万接种者中发生1例，有胸腺疾病、免疫功能抑制和60岁及以上患者的风险会增加。另一个严重的接种风险是黄热病疫苗相关的神经性疾病（YEL-AND），该类疾病的发生率和风险因素与YEL-AVD相似。YEL-AND表现为多样的神经系统症状。
　　黄热病疫苗的警告和禁忌症
　　有关该疫苗的警告、警示、风险等信息详见产品说明书。黄热病疫苗禁忌用于任何由于治疗或先天性、特发性疾病导致的免疫功能抑制的患者，包括胸腺功能障碍（含重症肌无力和胸腺瘤）病史的患者，胸腺切除术后也属于禁忌症。
　　由于存在导致严重的、潜在的、致死性不良反应的高风险，对于60岁及以上患者，黄热病疫苗只能用于有不可避免的黄热病感染风险的情况下。
任何处方或实施接种的医务人员必须全面熟知最新的产品说明书。有关该产品的更多信息和指南可以在绿皮书（the Green Book）和国家旅游健康网络和中心（NaTHNaC）的网站中获得。
　　接种的风险评估
　　医务人员应当与受种者充分讨论个人风险获益。应预留充足的时间审核用药史、可获得的用药记录，保证患者没有禁忌症，并特别询问是否有任何潜在的胸腺疾病史或胸腺切除史。60岁及以上患者只能在有不可避免的黄热病感染风险的情况下接种。患者信息手册（Patient Information Leaflet）将为潜在的受种者提供有用的基础信息。应使用风险评估检查清单以确保完成每个核对项目以及评估每个患者的免疫功能。NaTHNaC 建议医务人员使用旅行风险评估表来指导旅行健康咨询，如果有特殊用药史则应寻求专业人士的建议。更多信息可在NaTHNaC网站中获得。
　　MHRA正在对该疫苗开展获益风险评估，并正基于这些病例和最新的科学数据采取风险最小化措施。人类药品委员会（Commission on Human Medicines）正召集专家工作组，以提供相关建议，必要时将更新指南。

（英国MHRA网站）

　　　　英国警示贝利木单抗严重精神不良事件发生增加的风险

　　2019年4月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，包括一项随机临床试验在内的临床试验初步结果显示，接受贝利木单抗的系统性红斑狼疮患者与那些除标准治疗外接受安慰剂治疗的患者相比，有增加抑郁、自杀意念/行为、或自我伤害的风险。
　　贝利木单抗是人源 IgG1λ单克隆抗体，特异性地针对可溶性人B淋巴细胞激活蛋白。贝利木单抗已批准用于已进行了标准治疗的、成人型活跃的自身抗体阳性的且伴随高疾病活动度的系统性红斑狼疮的辅助治疗（例如，阳性的抗dsDNA抗体和低补体情况下）。2018年，在英国贝利木单抗估算暴露量是102个患者年。
　　在利木单抗获批的临床研究中，与对照组相比，观察到精神不良事件发生率的失衡。评估发现贝利木单抗的获益大于风险。然而，作为附条件的上市许可，贝利木单抗的上市许可持有人被监管机构要求开展一项随机、安慰剂对照的临床试验（BEL115467），以评估本品的全因死亡率和预先指定的特别关注的不良事件，包括选定的严重精神不良事件。目前，该研究正在全球范围内开展。
　　该项研究的1年期数据初步显示，与标准治疗加安慰剂治疗的患者相比，标准治疗加贝利木单抗治疗患者报告更多的严重抑郁、自杀意念或行为及自我伤害（见表格）的不良事件（见下表）。

表：报告严重抑郁或自杀倾向的患者情况

（治疗人群中，编号BEL115467研究）

　   *根据研究者报告
　　基于以上研究结果，在贝利木单抗治疗之前，建议考虑患者病史和目前精神状态，处方医生应仔细评估患者抑郁和自杀风险；如果患者出现新的或精神症状加重，建议患者尽快就医。
　　给医务人员建议：
• 包括一项随机临床试验在内的临床试验初步结果显示，接受贝利木单抗治疗的患者有增加严重精神不良事件（抑郁、自杀意念/行为[包括由自杀导致的死亡]、或自我伤害）风险。
• 在贝利木单抗治疗之前，考虑患者病史和目前精神状态，应仔细评估抑郁和自杀风险。
• 在治疗过程中，监测所有患者上述风险相关的新的或加重的症状。
•如果患者出现了新的精神症状或精神症状加重，应评估继续治疗的获益和风险。
　　给患者（和看护者，如适用）建议：
• 正在使用贝利木单抗的患者，可能经历情绪或行为变化，如果出现了新的或加重的抑郁、自杀意念、或关于伤害自己的想法时应尽快就医。
• 患者可让家庭成员或朋友知悉他们正在使用贝利木单抗，这样家庭成员或朋友可以注意患者情绪上的任何变化。

（英国MHRA网站）

欢乐时光

国家药监局2019-04-24发布药物警戒快讯 第4期（总第192期）

       内容提要　　美国警示临床试验发现类风湿关节炎患者使用高剂量托法替布的肺血栓和死亡风险
　　英国警示SGLT2抑制剂的生殖器或会阴区坏死性筋膜炎风险
　　加拿大警示非那雄胺的自杀意念潜在风险
　　日本警示冻干水痘减毒活疫苗的无菌性脑膜炎风险

　　　　美国警示临床试验发现类风湿关节炎患者使用高剂量托法替布的肺血栓和死亡风险

　　2019年2月25日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警示一项安全性临床试验发现，使用托法替布（商品名：尚杰）10mg每日2次的类风湿关节炎（RA）患者中肺血栓和死亡风险增加。FDA尚未批准托法替布在RA治疗中的上述给药剂量，该剂量目前仅批准用于溃疡性结肠炎治疗。
　　此项正在进行中的安全性临床试验是FDA批准托法替布用于RA治疗时提出的要求，生产企业辉瑞制药正在将10mg每日2次的高剂量组患者转入5mg每日2次的低剂量组，后者是目前获批的RA给药剂量。试验将继续进行，预期于2019年底完成。FDA正与生产企业开展合作，评估其他目前可获得的托法替布安全性信息，并将根据评估结果向公众更新安全性信息。
　　医务人员应遵照托法替布处方信息中对特定治疗情况的建议。监测患者是否出现肺栓塞的症状和体征，并告知患者如果出现有关症状和体征应立即就医。
　　患者首先应咨询医生，在此之前不应擅自停药或改变剂量，以免加重病情。正在使用托法替布的患者如果发生以下肺血栓或其他异常症状应立即就医：
　　●突发气促或呼吸困难
　　●胸痛或背痛
　　●咳血
　　●大量出汗
　　●皮肤湿冷或青紫
　　托法替布通过降低免疫系统活力而发挥作用，2012年首次批准上市，用于治疗对甲氨蝶呤应答不佳的RA患者。RA患者的机体会攻击自身关节，引起疼痛、肿胀以及功能丧失。2017年，FDA批准了托法替布的第二个适应症：对甲氨蝶呤或其他类似的、非生物性的改善病情的抗风湿药（DMARDs）应答不佳的银屑病关节炎，银屑病关节炎也可以引起关节疼痛和肿胀。2018年，FDA批准托法替布用于溃疡性结肠炎治疗，这是一种影响结肠的慢性炎症性肠病。
　　FDA首次批准托法替布时即要求在RA患者中开展临床试验，评估两种托法替布给药剂量（10mg每日2次和5mg每日2次）和甲氨蝶呤联合使用时，与肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相比，心脏相关事件、癌症和机会性感染的发生风险。纳入该试验的RA患者需年满50岁，且至少有一项心血管危险因素。一家外部数据安全监测委员会在最近的试验数据分析时发现，与使用托法替布5mg每日2次或TNF抑制剂的患者相比，使用托法替布10mg每日2次的患者中，肺血栓和死亡的发生增多。

（美国FDA网站）

英国警示SGLT2抑制剂的生殖器或会阴区坏死性筋膜炎风险

　　2019年2月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的福尼尔坏疽（Fournier’s gangrene，生殖器或会阴区坏死性筋膜炎）风险。
　　SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病，目前英国上市的该类药品包括达格列净、卡格列净、恩格列净、埃格列净。
　　欧盟评估了SGLT2抑制剂的福尼尔坏疽报告病例。尽管糖尿病本身就是福尼尔坏疽的一个危险因素，但欧盟认为一些上市后报告可能与SGLT2抑制剂使用有关。福尼尔坏疽通常只发生在男性中，但在欧盟审查的病例里，约三分之一报告为女性。
　　截至2019年1月，MHRA黄卡系统共收到6例与SGLT2抑制剂相关的福尼尔坏疽病例报告（男性4例，女性2例）。据估算，英国每年的SGLT2抑制剂治疗暴露量为548565患者年。
　　所有SGLT2抑制剂的产品信息都将添加福尼尔坏疽的警告。此外，相关生产企业还发布了警示这一风险的致医务人员信函。
　　MHRA提醒使用SGLT2抑制剂的患者，如果生殖器或会阴区出现严重疼痛、压痛、红斑、肿胀，并伴有发热或不适，应立即就医。如果怀疑发生福尼尔坏疽，应停止使用SGLT2抑制剂并立即采取适宜治疗（包括抗生素治疗和外科清创）。
　　MHRA提醒医务人员：
　　上市后的福尼尔坏疽（生殖器或会阴坏死性筋膜炎）病例报告被认为与SGLT2抑制剂使用有关。
　　福尼尔坏疽是一种罕见但严重、可危及生命的感染。
　　如果怀疑发生福尼尔坏疽，应停止使用SGLT2抑制剂并立即治疗（包括必要的抗生素治疗和外科清创）。
　　在坏死性筋膜炎发生前，可出现泌尿生殖道感染或会阴脓肿。
　　如果患者生殖器或会阴区出现严重疼痛、压痛、红斑或肿胀，且伴有发烧或不适，建议立即就医。
　　SGLT2抑制剂的可疑药品不良反应需立即向黄卡系统报告。

（英国MHRA网站）

　　　　加拿大警示非那雄胺的自杀意念潜在风险

　　2019年2月26日，加拿大卫生部发布信息，警示非那雄胺（商品名保列治、保法止）与自杀意念风险之间可能存在关联性。
　　保列治（5mg口服片剂）、保法止（1mg口服片剂）在加拿大为处方药，分别用于治疗前列腺肥大（良性前列腺增生）和男性脱发，先后于1992年、1998年批准上市。非那雄胺的仿制药也已上市。
　　基于加拿大国内和国际的报告个例，加拿大卫生部启动了与非那雄胺使用相关的自杀意念和/或自杀行为风险的评估，开展了一系列评估工作，调查非那雄胺使用和自杀意念/自我伤害之间的可能关联性。加拿大卫生部自2011年起持续监测这一安全性问题。首次安全性评估于2012年完成，并建议在2年内再次评估。第2次评估于2014年完成，但当时的可获得信息尚不能确定非那雄胺使用与自杀/自我伤害是否存在关联性。作为预防措施，该潜在风险已告知临床医生，并建议在下一个2年后再次评估。基于上述建议和获知的报告个例，加拿大启动了本次评估。
　　至此次评估时，加拿大卫生部共收到26例加拿大国内与非那雄胺使用相关的自杀或自我伤害的不良事件报告。2012年到2016年间，加拿大与非那雄胺相关的自杀/自我伤害事件的报告率增加了2.5倍。加拿大国内报告的评估结果既无法确认也无法否认因果关联性，因此，非那雄胺与自杀/自我伤害相关事件的关联性被视为可能。检索世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库，截至2018年9月16日共发现368例在使用非那雄胺的患者中报告的关于自杀/自我伤害事件的国际报告。加拿大卫生部还评估了5项发表于2015年到2018年间的关于非那雄胺与自杀相关事件的研究，这些研究支持非那雄胺和自杀意念风险之间的关联性。
　　2018年，欧洲药品管理局（EMA）在保列治和保法止的产品说明书中增加了警告，警示在服用非那雄胺（1mg和5mg规格）的患者中已有自杀意念的报告，服用此药的患者应监测精神症状。目前，美国食品药品管理局（FDA）还没有要求修改保列治或保法止的说明书以增加此风险。
　　加拿大卫生部评估认为，国际报告、文献和监管机构信息既不能确认也不能否认非那雄胺与自杀/自我伤害的因果关联性。此次评估结论为保列治和保法止（非那雄胺）与自杀意念风险间可能存在关联性。加拿大卫生部已通知生产企业更新加拿大产品说明书、增加关于此潜在安全性问题的警告。

（加拿大Health Canada网站）

　　　　日本警示冻干水痘减毒活疫苗的无菌性脑膜炎风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布修改冻干水痘减毒活疫苗的说明书，在不良反应项下增加无菌性脑膜炎（aseptic meningitis）。
　　冻干水痘减毒活疫苗（商品名Biken）用于预防50岁及以上者的水痘和带状疱疹感染。
日本在前3个财政年度中共收到2例冻干水痘减毒活疫苗接种者中的无菌性脑膜炎病例，其中1例无法排除与疫苗的因果关联性。
　　MHLW/ PMDA认为基于对现有可获得信息的调查结果，冻干水痘减毒活疫苗的产品说明书有必要进行修改，将无菌性脑膜炎列入不良反应项下的临床重要不良反应。

（世界卫生组织Pharmaceuticals Newsletter）