药物警戒快讯

冬天的一把火

国家药监局2018-11-23发布药物警戒快讯 第11期（总第187期）

    内容提要
    英国警示帕纳替尼可逆性后部脑病综合征风险
    英国警示含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用致甲状腺素水平降低风险
    英国警告芬太尼透皮贴剂意外暴露带来的严重风险
    英国警示利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者死亡、血栓和出血事件风险
    加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险

英国警示帕纳替尼可逆性后部脑病综合征风险

2018年10月11日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站发布消息，提示帕纳替尼（Ponatinib，商品名Iclusig）的可逆性后部脑病综合征（PRES）风险。

欧盟在一项常规评估中评价了帕纳替尼用药患者中出现的数例可逆性后部脑病综合征病例。目前共发现5例PRES病例，其中2例经磁共振成像（MRI）确诊。2例去激发阳性（停止使用帕纳替尼后症状好转）。所有病例再次用药后减少剂量，均未再出现PRES的症状、体征（减量后再激发阴性）。

帕纳替尼在产品特征概要和患者手册的不良事件项下增加了PRES风险，发生频率为偶见（百分之一的用药患者可能发生）

英国黄卡系统尚未收到使用帕纳替尼后与PRES有关的报告。鉴于该药品在英国使用较少，MHRA认为有必要继续监测。

药品有关信息：

帕纳替尼用于治疗成人的以下疾病：

·达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的慢性期、进展期或急性期的慢性粒细胞白血病（CML）；或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼者，以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者；或T315I突变者。

·达沙替尼治疗无效的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）；或不能耐受达沙替尼者，以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者；或T315I突变者。

MHRA此前发布过与严重闭塞性血管事件有关的帕纳替尼减少用药剂量提醒。

风险有关信息：

PRES是一种表现为癫痫、头痛、警觉性下降、意识功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经异常的神经系统障碍。特征性的影像学检查结果为双侧区域皮层下血管性水肿，通常在数天或数周内消退。高血压（包括高血压危象）是帕纳替尼的已知不良反应，与PRES风险可能有关。

给医务人员的建议：

·帕纳替尼上市后，在用药人群中有脑后部可逆性脑病综合征的报告，发生率为百分之一。

·PRES的症状和体征包括：癫痫、头痛、警觉性下降、意识功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经异常。

·如确诊PRES应停药，只有在PRES好转且继续帕纳替尼治疗的获益大于PRES风险时才恢复用药。

·告知患者一旦突发剧烈头痛、意识模糊、癫痫或视觉改变，应立即与医务人员联系。

·帕纳替尼为黑三角药品。黑三角意为加强监测，旨在确保及时发现任何新的安全风险，即需通过黄卡系统报告所有可疑不良反应。

（英国MHRA网站）

英国警示含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用致甲状腺素水平降低风险

2018年10月11日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，收到了含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用导致甲状腺素水平降低的报告。建议使用左旋甲状腺素的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月要监测促甲状腺激素（TSH）水平。

利托那韦批准用于和其他抗逆转录病毒药物联治疗HIV-1感染患者（成人和2岁及以上儿童），利托那韦也作为奥比他韦/帕利普韦/利托那韦固定剂量组合的成分用于治疗慢性丙型肝炎。与左旋甲状腺素潜在的相互作用在治疗慢性丙肝的抗病毒药中是已知的，因为帕利普韦和奥比他韦是尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸酯-葡萄糖苷酸基转移酶1A1 的抑制剂。左旋甲状腺素批准用于控制甲状腺机能减退。

一项欧盟的评价评估了利托那韦和左旋甲状腺素相互作用的证据，这是在合并使用这两种药物的患者中出现了甲状腺素浓度降低和TSH血浆浓度升高的信号后开展的。一些报告的病例是具有伴随症状的，包括一些甲状腺功能减退症的报告。相互作用信息已添加到了含利托那韦药品和左旋甲状腺素的产品特征概要和患者信息手册中。左旋甲状腺素的治疗窗比较窄，如果停用利托那韦，以前对左旋甲状腺素剂量的任何调整可能对甲状腺素水平具有显著的影响。利托那韦诱导左旋甲状腺素代谢（葡萄糖醛酸化）可能是相互作用的发生机制。

合并使用左旋甲状腺素和利托那韦的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月监测TSH水平。推荐的监测持续时间是基于甲状腺素的药代动力学-半衰期为6-7天。

给医务人员的建议：

·已经有合并使用含利托那韦和左旋甲状腺素的患者发生甲状腺素水平降低的报告

·使用左旋甲状腺素的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月监测TSH水平

·通过黄卡报告系统报告因药物相互作用导致的可疑药品不良反应

（英国MHRA网站）

英国警告芬太尼透皮贴剂意外暴露带来的严重风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2018年10月11日发布信息，警示芬太尼透皮贴剂意外暴露可能带来的严重风险。

芬太尼是一种有效的阿片类镇痛药，使用规格为25µg/小时的芬太尼贴剂相当于每日口服高达90毫克剂量的吗啡。芬太尼贴剂只用于那些先前已经耐受阿片类药物的患者，因为从未接受过阿片类药物的患者使用该药存在严重呼吸抑制的风险。芬太尼的初始剂量应基于患者的阿片类病史。

英国MHRA警告，如果将贴片吞下或转移给另一个人，则可能意外暴露于芬太尼。2014年欧盟在对该品种进行评估后，在产品的特征摘要（SPC）和患者信息手册中均增加了关于最小化意外暴露风险的建议。

MHRA陆续收到意外暴露芬太尼贴剂的报告，然而这种意外是可预防的。从2014年7月到2018年10月，已经收到5起死亡事件的报告，包括意外暴露、意外过量或产品粘附问题。死亡原因虽然不包含在所有报告中，但被理解为与阿片类药物毒性有关。

建议为病人和护理人员提供清晰的信息。所有医务人员，特别是那些参与芬太尼贴剂处方和配药的专业人员，应向患者和护理人员提供关于意外暴露和摄入的风险，以及需要适当处理贴剂的明确信息。建议病人和护理人员严格遵守贴剂的包装、纸盒和内附患者信息手册中的说明。

芬太尼贴剂应存放在儿童看不见和接触不到的地方。使用后，贴剂应折叠，使贴附剂的粘合面相互粘附，然后放回原来的包装中。使用过的贴剂应放在儿童看不见和接触不到的地方，因为即使用过的贴剂也含有可伤害儿童甚至致命的药物。建议患者向药师咨询如何安全处理使用或未使用过的贴剂。

应警告患者和护理人员可能出现的芬太尼过量症状，包括呼吸抑制（呼吸困难或呼吸浅），疲劳，极度困倦或镇静，不能正常思考、行走或说话，感到晕眩或精神错乱。阿片类药物过量可能是致命的，需要紧急治疗。任何意外接触芬太尼贴剂者应立即就医，纳洛酮的使用可能有助于治疗阿片类药物过量。

给医务人员的建议：

•始终向患者及其护理人员充分说明书芬太尼贴剂的安全使用方法，包括：不要超过处方剂量用药；遵循正确的贴剂使用频率，避免接触贴剂的粘附面，并在使用后洗手；切勿切割贴剂，并避免使贴剂遇热，包括热水（如盆浴、淋浴）；确保在使用新的贴剂前移除旧的贴剂；遵循安全存储和正确处理已用过贴剂的说明。

•确保患者和护理人员了解芬太尼过量的症状和体征，并建议他们如果怀疑过量使用须立即就医。

•对于出现严重不良事件的患者，立即移除贴剂，并在此后监测24小时。

•通过黄卡计划报告发生的意外伤害或可疑不良反应。

（英国MHRA网站）

冬天的一把火

英国警示利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者死亡、血栓和出血事件风险

2018年11月11日，英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）发布信息称，Ⅲ期临床试验初步分析提示，利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者的死亡、血栓和出血事件风险，这些患者应停止使用利伐沙班并转换成标准治疗。

利伐沙班（商品名：拜瑞妥▼），是直接抑制凝血因子Xa的药物，欧盟批准的适应症包括：

·与阿司匹林联合使用，或与阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定联合使用预防成人伴有心脏生物标志物升高的急性冠脉综合征（ACS）后的动脉粥样化血栓事件（2.5mg）。

·与阿司匹林联合使用预防成人冠状动脉疾病（CDA）或处于高风险缺血事件中有症状的外周动脉疾病（PDA）的动脉粥样化血栓事件（2.5mg）。

·预防成人髋关节或膝关节置换术中的静脉血栓形成（VTE）（10mg）。

·预防具有一种或多种危险因素（如充血性心力衰竭、高血压、≥75岁、糖尿病、卒中和短暂性脑缺血发作病史）的成人非瓣膜性房颤的卒中和全身性栓塞（15mg和20mg）。

·治疗成人深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），预防成人DVT和PE的复发。

GALILEO研究设计和发现

研究17938（即GALILEO研究）是多中心开放随机活性对照Ⅲ期临床试验，该试验将经导管主动脉瓣置换术后的患者随机分为2组，即利伐沙班抗凝组和抗血小板组，用于评估这两组的临床效果。

抗凝组：利伐沙班10mg和阿司匹林75-100mg每天顿服，连续服用90天，然后利伐沙班10mg顿服维持。抗血小板组：氯吡格雷75mg和阿司匹林75-100mg每天顿服，连续服用90天，然后单独服用阿司匹林维持。

初步疗效终点包括任何原因的死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成和症状性瓣膜血栓形成。初步安全性终点包括威胁生命或致残（BARC出血分类标准5型和3b/3c型）和主要的出血事件（BARC出血分类标准3a型）。有房颤的患者排除。

可用数据初步分析发现：任何原因的死亡、血栓和出血事件在两组间存在差别（详见表1）。在独立数据安全监测委员会的建议下，此项试验已在2018年8月停止。

表1：研究17938的初步发现

事件	利伐沙班组 (n=826)	抗血小板组 (n=818)
死亡或者首次血栓事件	117 (11%)	87 (9%)
任何原因的死亡	56 (7%)	27 (3%)
初级出血事件	36 (4%)	21 (2%)

以上结果是初步的，数据尚未完全收集。一旦获得最终研究数据，MHRA将尽快评估，并及时与医务人员沟通。

给医护人员的建议

·Ⅲ期临床试验的初步分析提示：经导管主动脉瓣置换术后的患者使用利伐沙班抗凝治疗的任何原因的死亡、出血风险大约是使用氯吡格雷和阿司匹林的2倍。

·利伐沙班未被批准用于心脏瓣膜置换术后，包括经导管主动脉瓣置换术（TAVR）后患者的血栓预防，不应将该药用于这类患者。

·使用利伐沙班治疗的经导管主动脉瓣置换术后患者应该停止使用利伐沙班并转换成标准治疗。

·直接作用的口服抗凝药阿哌沙班和依度沙班未开展心脏瓣膜置换术后患者的研究，不推荐这些患者使用这些药品。达比加群酯禁忌于心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗。

·通过黄卡报告任何可疑的利伐沙班药品不良反应。

MHRA提示，利伐沙班未批准用于人工心脏瓣膜置换术后，包括经导管主动脉瓣置换术后的血栓预防。不应将该药用于这类患者。利伐沙班在欧盟为黑三角标记药物，报告任何怀疑和该药相关的不良反应，并尽可能提供包括用药史、合并用药、不良反应发生时间、治疗时间、产品的商品名、产品批号等相关信息。

（英国MHRA网站）

加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种少见的进展性自身免疫胆汁淤积性肝病，在2015年约11000名加拿大人受此影响。PBC导致胆管发炎，进而导致胆汁在肝脏淤积，对肝脏造成损害，最终导致肝硬化。尽管有有效的治疗方法，但仍有10%的PBC患者进展到终末期肝病。

奥贝胆酸是法尼醇 X受体(FXR)激动剂，加拿大市场上在售的为5毫克和10毫克片剂(2017年5月上市)。有证据显示，奥贝胆酸联合熊去氧胆酸(UDCA)可用于治疗对UDCA治疗反应不充分的成年人，或作为单一治疗无法耐受UDCA的成年人。在加拿大，奥贝胆酸在遵守条件政策的情况下获得了有条件批准上市，目前正在等待临床试验结果，以验证其临床获益。

　　奥贝胆酸的临床使用剂量与肝损害严重程度相关。对于不太严重的情况[非肝硬化或补偿期的肝功能A级（Child-Pugh A级）]，推荐的起始剂量是每天5毫克；对于比较严重的情况[肝功能B级或C级（Child-Pugh B级或C级），或者患者之前出现过失代偿情况]，推荐的起始剂量是每周5毫克。当奥贝胆酸的处方剂量超过推荐剂量，或超出给药频率时，在PBC患者中发现了肝失代偿和肝衰竭报告。

截至2018年10月10日，加拿大已经收到了8例怀疑与奥贝胆酸相关的因为处方错误导致的药品不良反应报告（3例严重，5例非严重）。在4例报告中，奥贝胆酸的初始剂量为10mg（而不是5mg）。在另外4例报告中，患者的肝脏损害状况较严重，给药方式是每天用药，而不是每周用药。

最近，加拿大奥贝胆酸产品说明书增加了黑框警告，强调了在中度和重度肝损害的患者中，会有肝失代偿及肝衰竭的风险。说明书中与此问题相关的警告和注意事项、不良反应、剂量和给药方式、患者用药信息项都进行了更新。此外，包装标签也将进行更新。

药品说明书中针对医务人员的重要信息：

　　·在上市后的报告中，当奥贝胆酸用药比推荐剂量更频繁时，在存在失偿性肝硬化或Child-Pugh B级或C级肝功能损害的PBC患者中，已报告了肝失代偿和肝衰竭病例，有些病例是致命的。

·在有中度和重度肝功能损害的患者中使用奥贝胆酸，应由有管理PBC经验的医务人员发起并进行监测。

·在怀疑有肝硬化的患者开始使用奥贝胆酸治疗之前，应对患者的肝功能进行评估分级（Child-Pugh A、B或C级），以决定开始治疗的剂量。

对于中度和重度肝功能损害(Child-Pugh B级和C级)和失偿性肝硬化的患者，需要修改奥贝胆酸的给药方案。

在轻度肝损害患者中（Child-Pugh A级），不需要修改给药剂量。

·在Child-Pugh B或C级肝功能损害患者、或者之前出现过失代偿情况的患者中，奥贝胆酸的推荐起始剂量为每周5mg（详见表2）。

　　·在奥贝胆酸治疗过程中，对患者应进行常规监测，包括实验室检查和临床评估，以确定是否需要调整剂量。患者从肝功能损害Child-Pugh A级进展到Child-Pugh B级或C级时，其给药频率应降低。

为了避免每日和每周给药方案之间的剂量处方错误导致严重不良事件, 应提醒处方医师给药方案要基于患者的肝功能Child-Pugh分级,并鼓励药师向患者确认正确的给药剂量和向患者提供给药说明。

表2: PBC患者人群和疾病阶段的奥贝胆酸给药方案

阶段/肝功能分级	非肝硬化或补偿期的肝功能A级（Child-Pugh A级）	肝功能B级或C级（Child-Pugh B级或C级），或者患者之前出现过失代偿情况a
开始给药剂量	每天5mg	每周5mg
剂量调整方案	在第一次治疗6个月后， ALP或总胆红素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奥贝胆酸b，调整到每天1次10mg以改善治疗反应的患者	在第一次治疗3个月后， ALP或总胆红素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奥贝胆酸b，调整到每周2次5mg（至少相隔3天），随后基于患者的反应和容忍度调整到每周2次10mg（至少相隔3天）
最大剂量	每天1次10mg	每周两次10mg（至少相隔3天）

a:胃食管静脉曲张出血，新的或恶化的黄疸，自发细菌性腹膜炎等

b:在剂量调整前，重新对患者肝功能进行Child-Pugh分级

注：ALP=碱性磷酸酶

参考文献
1. Yoshida EM, Thiele S, A Fischer A, et al. Prevalence of primary biliary cholangits in Canada: First natonal study (abstract A197). JCAG 2018; 1 (Suppl.1)
March: 344–5.
2. Primary Biliary Cholangits. Markham (ON): Canadian Liver Foundaton. (accessed 2018 October 1).
3. Ocaliva (obetcholic acid) [product monograph]. San Diego (CA): Intercept Pharmaceutcals Inc.; 2018
                                                                                                                     （加拿大卫生部网站）

房酒

国家药监局2018-11-02发布药物警戒快讯 第10期（总第186期）

      内容提要
      欧盟采取措施控制氟喹诺酮和喹诺酮类药品的严重风险
      美国修订阿片类药品的风险管理计划
      英国警示达利珠单抗的自身免疫性脑炎风险

欧盟采取措施控制氟喹诺酮和喹诺酮类药品的严重风险

　　欧洲药品管理局（EMA）于2018年10月5日发布信息，称其药物警戒和风险评估委员会（PRAC）通过对使用氟喹诺酮和喹诺酮发生致残性和潜在长期性副作用报告的评估，建议限制这些抗生素（口服制剂、注射制剂和吸入剂）的使用。评估综合了EMA于2018年6月召开的关于氟喹诺酮和喹诺酮听证会上患者、医务人员以及学术界的观点。使用氟喹诺酮和喹诺酮患者发生了罕见的长期性和致残性副作用，主要涉及肌肉、肌腱、骨骼和神经系统。
　　通过对这些副作用的评价，PRAC建议一些药物，包括所有含喹诺酮的药物，应撤出市场。因为这些药物仅批准用于此类抗生素不应再允许治疗的感染。
　　PRAC建议保留氟喹诺酮类抗生素，但不应用于以下情况：
　　● 治疗那些可能不治疗也会好转或不严重的感染，如喉部感染；
　　● 预防旅行者腹泻（traveller’s diarrhoea）或复发性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；
　　● 治疗那些之前使用氟喹诺酮或喹诺酮类抗生素发生过严重副作用的患者；
　　● 治疗轻度或中度的严重感染，其他正常推荐治疗上述感染的抗菌药无法使用的情况除外；
　　PRAC建议氟喹诺酮类抗生素谨慎用于以下患者：老年人、肾功能不全患者、移植患者或那些使用全身用糖皮质激素的患者，这些患者发生氟喹诺酮或喹诺酮导致的肌腱断裂的风险较高。
　　PRAC建议，医务人员应警告患者在出现肌肉、肌腱或骨骼副作用的早期症状（例如肌腱发炎或撕裂、肌痛或肌无力、关节疼痛或肿胀）或者神经系统副作用早期症状（例如感觉针刺或针扎感、疲乏、抑郁、意识模糊、自杀意念、睡眠障碍、视觉和听觉问题、味觉和嗅觉改变）时就应停用氟喹诺酮类抗生素。
　　氟喹诺酮类药品的说明书将进行更新，以体现限制使用的信息。PRAC的建议将提交给EMA的人用医药产品委员会（CHMP），被其采纳后将成为EMA的最终意见，并经欧盟委员会批准成为具有法律约束力的决定在欧盟成员国内适用。
　　氟喹诺酮和喹诺酮是一类广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有抗菌活性。本次评估涵盖的氟喹诺酮类抗生素包括：环丙沙星、氟甲喹（flumequine）、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星，喹诺酮类抗生素包括：西诺沙星（cinoxacin）、萘啶酸、吡哌酸。此次评估仅涉及全身给药（口服和注射）和吸入给药的药物。

(EMA网站)

美国修订阿片类药品的风险管理计划

　　作为解决阿片类危机行动的一部分，美国食品药品管理局（FDA）于2018年9月18日采取新的措施，即通过批准新的阿片类镇痛药的风险评估和降低计划（REMS），以更好帮助患者和医务人员了解使用阿片类止痛药的严重风险。新的REMS首次适用于门诊使用的速释剂型的阿片类镇痛药，同时也适用于缓释/长效的阿片类镇痛药，缓释/长效镇痛药自2012年就实施了REMS。
　　REMS计划首次要求向参与疼痛患者管理的医务人员提供培训，而不仅仅是培训处方医师。例如，护士和药剂师也需要接受REMS提供的培训。新的REMS还要求对医务人员的教育内容应涵盖有关疼痛管理的更广泛的信息，包括阿片类药物的替代治疗。FDA还批准了新的产品说明书，包含通过新的REMS为医务人员提供教育的信息。
　　自2012年以来，缓释/长效阿片类镇痛药的制造商一直通过REMS向处方这些产品的医师提供培训，这也是REMS的主要内容。为了满足这一要求，制药公司一直向有资质的继续教育机构提供无限制的补助金，以便根据FDA要求为处方医师开发教育课程。根据此次采取的最终措施，这些要求目前也适用于门诊使用的速释剂型的阿片类镇痛药品。速释药品占门诊处方中所有阿片类止痛药的90%。此外，自2011年12月以来，速释型透粘膜芬太尼（TIRF）处方药也必须实施REMS。
　　除了扩大REMS以包括门诊使用的阿片类镇痛药外，FDA还批准了新的阿片类镇痛REMS教育蓝图（Blueprint），用于提供给参与疼痛治疗和监测的医务人员。该蓝图包括了更新的教育内容。FDA认为所有参与疼痛患者管理的医务人员都应该接受关于阿片类药物安全使用的教育，以便他们处方或配售阿片类药品或监测用药患者时，能够确保患者使用正确的药品并在使用过程中接受适当的临床监测。
　　此次行动极大地扩充了REMS覆盖的产品数量。以前适用REMS的缓释/长效阿片类镇痛药有62个产品，而新修订的REMS同样适用于门诊使用的347个阿片类镇痛药。该REMS仍然包括给患者和护理人员的用药指南（Medication Guides）、新的患者咨询指南（Patient Counseling Guides，用以协助医务人员与患者进行重要沟通）以及后效评估计划。
　　FDA还更新了门诊用阿片类镇痛药的说明书，在说明书中增加通过REMS为参与疼痛患者治疗和监测的处方医生和其他医务人员提供教育的信息。新的说明书在黑框警告以及“警告及注意事项”部分增加了关于REMS-认证教育的信息，并强烈鼓励提供者完成REMS-认证教育计划；向患者和护理人员就安全用药、药品风险以及适当存储和处理这些药品提供咨询；向患者及其护理人员强调阅读药师提供的《用药指南》的重要性；并考虑其他提高患者、家庭和社区用药安全的方法。
　　处方医师或其他医务人员并没有被强制要求接受REMS提供的培训，并且完成培训也不是给患者处方阿片类镇痛药的先决条件。然而，FDA的阿片类政策指导委员会（Opioid Policy Steering Committee）一直在考虑是否存在需要对医务人员进行某种形式的强制性教育的情况，以及该机构将如何实现这一目标。FDA最近还向美国国家科学工程和医学学院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine）授权了一份合同，要求制定一个框架，以帮助医学专业协会制定基于证据的指导方针，指导合理处方阿片类止痛药用于特定疾病或普通外科手术引起的急性疼痛。FDA的目标是通过确保医生知晓合理处方药品的建议、医务人员了解如何识别患者滥用，以及如何对存在阿片使用障碍的患者进行治疗，来减少不必要或不适当的阿片类药物暴露。
　　作为美国卫生部应对阿片类危机五点战略的一部分，FDA仍然致力于在所有方面解决全国阿片类成瘾危机，重点关注减少不必要、不适当的阿片类暴露和预防新的成瘾；支持阿片类使用障碍患者的治疗；促进开发新的疼痛治疗方法和更耐滥用和误用的阿片类药物；对非法进口和销售阿片类产品的行为采取行动。FDA还将继续评估阿片类目前在市场上的使用情况，包括医疗用途使用和非法使用，并在需要时采取监管行动。

（美国FDA网站）

房酒

英国警示达利珠单抗的自身免疫性脑炎风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）于2018年9月25日发出通告，警示达利珠单抗引起的自身免疫性脑炎风险。该风险在一些患者停止治疗数月后仍可能出现，停用达利珠单抗后脑炎风险应继续监测12个月。
　　达利珠单抗（商品名为Zinbryta）于2018年3月撤出整个欧盟市场并召回，主要是因为出现了严重和潜在致命免疫反应的报告，这些反应影响大脑（包括脑炎和脑膜脑炎）、肝脏以及其他器官（详细信息请参阅MHRA于2018年3月发布的Drug Safety Update）。当时建议医生按照临床须知应至少每月或更频繁地进行监测，直至末次用药后6个月。
　　在2018年8月，EMA从上市许可持有人（MAH）处获知多例停用达利珠单抗后出现免疫介导的脑炎的病例。同月，MAH签署了致医生信，告知了该风险并更新了建议。此次MHRA基于英国药物警戒专家顾问委员会的意见在本公告中发布了更进一步的建议。
　　给医务人员的建议：
　　● 免疫介导的脑炎的病例，包括抗N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体脑炎，可发生在停用达利珠单抗数月后；
　　● 处方医师应联系停用达利珠单抗的患者和其护理人员，并建议如果发生任何常见的前驱症状或出现精神、神经、行为、认知或运动方面的早期常见症状，应立即就医；
　　●  如果患者出现非典型神经精神症状，应高度怀疑为自身免疫性脑炎；
　　● 建议临床医师对自身免疫性脑炎的任何症状提高警惕，在停用达利珠单抗后应继续再监测12个月；
　　● 应注意到近期文献上发表一例患者使用达利珠单抗后发生胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）α免疫球蛋白G（IgG）相关脑炎的病例；
　　●  如果怀疑患者停用达利珠单抗后发生了脑炎，应考虑尽快进行更广泛的自身抗体（如神经元细胞表面和突触蛋白的抗原）检测，包括脑脊液（CSF）与血清中的抗NMDA受体抗体检测；
　　●  确保让自身免疫性脑炎诊断和治疗领域专家评估所有可疑病例；
　　● 通过黄卡系统立即报告可疑药品不良反应，包括停药后发生的不良反应。
　　自2018年7月10日以来共有7例停药后发生脑炎的病例被报告，其中2例确认为抗NMDA受体脑炎（包括1例英国病例）。一些其他脑炎病例报告的症状涉及了全身性皮疹、湿疹、肝酶升高、皮肤反应、嗜酸性粒细胞增多和/或嗜酸细胞浸润。报告的抗NMDA受体脑炎病例发生在停用达利珠单抗后的3-4个月，抗NMDA受体脑炎病例表现为头痛、发热、呕吐、意识不清、震颤、视觉障碍和癫痫发作。自身免疫性脑炎可以发展为严重且持续性大脑功能失调，可能导致死亡，但是经过治疗可以全面或显著恢复，特别是尽早诊断并进行多学科的综合治疗。在有不良反应结果的报告中，大多数的患者未完全康复。目前尚不明确达利珠单抗的自身免疫性脑炎的发生率。
　　2018年7月15日一篇文献报道了1例患者使用达利珠单抗后发生了激素敏感型GFAPα  IgG相关的脑炎的病例。患者表现为攻击性行为和偶尔的自杀意念，4个月后由于间或失语、进行性记忆丧失、疲劳和抑郁住院治疗。患者进行甲基强的松龙与血浆置换的治疗后症状部分改善。
　　临床医师应对自身免疫性脑炎的任何症状提高警惕，并将可能出现的症状以及发生如何处理的信息告知所有之前使用过达利珠单抗治疗的患者和其护理人员。如果多发性硬化患者表现为非典型症状，尤其是神经精神疾病症状，应全面了解患者用药史，如果发现之前使用过达利珠单抗，应高度怀疑自身免疫性脑炎。如果停用达利珠单抗的患者怀疑发生了脑炎，医生应在脑脊液和血清中进行NMDA受体抗体的检测。既然近期报道了1例抗GFAP的脑炎病例，应进行更广泛的自身抗体的检测（例如神经元细胞表面和突触蛋白的抗原）。保证让自身免疫性脑炎诊断和治疗领域专家评估所有可疑病例。许多患者可能没有典型的自身免疫性脑炎抗体，意识到这一点很重要，因此在调查不一致时可能就需要一个临床诊断。
　　参考信息：
　　1. Graus F, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391–404.
　　2. Liu H, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis  associated with an ovarian teratoma: two cases report and anaesthesia  considerations. BMC Anesthesiol 2015; 15: 150.
　　3. Newman MP, et al. Autoimmune encephalitis. Intern Med J 2016; 46: 148–57.
　　4. Luessi F, et al. GFAPα IgG-associated encephalitis upon daclizumab  treatment of MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e481.

（英国MHRA网站）

御黄醉

国家药监局2018-10-19发布药物警戒快讯 第9期（总第185期）

      内容提要
     美国警告SGLT2降糖药的罕见严重的生殖区感染风险
     美国警告进行干细胞捐赠移植后长期使用阿奇霉素会增加癌症复发的风险
     加拿大评估通过母乳暴露于美沙酮的儿童发生的严重风险
     加拿大警示英夫利昔单抗潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险

美国警告SGLT2降糖药的罕见严重的生殖区感染风险

　　2018年8月29日，美国食品药品管理局（FDA）发布警示信息，称其收到钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂类2型糖尿病治疗药的罕见、严重的生殖器和生殖器周围区域感染病例。这种罕见的严重感染称为会阴坏死性筋膜炎，也称作福尼尔坏疽(Fournier’s gangrene)。FDA认为需要在所有SGLT2抑制剂的处方信息和患者用药指南中添加关于这种风险的新警告。
　　SGLT2抑制剂是FDA批准用于在饮食和运动基础上降低2型糖尿病成人患者血糖的一类药物，通过促进肾脏将糖分经尿液排出体外而发挥作用。该类药物于2013年首次获得批准，包括：坎格列净（canagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）和埃格列净（ertugliflozin）。此外，恩格列净被批准用于降低成人2型糖尿病和心脏病患者死于心脏病发作和中风的风险。未经治疗的2型糖尿病会导致严重并发症，包括失明、神经和肾脏损害，以及心脏病。
　　患者应注意：
　　如果生殖器或从生殖器到直肠部位的区域有任何触痛、发红、肿胀，且发烧超过100.4华氏度或全身感觉不适，请立即就诊。这些症状恶化迅速，务必立即就诊。
　　当拿到SGLT2抑制剂处方时，要阅读患者用药指南。药物指南解释了用药的获益与风险，可能会有新的或重要的附加信息
　　医务人员应注意：
　　如果患者出现上述症状，考虑是否为福尼尔坏疽。如有怀疑，应立即使用广谱抗生素和外科清创治疗。
　　停用SGLT2抑制剂，密切监测血糖水平，并为血糖控制提供适当的替代治疗。

（美国FDA网站）

美国警告进行干细胞捐赠移植后长期使用阿奇霉素会增加癌症复发的风险

　　2018年8月3日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告因为血液和淋巴结癌症进行干细胞移植的患者不应长期使用阿奇霉素来预防某些肺部感染。一项I期临床试验结果发现血液和淋巴结癌症患者复发的发生率增加，包括死亡。FDA正在评估其他的数据并将在评估完成时沟通相关的结论和建议。
　　在研究中长期使用阿奇霉素治疗的严重肺病称为闭塞性细支气管炎综合征，该病是肺部气道的感染和疤痕引起的，可导致严重的呼吸困难和干咳。进行干细胞捐赠移植的癌症患者存在闭塞性细支气管炎综合征发生的风险。阿奇霉素生产企业正发信函提醒护理接受干细胞捐赠移植患者的医务人员关注该安全问题。FDA批准阿奇霉素用于治疗肺部、鼻窦、皮肤和身体其他部位的多种感染；未批准用于预防闭塞性细支气管炎综合征。该药已使用26年，通过抑制导致感染的细菌生长起效。
　　法国的研究者在一项临床试验中发现了癌症复发和死亡的风险增加。这项临床试验研究在进行捐赠或同体干细胞移植的血液和淋巴结癌症患者中长期使用阿奇霉素预防闭塞性细支气管炎综合征的有效性。研究者得出结论认为，进行捐赠干细胞移植后长期暴露于阿奇霉素的风险可能超过获益。这项临床试验不能确定阿奇霉素组癌症复发和死亡偏高的原因。
　　研究者在研究完成入组480名患者后大概13个月停止了ALLOZITHRO1临床试验，因为使用阿奇霉素的患者组观察到了非预期的癌症复发率和死亡率的升高。阿奇霉素治疗组观察到了77名患者（32.9%）发生了癌症复发，安慰剂组只有48名患者（20.8%）。阿奇霉素组共死亡了95名患者而安慰剂组为66名，因此，阿奇霉素治疗组2年生存率为56.6%，而安慰剂组为70.1%。在临床试验的最初几个月里，阿奇霉素组和安慰剂组的死亡率相当，然而，随后发生了失衡，这种失衡持续到了研究结束时的2年时间。
　　目前没有已知用于有效预防治疗闭塞性细支气管炎综合征的抗生素。医务人员不应给进行干细胞捐赠移植的患者处方长期使用阿奇霉素来用于预防闭塞性细支气管炎综合征，因为这会增加癌症复发和死亡的潜在风险。进行过干细胞移植的患者在咨询医务人员前不应停用阿奇霉素。因为没有医生的直接指导可能会对患者造成伤害。如果对该药有任何的问题和担忧应咨询医务人员。

（美国FDA网站）

加拿大评估通过母乳暴露于美沙酮的儿童发生的严重风险

　　2018年8月3日，加拿大卫生部发布了对美沙酮药品的安全性评估信息。评估发现，美沙酮可能与通过母乳接触该药的儿童遭受包括死亡在内的严重伤害风险有关。
　　美沙酮是一种合成的阿片类药物，用于治疗成人阿片类药物(如海洛因)成瘾，其作用是预防阿片类药物产生戒断症状，即停止使用阿片类药物所引起的副作用。美沙酮作为麻醉药被管控使用，仅凭处方购买。被评估的药品包括Methadose（盐酸美沙酮口服浓缩液）和Metadol-D（盐酸美沙酮片、口服溶液和浓缩液），分别于2013年和2014年在加拿大上市，用于成人阿片类药物的成瘾治疗。2017年加拿大开具了约1100万Methadose和Metadol-D处方。
　　加拿大卫生部启动此次评估，是因为注意到一篇发表的文章报道了两起加拿大儿童死亡案例，这些儿童血液中美沙酮含量增加，因为他们的母亲参加了阿片类药物成瘾治疗项目(美沙酮维持项目)，且通过母乳喂养孩子。
　　加拿大和国际阿片类药物成瘾治疗指南鼓励参加美沙酮维持计划的母亲进行母乳喂养，但母亲和儿童都应受到密切监测。在美沙酮维持计划中，母乳喂养的儿童发生严重副作用（包括死亡）的报告非常罕见。
　　在评估时，只有2名加拿大儿童通过母乳暴露于美沙酮的毒性中，且均涉及死亡。这2例报告都发现，严重不良反应（包括死亡）与儿童通过母乳暴露于美沙酮存在可能的相关性。这项安全评估还调查了13例儿童通过母乳接触美沙酮发生中毒的国际案例，其中10例涉及死亡。在这些例病例中，有12例发现严重伤害（包括死亡）风险与儿童通过母乳暴露于美沙酮存在可能的相关性，其余的病例没有足够的资料进行评估。少量美沙酮可通过母乳传递给儿童，在非常罕见的情况下，母乳喂养可能会使儿童面临严重的副作用风险，包括呼吸困难（严重呼吸抑制）、心脏病和死亡。遗传因素可能是一些孩子对美沙酮的影响比其他孩子更敏感的原因，但这些遗传因素还没有被充分的研究。在涉及死亡的2个病例中，基因检测表明，这些儿童可能对美沙酮的影响特别敏感。科学文献和各种加拿大及国际指南鼓励使用美沙酮的母亲进行母乳喂养，然而，在美沙酮维持治疗期间母乳喂养的获益和风险应该被仔细考量。在所有被评估的病例中，有一些因素使病例评估变得困难，包括缺乏母亲服用美沙酮的剂量、死亡原因、即住病史或合并用药情况等，而这些因素对评估非常重要。
　　Methadose和Metadol-D的产品信息中建议谨慎使用美沙酮治疗哺乳期女性。这两种产品信息中都指出，在美沙酮治疗期间应该仔细权衡母乳喂养的获益和风险，应该密切监测母乳喂养的母亲和儿童。欧洲药品管理局和美国食品药品管理局都有类似的产品信息，列出了通过母乳接触美沙酮对儿童造成严重伤害的风险。
　　加拿大卫生部将与Methadose和Metadol-D的生产商合作，加强产品信息修订，警告通过母乳接触美沙酮的儿童可能遭受包括死亡在内的严重伤害。加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员报告相关的任何副作用。加拿大卫生部将继续监测有关美沙酮的安全信息。
　　参考信息：
　　Madadi P, Kelly L, Ross C, Kepron C, Edwards J, Koren G. Forensic Investigation of Methadone Concentrations in Deceased Breastfed Infants. Journal of Forensic Sciences. 2016;61:1-5
　　College of Physicians and Surgeons of Ontario: Methadone Maintenance Treatment Program Standards and Clinical Guidelines https://www.cpso.on.ca/uploadedFiles/members/MMT-Guidelines.pdf (consulted on February 2, 2018)

（加拿大卫生部网站）

御黄醉

加拿大警示英夫利昔单抗潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险

　　2018年7月23日，加拿大卫生部发布公告称，英夫利昔单抗（商品名为类克）可能引起皮肤疱疹风险，也称为线状IgA大疱性皮肤病。
　　英夫利昔单抗在加拿大被批准用于治疗成人和儿童的皮肤（牛皮癣）、关节（风湿性或牛皮癣性关节炎）和肠道（克罗恩病和溃疡性结肠炎）的感染，这些感染是由于体内防御系统的失衡（自身免疫疾病）引起的。类克是一个免疫系统蛋白（抗体），能阻断在体内引起感染的TNF-α（肿瘤坏死因子α）。类克在加拿大是处方药，自2001年起在加拿大上市销售。
　　加拿大卫生部评估了使用类克的潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险，主要是发表的使用类克治疗患者发生此风险的个例报告。加拿大卫生部评估了目前可获得的信息，得出结论认为：使用类克和线状IgA大疱性皮肤病风险之间可能存在关联性。加拿大卫生部和类克生产企业已经共同将皮肤疱疹风险更新进产品安全性信息里。
　　在评价期间，加拿大卫生部收到了1例国内使用类克治疗后发生皮肤疱疹的个例报告。该报告显示，使用类克和皮肤疱疹之间存在可能的关联性。此次安全性评价也审查了6例来自类克生产企业提交的个例报告（包括1例加拿大报告）。经过确认，其中4例病例的皮肤疱疹病与类克治疗可能相关，而2例病例因为信息缺失无法评价。
　　以上病例和科学文献的评价结果支持类克的使用和皮肤疱疹风险之间存在可能的关联性。既然皮肤疱疹仅在少数使用类克的患者中有报告，推断出使用类克发生此类风险比较罕见。欧洲药监局已经更新了类克的产品安全性信息以包含该风险。美国的产品安全性信息未包括该风险的任何信息。
　　加拿大卫生部将继续监测类克的安全性信息，如果识别了任何新的风险将采取进一步监管措施。

（加拿大卫生部网站）

月儿弯弯

国家药监局2018-09-04发布药物警戒快讯 第8期（总第184期）

内容提要
美国更新含缬沙坦药品的召回信息
欧盟发布含NDMA缬沙坦药品的初步风险评估结果
欧盟发布缬沙坦原料药NDMA检测的进展情况
美国要求修改全身用氟喹诺酮类药品说明书警示低血糖和精神异常副作用
澳大利亚对孟鲁司特采取新的风险管理措施
加拿大评估伊布替尼的室性心动过速潜在风险
加拿大评估SGLT2抑制剂的胰腺炎风险

美国更新含缬沙坦药品的召回信息

　　2018年7月19日，美国食品药品管理局（FDA）网站发布公告，向医务人员和消费者更新含缬沙坦药品的召回信息。
　　本次召回的药品使用了中国浙江华海药业生产的缬沙坦原料药。该原料药含有N-亚硝基二甲胺（NDMA），此意外杂质的产生可能与生产工艺变更有关。一定水平的NDMA可能已存在于含缬沙坦药品中长达四年。
　　目前，美国有3家企业正自主召回使用NDMA污染原料药生产的含缬沙坦药品。鉴于调查仍在进行中，召回列表可能会发生变化，美国FDA后续将根据进展情况及时更新。正在自主召回的企业和召回产品如下：
　　·Teva Pharmaceuticals USA，标签标注为Major Pharmaceuticals：该企业的召回限于零售层面，涉及产品包括80mg、160mg两种规格的缬沙坦。
　　·Prinston Pharmaceuticals Inc.，标签标注为Solco Healthcare LLC：该企业的召回是在消费者和使用者层面，涉及药品包括4种规格的缬沙坦（40mg、80mg、160mg、320mg）、5种规格的缬沙坦氢氯噻嗪（80mg/12.5mg、160mg/12.5mg、160mg/25mg、320mg/12.5mg、320mg/25mg）。
　　·Teva Pharmaceuticals，标签标注为Actavis LLC：该企业的召回是在消费者和使用者层面，涉及药品包括4种规格的缬沙坦（40mg、80mg, 160mg、320mg）、5种规格的缬沙坦氢氯噻嗪（80mg/12.5mg、160mg/12.5mg、160mg/25mg、320mg/12.5 mg、320mg/25mg）。
　　给患者的建议
　　·应了解并非所有含缬沙坦药品都受此次事件影响并被召回，如有疑问可咨询医务人员或药师。
　　·比对当前使用药品的包装信息与上述列表中的信息（公司、NDC码、批号），以确定当前使用药品是否在召回之列。
　　·继续使用当前药品，直到医务人员或药师提供替代药品或其他治疗方案。
　　给医务人员的建议
　　·FDA已经确认召回的含缬沙坦药品对患者构成了不必要的风险，建议给患者处方其他公司生产的含缬沙坦药品，或考虑其他可用的治疗方案。
　　·如有上述企业生产的含缬沙坦药品，请将其封存，不要提供给患者。

（FDA网站）

欧盟发布含NDMA缬沙坦药品的初步风险评估结果

　　2018年8月2日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布消息，鉴于此前浙江华海药业在缬沙坦原料药中检出了N-亚硝基二甲胺（NDMA），目前EMA正在评估使用含NDMA缬沙坦药品可能对患者健康造成的影响。
　　根据动物实验结果，NDMA被列为可能的人类致癌物（对动物致癌，对人类的致癌性还不确定）。NDMA存在于部分食物和供应水中，但在摄入水平非常低时不会造成危害。
　　基于浙江华海药业原料药中检出的NDMA平均含量（60 ppm），EMA初步评估认为，每5000名患者连续7年每天服用最高剂量（320 mg）受影响的缬沙坦，可能会增加1例癌症病例的发生。这是基于动物研究结果，同时考虑了欧盟地区的癌症终身风险和其他来源NDMA暴露的背景信息而做出的推断。本次初步评估假设原料药中存在的NDMA将以同等量转移到最终产品中。
　　所有使用浙江华海原料药的缬沙坦制剂生产企业都需要对其产品进行检测，以确定最终产品中的NDMA实际水平。同时，欧盟官方质控实验室也正在开展相关检查。一旦全面获得检测结果，EMA将能够提供该杂质对欧盟患者可能造成的风险的更多信息。
　　值得注意的是，当前并不存在针对患者的直接风险。正在服用受影响药物的患者在改用替代药品之前，不应在未咨询医生或药师的情况下停止服药。
　　由于缬沙坦用于治疗患有严重或可能具有严重性的循环系统疾病（高血压，近期心脏病发作和心力衰竭）的患者，因此不建议中断已经开始的疗程。
　　目前，所有使用浙江华海药业原料药生产的缬沙坦药品均已从欧盟药房召回，其他不受杂质影响的缬沙坦药物仍可以使用。患者欲了解更多治疗信息可联系医生或药师。各国监管机构也提供了进一步信息。
　　NDMA是浙江华海2012年变更工艺后产生的一种意外杂质，该公司生产的其他原料药不受影响。EMA正与国际合作伙伴密切合作开展评估，视进展将在网站上提供更多信息。为谨慎起见，本次评估还将考虑其他缬沙坦药品是否可能受到影响。

（EMA网站）

欧盟发布缬沙坦原料药NDMA检测的进展情况

　　2018年8月10日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，浙江天宇生产的缬沙坦原料药中含有低水平的N-亚硝基二甲胺（NDMA）。
　　浙江天宇的多批次缬沙坦原料药中检测到了NDMA，但含量远低于浙江华海原料药中的该杂质水平。此前，浙江华海缬沙坦原料药中检出NDMA引发了2018年7月的多种缬沙坦药品召回。
　　EMA正与国际合作伙伴密切合作，评估浙江天宇缬沙坦原料药检出NDMA可能产生的影响，并将在获得更多信息后立即进行沟通。
　　服用受影响药品对患者不造成即时风险，故患者不应在未咨询医生或药师的情况下停止服用任何缬沙坦药品。
　　各国监管机构将会提供使用浙江天宇缬沙坦原料药的药品清单。

（EMA网站）

美国要求修改全身用氟喹诺酮类药品说明书警示低血糖和精神异常副作用

　　2018年7月10日，美国食品药品管理局（FDA）网站发布公告，要求修改全身用氟喹诺酮类抗生素的药品说明书，以强化警示信息，警告该类药品可能导致血糖显著降低以及精神异常副作用。
　　氟喹诺酮类抗生素批准用于治疗部分严重的细菌感染，已有超过30年的使用历史。该类药品通过杀菌或阻止细菌生长发挥作用，某些感染若不治疗可扩散并导致严重的健康问题。
　　绝大多数氟喹诺酮类抗生素的说明书已经包含了血糖异常（包括高血糖和低血糖）的警告。根据氟喹诺酮类抗生素的种类，说明书的警告和注意事项部分在中枢神经系统作用项下已经描述了一系列精神异常副作用，但不同的药品之间存在差异。
　　FDA审查了提交给FDA的报告以及文献报道的病例，看似健康的患者在使用全身用氟喹诺酮药品后发生严重的情绪、行为以及血糖水平的改变。FDA要求将低血糖水平（也称为低血糖症）可导致昏迷增加进此类药品说明书，在说明书中更加突出精神异常副作用并统一描述。所有氟喹诺酮类抗生素都需要增加或更新的精神异常副作用包括：注意力障碍、定向障碍、激动、神经质、记忆减退、谵妄。
　　对患者的建议
　　在医生考虑处方抗生素时，如果正在使用抗糖尿病药物，应告知医生，如果使用氟喹诺酮时出现低血糖或相关症状也应告知医生。对于糖尿病患者，医生可能会要求加大血糖检查的频率。低血糖的早期症状和体征包括：意识模糊、心跳加速、眩晕、皮肤苍白、虚弱、出汗、异常饥饿感、颤抖、头痛、无力、烦躁、焦虑。
　　对医务人员的建议
　　应认识到低血糖可导致昏迷的风险，老年人和正在口服降糖药或使用胰岛素治疗的糖尿病患者尤其容易发生。
　　·提醒患者关于低血糖的有关症状，仔细监测患者血糖水平，如果患者有低血糖症状应与患者讨论如何治疗。
　　·告知患者关于精神异常不良反应的风险，有时可能用药一次即可发生。
　　·如果患者报告了任何中枢神经系统副作用，包括精神异常不良反应，或者血糖异常，应立即停用氟喹诺酮，如可能应改用其他非氟喹诺酮类抗生素。
　　·如果患者报告了涉及肌腱、肌肉、关节或神经的严重副作用，应立即停用氟喹诺酮，改用其他非氟喹诺酮类抗生素完成治疗。
　　对于有其他治疗选择的以下患者，医务人员不应处方氟喹诺酮类药品：急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、非复杂性尿路感染，在这些患者中使用氟喹诺酮的风险大于获益。

（FDA网站）

月儿弯弯

澳大利亚对孟鲁司特采取新的风险管理措施

　　2018年7月12日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）网站发布信息，告知在进行了新的安全性评估后，计划对孟鲁司特采取额外的风险管理措施。TGA分析了2013年（上一次评估的时间）以来发表的有关文献，咨询了国际监管机构，并征求了药品咨询委员会（ACM）专家的建议。上述举措得到了澳大利亚皇家全科医学院和澳大利亚医学协会的支持。
　　孟鲁司特在澳大利亚用于成人和两岁以上儿童慢性哮喘的预防和治疗，也可以用于季节性花粉症的对症治疗。该药品1997年在澳大利亚注册上市，在药品福利计划（Pharmaceutical Benefits  Scheme）里被列为治疗2至14岁儿童/青少年的轻度持续性或频繁的间歇性哮喘的单一预防用药，同时也被列为针对6至14岁儿童/青少年的运动性哮喘的预防用药。
　　孟鲁司特与神经精神系统事件（如兴奋、睡眠障碍和抑郁症）之间有已知的关联性，在罕见的情况下还包括自杀意念和行为。孟鲁司特说明书中包含了针对该风险的预防措施。
　　1. 专家建议和TGA措施
　　ACM于2018年4月5日进行评估后给出以下建议：
　　1）在目前的临床实践中，对于小范围的特定人群，孟鲁司特是轻度或中度哮喘的有效一线治疗用药；
　　2）建议TGA协调有关指南制定单位，在医生和哮喘护理人员使用的相关指南文件中加入以上风险的有关内容，具体可参考澳大利亚哮喘协会（Asthma  Australia）制作的仅一页篇幅的患者友好须知。同时建议与提供哮喘管理计划模板的机构取得联系，在模板中加入关于潜在神经精神系统事件咨询的提示。此外，建议将以上风险提示加入到药品包装的患者用药信息（CMI）中，并鼓励在分发药品时主动向父母或监护人提供CMI和有关咨询；
　　3）与澳大利亚儿科监测机构（APSU）建立联系，APSU可能会提供孟鲁司特和神经精神系统事件之间关联性的补充信息。
　　响应ACM的建议和安全性评估的结果，TGA采取了如下措施：
　　1）致函国家、地区卫生部门以及NPS MedicineWise、Health Direct和Therapeutic Guidelines等相关机构，正式要求在有关临床指南和教育活动中加入关于孟鲁司特和神经精神事件之间关联性的建议；
　　2）致函所有孟鲁司特生产企业，要求在CMI中加入以上信息；
　　3）联系APSU，在每月的临床医生调查中包含以上内容。
　　2. 患者须知
　　若正在服用孟鲁司特，要注意神经精神事件（如兴奋、睡眠障碍和抑郁）与该药品的可能相关性。
　　若发生行为改变，请及时就医。如果患者是儿童或青少年，或症状严重（如有自杀意念或行为），须紧急就医。
　　3. 医务人员须知
　　孟鲁司特与神经精神事件之间有已知的关联性，特别是在开始治疗或增加剂量时。用于儿童患者时尤其需要注意。
　　要进一步咨询并了解潜在的神经精神系统不良事件；若发生此类事件，应评估继续该药治疗的风险获益比。
　　儿童使用孟鲁司特时，需告知其监护人上述不良反应/事件的可能影响。

（TGA网站）

加拿大评估伊布替尼的室性心动过速潜在风险

　　2018年7月26日，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，通报了对伊布替尼（Ibrutinib）导致严重且危及生命的心律失常（室性心动过速）风险的评估结果。
　　1. 背景
　　伊布替尼属于蛋白激酶抑制剂类的抗肿瘤药，在加拿大用于治疗成年人的慢性淋巴细胞白血病，或其他影响白细胞的血液系肿瘤如套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）和华氏巨球蛋白血症（Waldenström's  macroglobulinemia）。此外也用于治疗来自供体的移植术后发生的难治性、慢性移植物抗宿主病。室性心动过速是一种严重的、危及生命的心律失常，可导致头晕目眩、心悸、胸痛甚至猝死。
　　2. 在加拿大的使用情况
　　伊布替尼于2014年在加拿大获批上市，商品名为Imbruvica，剂型为口服胶囊剂。自2014年以来，其在加拿大的处方量为22917份。
　　3. 风险评估结果
　　截至本次评估，加拿大卫生部共收到5例发生在境内的怀疑与使用伊布替尼有关的室性心动过速报告，其中1例经进一步评估被认为达到本次审查标准，该例报告显示室性心动过速很可能与伊布替尼相关。本次评估涉及的加拿大病例可通过加拿大警戒在线数据库（Canada Vigilance Online Database）进行查询。
　　本次评估还纳入了150例发生在加拿大以外的怀疑与使用伊布替尼有关的室性心动过速报告，其中23例经进一步评估被认为达到本次审查标准。23例中有3例的关联性评价结果为很可能（likely link），其余20例（含1例死亡）为可能（possible link）。
　　24例（1例加拿大病例，23例加拿大以外病例）与伊布替尼可能有关的室性心动过速患者中，9例存在其他可能影响室性心动过速发生的医学情况或使用了其他可能导致室性心动过速的并用药物。
　　美国、欧洲、新西兰已将室性心动过速加入到更新后的伊布替尼产品安全信息中。此外，英国还发布了伊布替尼可能导致室性心动过速的安全信息。
　　4. 评估结论及措施
　　加拿大卫生部基于现有信息评估认为，伊布替尼与室性心动过速之间存在可能的关联。加拿大卫生部正与生产企业合作，更新伊布替尼的产品安全信息，以将室性心动过速包括在内。加拿大卫生部将通过InfoWatch告知医务人员和患者此风险。加拿大卫生部将继续监测伊布替尼的安全性情况，如果发现新的健康风险将及时采取适宜措施。

（Health Canada网站）

加拿大评估SGLT2抑制剂的胰腺炎风险

　　2018年7月20日，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，通报了对钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂类降糖药导致胰腺炎风险的评估结果。
　　1. 背景
　　胰腺炎是胰脏的炎性疾病，主要由胆结石和饮酒引起，但也可能由药物反应导致（药物性胰腺炎）。急性胰腺炎的表现特点为腹部突发疼痛，疼痛程度通常为严重；慢性胰腺炎多数表现为反复发作或持续的腹部疼痛，急性胰腺炎反复发作可发展为慢性胰腺炎。
　　2. 在加拿大的使用情况
　　SGLT2抑制剂在加拿大被批准用于2型糖尿病成人患者的降糖治疗。该类药物可以使体内过量的血糖从尿中排除，从而发挥降糖作用。SGLT2抑制剂可结合饮食控制或运动使用，也可以与其他类降糖药联合使用。
　　加拿大现已上市4种不同的SGLT2抑制剂：卡格列净（canagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）、埃格列净（ertugliflozin），2型糖尿病复方制剂中也可能包括这些成分。最新数据显示，2016年加拿大开出了200多万份SGLT2抑制剂处方。坎格列净是加拿大2014年批准上市的首个SGLT2抑制剂。埃格列净是在加拿大卫生部决定开展此次评估之后获得批准的，不在此次评估范围内。
　　3. 风险评估结果
　　截至本次评估，加拿大卫生部共收到20例与使用SGLT2抑制剂有关的急性胰腺炎国内报告，没有收到慢性胰腺炎报告。其中1例经进一步评估被认为达到本次审查标准，该例报告显示急性胰腺炎和使用SGLT2抑制剂之间可能存在关联性。本次评估涉及的加拿大病例可通过加拿大警戒在线数据库（Canada Vigilance Online Database）进行查询。
　　本次评估还分析了476例发生在加拿大以外的报告和6例已发表文献中与使用SGLT2抑制剂有关的胰腺炎病例。其中28例急性胰腺炎因为符合本次评估所定义的标准而被进一步分析，没有慢性胰腺炎病例。28例中有18例显示急性胰腺炎与使用SGLT2抑制剂之间可能存在关联性；其余报告的患者大多存在其他可能导致胰腺炎的医学情况或使用了其他与胰腺炎发生有关的并用药物。
　　对科学文献的回顾没有发现任何研究表明使用SGLT2抑制剂治疗的患者患胰腺炎的风险增加。
　　加拿大卫生部通过本次评估认为，SGLT2抑制剂与急性胰腺炎可能有关联，正在与生产企业合作更新该类药品的产品安全信息对此加以警示。加拿大卫生部将继续监测SGLT2抑制剂的安全性信息，以识别和评估潜在危害。如果发现任何新的健康风险将及时采取适宜措施。

（Health Canada网站）

学无止境

国家药监局2018-07-31发布药物警戒快讯 第7期（总第183期）

      内容提要
      美国警示含苯佐卡因非处方口服药品严重血液系统风险
      美国提示派姆单抗或阿特珠单抗单独使用影响生存率
      欧盟决定保留羟乙基淀粉注射液上市许可
      英国警示狄诺塞麦停药后高钙血症风险
      英国警示狄诺塞麦增加新发原发性恶性肿瘤风险

美国警示含苯佐卡因非处方口服药品严重血液系统风险

美国食品药品监督管理局（FDA）近期发布信息，警示含苯佐卡因的非处方口服药品可能导致严重且致命的血液系统风险。

苯佐卡因是一种局部麻醉剂，一些非处方药品含有该成份，用于暂时缓解由于轻微刺激、疼痛或口腔和咽喉损伤引起的疼痛。含苯佐卡因的上市产品有凝胶、喷雾剂、软膏、溶液和锭剂等剂型，有诸如Anbesol，Orabase，Orajel，Baby Orajel，Hurricaine和Topex等商品名和仿制药。处方局部麻醉剂包括阿替卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和丁卡因。

FDA警告含苯佐卡因的非处方口服药品不应用于婴儿和2岁以下儿童，只能用于成人和2岁及以上的儿童。这些药品存在严重的风险，并且对于治疗口腔疼痛几乎没有益处，包括由于出牙导致的婴儿牙龈疼痛。因为局部麻醉剂苯佐卡因可导致血液中携带的氧气量大大减少，由此引起的高铁血红蛋白血症可能危及生命并导致死亡。因此，FDA已要求生产企业停止销售用于治疗婴儿和2岁以下儿童出牙疼痛的含苯佐卡因的非处方口服药品，如果企业不遵守，FDA将采取措施将这些产品撤出市场。

另外，针对用于成人和2岁及以上儿童的含苯佐卡因的非处方口服药品，FDA要求生产企业修改产品说明书：

•增加关于高铁血红蛋白血症的警告;

•增加禁忌症，警示父母和看护人该产品不用于出牙疼痛，不用于婴儿和2岁以下的儿童;

•修改用法说明，提示父母和看护人不应在婴儿和2岁以下儿童使用该产品。

FDA将继续监测非处方苯佐卡因产品的安全性和有效性，后续将根据需要采取其他措施，有任何更新及时通知公众。除了针对非处方苯佐卡因产品的行动之外，FDA还要求在所有处方局部麻醉剂的处方信息中包含标准化的高铁血红蛋白血症警告。

父母和监护人应遵循美国儿科学会关于治疗出牙疼痛的建议：

•用一只手轻轻擦拭或按摩孩子的牙龈

•使用坚固的橡胶齿圈

使用局部止痛药和在牙龈上擦拭药品对于出牙疼痛是没有效果的，因为它们在婴儿嘴里几分钟内就会被冲洗掉。FDA此前曾警告家长和监护人不要给孩子喂一些顺势疗法的牙龈片。对于经历口腔疼痛的成年人的替代治疗包括稀盐水漱口水和非处方止痛药。成年人应遵循美国牙科协会关于口腔溃疡的建议：

•安排定期口腔健康检查

•记录日常饮食

•保留使用的口腔卫生产品清单

•避免使用所有烟草制品

•如饮用酒精饮料，一定要适量

•如发现口腔有任何变化，请咨询牙医

消费者使用苯佐卡因产品治疗口腔疼痛过程中如果出现高铁血红蛋白血症的症状和体征，应立即寻求医疗救助。这些症状和体征包括皮肤、嘴唇和甲床出现苍白、灰色或蓝色，呼吸急促，疲劳，意识错乱，头痛，头晕和心率加快等。这些症状和体征可出现在使用苯佐卡因后数分钟至1-2小时内，首次或多次使用均可发生。

医务人员应告知患者发生高铁血红蛋白血症的可能性，并在推荐或处方局部麻醉产品时告知患者上述症状和体征。有些患者发生高铁血红蛋白血症的风险更高，包括有呼吸系统疾病患者（如哮喘，支气管炎或肺气肿）、心脏病患者和老人。医务人员在给患者使用局部麻醉剂时应采取措施尽量减小发生高铁血红蛋白血症的风险。这些措施包括监测患者的高铁血红蛋白血症症状和体征，尽可能使用共同血氧测定法；准备好复苏设备和药品，以备不时之需，包括亚甲蓝。

（FDA网站）

美国提示派姆单抗或阿特珠单抗单独使用影响生存率

美国食品药品监督管理局（FDA）近期发布致医务人员、肿瘤临床研究者和公众的警示信息，提示在针对既往未接受过其它治疗、PD-L1低表达的转移性尿路上皮癌患者的临床试验中，派姆单抗（Keytruda）或阿特珠单抗（Tecentriq）单独用药组的存活率较低。

Keytruda和Tecentriq均通过快速审批程序上市，用于治疗不适合进行铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，无需考虑PD-L1的表达状态。FDA还批准Keytruda和Tecentriq用于其他多种肿瘤的治疗。

两项正在进行的临床试验（KEYNOTE-361和IMVIGOR-130）的数据监察委员会（Data Monitoring Committee）通过早期评估均发现，在PD-L1低表达患者中，与顺铂或卡铂联合化疗组相比，派姆单抗和阿特珠单抗单独用药组的生存率较低。

FDA提醒医务人员注意，上述两项试验的入组患者均符合进行铂类化疗的要求，而Keytruda和Tecentriq获得加速审批的临床试验的入组人群是不适合进行铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

患者如对上述药品有疑问或顾虑应及时咨询医生。对于正在应用Keytruda和Tecentriq治疗除局部晚期或转移性尿路上皮癌以外的其它获批适应症的患者，在医务人员的指导下可继续用药。

FDA建议医务人员和研究者按照Keytruda和Tecentriq说明书第14节来选择局部晚期或转移性尿路上皮癌的用药患者。说明书第14节是FDA批准Keytruda和Tecentriq单药一线治疗不适合铂类疗法患者的支持性证据。

（FDA网站）

学无止境

欧盟决定保留羟乙基淀粉注射液上市许可

欧洲药品管理局（EMA）6月29日发布信息，经欧盟成员国协商采取新的措施以有效减少羟乙基淀粉（HES）注射液风险的可行性后，人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）决定保留羟乙基淀粉（HES）注射液的上市许可，但需结合新的措施来保护患者。

HES注射液曾用于单独使用晶体液无法纠正的急性失血的血浆替代品。2018年1月，EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议暂停这类产品的上市许可，原因是HES注射液仍然使用于重症患者和脓毒血症患者，而为减少这类患者的肾损害和死亡风险，2013年已将这类患者列入禁忌人群。CMDh认可PRAC对于HES注射液增加重症患者和脓毒血症患者严重风险的评估结果，但是考虑到一些国家的临床需求，CMDh认为此前的风险最小化措施有一些效果，但还要增加新的风险最小化措施来更有效地确保HES注射液不被使用于禁忌人群。

新的措施包括：

•上市许可持有人要完成登记项目以确保只有认可的医院才能提供HES注射液。医院只有在医务人员接受HES注射液安全使用的培训后才能被认可。更多关于培训的详细情况和登记项目将在规定时间内提供给医务人员。

•药品说明书顶端的警告部分提醒医务人员，该类产品不能用于脓毒血症、肾功能不全或重症患者。

•书面告知医务人员，以确保其充分了解该类产品的使用条件和由于会增加肾脏损伤和死亡风险而不能使用该产品的患者人群。

CMDh同时要求上市许可持有人开展研究来确认该类药品仅在目标人群使用。这是对正在开展的创伤患者和择期手术患者使用HES注射液风险效益评估研究的新增要求。

给患者的信息：

•HES注射液用于急性失血后的液体替代。

•鉴于存在肾损害和死亡风险，HES注射液不应用于存在血液感染、肾脏问题的患者或重症患者。

•如正在使用HES注射液，医生将监测肾功能以确保使用安全。

•患者如有疑问应向医生咨询。

给医务人员的信息：

•由于存在肾损伤和死亡风险，HES注射液禁止使用于脓毒症或重症患者。

•HES注射液应用于单独使用晶体溶液不能纠正的急性失血性低血容量症，不得用于液体维持。

•HES注射液仅应用于液体复苏的起始阶段，最大持续时间为24小时，治疗应在持续的血流动力学监测下开展，以便在低血容量纠正后及时停止使用。

•正在开展创伤患者和择期手术患者使用HES溶液的研究，用于观察HES注射液推荐剂量（最大剂量30ml/kg，最长使用时间24小时）使用的长期安全性。

•由于长期安全性的不确定性，因充分权衡使用的利弊。

•临床有其他治疗方法可以选择时应参考相关的临床指南。

•HES注射液禁用于肾功能不全或肾移植治疗的患者。一旦出现肾损伤症状即应停药，已有给药90天导致肾移植风险增高的报道。在HES注射液治疗后应监测患者的肾功能。

•HES注射液禁用于严重的凝血功能障碍。一旦出现凝血功能障碍的症状即应停药。延长用药时凝血参数应密切监测。

•HES注射液禁用于脱水、液体超负荷、颅内出血、烧伤、严重高钾血症、高钠血症、高氯血症、充血性心力衰竭、器官移植和肝功能损伤患者。

新的审核结果和风险最小化措施应书面告知医务人员，其中包含要求培训相关医务人员安全使用该类产品的登记项目。这个项目将由上市许可持有人来完成。更多关于培训和登记项目的信息将按时提供给医院和医务人员。

（EMA网站）

英国警示狄诺塞麦停药后高钙血症风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）6月22日发布狄诺塞麦停药后高钙血症风险信息。

狄诺塞麦120mg（商品名Xgeva）用于成人和骨骼成熟的青少年无法手术或手术切除会导致严重残疾的骨巨细胞瘤，也用于预防累及骨骼的晚期恶性肿瘤骨骼相关事件。狄诺塞麦也与治疗前几个星期及以后的低钙血症风险相关。狄诺塞麦60mg（商品名Prolia）用于治疗绝经期后的骨质疏松。

在成人和骨骼成熟的青少年骨巨细胞瘤治疗的临床试验中，已有关于显著高钙血症患者需要住院治疗以及并发急性肾损伤的报道。也有停止狄诺塞麦治疗骨巨细胞瘤后9个月反弹性高钙血症病例的报道。尽管英国黄卡没有收到可疑相关病例，但建议继续监测。

停止治疗骨巨细胞瘤后发生高钙血症的风险已经更新在狄诺塞麦（商品名Xgeva）的产品特征总结中。这种不良事件发生罕见，发生率估计小于1%。高钙血症的症状包括极度口渴、疲劳、嗜睡、混乱、注意力不集中、抑郁、恶心、呕吐、便秘、骨骼和/或肌肉疼痛。

给医务人员的建议

•已有狄诺塞麦治疗骨巨细胞瘤停药9个月后出现的临床显著高钙血症病例(反弹性高钙血症)报道。

•停药后应监测患者高钙血症相关的症状和体征，考虑定期评估血清钙，重新评估患者对钙和维生素D的要求。

•提醒患者及时报告高钙血症相关体征。

•狄诺塞麦不推荐用于骨骼生长期的患者。

•报告狄诺塞麦或其他药物相关的可疑不良反应。

（MHRA网站）

英国警示狄诺塞麦增加新发原发性恶性肿瘤风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）6月22日发布警示信息，当用于预防成人累及骨骼的晚期恶性肿瘤相关事件时，与唑来膦酸治疗组（0.6％）相比较，狄诺塞麦（1年累积发生率1.1％）增加患者新发原发恶性肿瘤的发生率。该风险已更新至产品说明书中，同时，致医生信也已经发送给医务人员。

狄诺塞麦120mg（商品名Xgeva）用于预防成人累及骨骼的晚期恶性肿瘤相关事件（病理性骨折，骨辐射，脊髓压迫或者骨手术）的发生，也用于成人和骨骼成熟的青少年无法手术或手术切除会导致严重残疾的骨巨细胞瘤。狄诺塞麦60mg（商品名Prolia）用于治疗绝经期后的骨质疏松。

本次评估汇总了4个Ⅲ期临床试验，受试人群为累及骨骼的晚期恶性肿瘤患者。在这些双盲研究的初级阶段，与唑来膦酸治疗组（4mg, 一月一次）相比，狄诺塞麦治疗组（120mg, 一月一次）新发原发性恶性肿瘤的发生率更高。狄诺塞麦治疗组（中期暴露时间13.8个月；暴露范围1.0-51.7个月）新发原发性恶性肿瘤发生率为1.5%（54/3691），唑来膦酸治疗（中期暴露时间12.9个月；暴露范围1.0-50.8个月）新发原发性恶性肿瘤发生率为0.9%（33/3688）。1年内的累积发生率，狄诺塞麦治疗组为1.1%，唑来膦酸治疗组为0.6%。个例癌症或癌症组的治疗模式没有显著差异。

（MHRA网站）