药物警戒快讯

九天揽月

国家药监局2018-06-28发布药物警戒快讯 第6期（总第182期）

     内容提要
     美国警告拉莫三嗪严重的免疫系统反应风险
     欧盟评估证实达利珠单抗的风险大于获益
     欧盟PRAC维持在欧盟暂停注射用羟乙基淀粉溶液上市许可的建议
     欧盟采取新措施控制醋酸乌利司他的肝损伤风险
     澳大利亚警告多替拉韦可能存在致出生缺陷风险

美国警告拉莫三嗪严重的免疫系统反应风险

　　美国食品药品监督管理局（FDA）2018年4月25日发布消息，警告用于治疗癫痫和双相情感障碍的拉莫三嗪可引起罕见但是非常严重的免疫系统反应，即噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。该反应可过度激活人体的抗感染免疫系统并引起整个机体的炎症，如果该反应没有被及时诊断和治疗，可导致患者住院治疗和死亡。因此，FDA正要求生产企业将关于该风险的一项新警告加入到拉莫三嗪的药品标签处方信息中。
　　拉莫三嗪被用于单独或与其他药物联合使用治疗2岁及以上患者的癫痫，也可用于双相情感障碍患者的维持治疗，以帮助延迟例如抑郁、轻度躁狂或躁狂等情感性疾患的发生。在未向处方医生咨询就停止使用拉莫三嗪可导致不受控制的癫痫发作，引起新的或加重的心理健康问题。拉莫三嗪在美国市场已被批准上市24年，目前以仿制药在上市，商品名为“Lamictal”。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是由免疫系统引起的不受控制的反应，其典型的临床表现为持续发热，通常高于38.3℃，并可导致血细胞和全身器官例如肝、肾和肺的严重问题。
　　医务人员应了解快速的鉴别和早期治疗对改善HLH的预后和降低死亡非常重要。HLH诊断是非常复杂的，因为早期的症状和体征例如发热和皮疹是非特异性的，HLH也可与其他严重的免疫相关不良反应例如嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）相混淆。
　　医生应对有快速发热或皮疹的患者进行评估，如果怀疑为HLH或其他严重的免疫相关不良反应，且这些症状和体征是其他病因无法确认引起的，应中止拉莫三嗪的治疗。如果患者在拉莫三嗪的治疗过程中，出现了HLH的症状和体征，建议其尽快就诊。如果患者有下述8个症状或体征中的至少5个：发热和皮疹、脾肿大、血细胞减少、甘油三酯水平升高和血内纤维蛋白原水平降低、血铁蛋白的高水平、通过骨髓、脾或淋巴结活检确认的噬血细胞现象、自然杀伤细胞活性降低或缺失、血内CD25的水平增高（显示了持续的免疫细胞激活）等，可以确认HLH的诊断。
　　如果患者在服用拉莫三嗪后出现了HLH的任何症状或体征，本人或其护理人员应立即联系其主管医务人员。HLH可以在拉莫三嗪开始治疗后的数天到数周内发生。体格检查、特殊的实验室血细胞检查或其他的评估可用来诊断HLH，HLH的症状和体征包括但不限于：发热；肝肿大，在右上腹肝脏区域包括疼痛、隐痛或不寻常的肿痛等症状；淋巴结肿大；皮肤皮疹；皮肤或眼睛黄染；异常出血；神经系统疾患，包括癫痫，行走困难，视物困难或其他视觉障碍。
　　每当拿到拉莫三嗪一个新的处方，患者应阅读本药品的用药指南，因为这本册子解释了拉莫三嗪持续更新的获益和风险。在没有首先和你的主管医生进行咨询前，不应自行停止服用拉莫三嗪，否则会引起严重的后果。

（FDA网站）

　　国家药监局编者按：检索国家药品监督管理局网站，拉莫三嗪共有4个国产批准文号，涉及剂型包括原料药和片剂；有5个进口批准文号，剂型为片剂。有关拉莫三嗪的安全性信息在《药物警戒快讯》2006年第3期、2006年第11期、2009年第2期、2010年第12期登载。

欧盟评估证实达利珠单抗的风险大于获益

　　2018年5月18日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布多发性硬化症治疗药物达利珠单抗（Zinbryta）的评估结果，确认其可能会对脑部、肝脏和其他器官造成严重且可能致命的免疫反应。Zinbryta是2016年获准用于治疗复发型多发性硬化症的药物。迄今为止，全世界已有超过10,000名患者接受了Zinbryta治疗。大多数欧盟患者在德国进行治疗。
　　根据法规（EC）第726/2004号第20条，基于欧洲委员会的要求，一项关于Zinbryta评估于2018年2月26日启动。该评估认为，从使用达利珠单抗治疗开始到治疗停止数月后，患者都有可能处于危险中，并且无法预测哪些患者会受到影响。因此，PRAC证实了其先前的结论，即Zinbryta的风险超过其对多发性硬化患者的益处。根据2018年3月发布的建议，医务人员应继续监测已接受Zinbryta治疗的患者。2018年3月6日，EMA的药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议暂停Zinbryta的上市许可并召回产品。欧洲委员会于2018年3月8日发布了一项具有法律约束力的决定，暂停Zinbryta的上市许可。2018年3月27日，欧洲委员会应上市许可持有人Biogen Idec Ltd.的请求撤销了该产品的上市许可，并停止在欧盟范围内的医院和药店销售。EMA将很快发布关于Zinbryta审查的完整评估报告。
　　PRAC现已结束Zinbryta现有证据的审查，评估报告将发送给EMA人用药品委员会（CHMP）。鉴于该药已不在欧盟上市，欧洲委员会将不会采取进一步行动。

（EMA网站）

　　国家药监局编者按：达利珠单抗未在我国上市。有关达利珠单抗的风险信息在《药物警戒快讯》2017年第8期、2018年第3期已有提示。

九天揽月

欧盟PRAC维持在欧盟暂停注射用羟乙基淀粉溶液上市许可的建议

　　继欧洲委员会要求欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒和风险评估委员会（PRAC）进一步考虑暂停注射用羟乙基淀粉溶液（HES）上市许可的相关事宜后，经评估后，PRAC维持在欧盟范围内暂停注射用HES上市许可的建议。
　　2018年1月，PRAC建议暂停注射用HES的上市许可，原因是该类产品仍用于重症患者和脓毒血症患者，而这类患者已在2013年已被限制使用注射用HES，目的是为减少患者的肾损害和死亡风险。PRAC的暂停建议得到人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）的支持，并呈报给欧洲委员会。2018年4月，欧洲委员会要求PRAC进一步考虑暂停注射用HES上市许可后可能带来的医疗需求，以及增加额外风险最小化措施的可行性和有效性。经过评估相关的数据后，PRAC仍维持原先的暂停上市许可的建议。PRAC的建议已提交给CMDh，并于2018年5月28-30日的会议中讨论该议题。

（EMA网站）

　　国家药监局编者按：我国目前有多个含羟乙基淀粉的产品，包括羟乙基淀粉20氯化钠注射液、羟乙基淀粉40氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液（电解质注射液）、羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液、高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液和高渗羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液。检索国家药品监督管理局网站数据库，共涉及96个有效注册文号，48家生产企业。对于含羟乙基淀粉的产品增加死亡和肾损害的风险已在2013年第8期和12期《药物警戒快讯》上刊载，并在第60期《药品不良反应信息通报》中进行通报。

欧盟采取新措施控制醋酸乌利司他的肝损伤风险

　　近期，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PARC）在收到治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他（商品名：Esmya）的严重肝损伤的报告后，已经完成该品种的评估。在研究了全部证据后，PARC得出结论，该药品不能用于患有肝脏问题的妇女，而某些其他患者只要能定期进行肝功能检查可以开始新的疗程。
　　Esmya于2012年在欧盟被批准用于治疗中至重度症状的子宫肌瘤，子宫肌瘤为未绝经妇女中常见的一种良性（非癌性）肿瘤。该药已被证明能有效地减少出血和贫血，以及减少肌瘤的体积大小。Esmya的活性成分为醋酸乌利司他，通过结合到细胞表面的孕酮受体上，从而阻断孕酮与受体结合产生作用。由于孕酮可以促进子宫肌瘤的生长，醋酸乌利司他通过阻断孕酮作用而减少肌瘤体积。
　　PARC得出结论认为Esmya可能导致了部分严重肝损伤病例的进展1。因此，PARC建议采取以下措施来减少肝损伤风险：
　　·Esmya不能用于已患有肝脏问题的妇女。
　　·开始每一个疗程前，要先进行肝功能检查；如果肝酶水平超过正常上限的2倍，不能开始治疗。
　　·在最开始的两个疗程内应每月进行1次肝功能检查，在停止治疗后2至4周内应再次进行肝功能检查。如果检验异常（肝酶水平超过正常上限的3倍），医生应停止对患者的治疗并对其密切监测。
　　·Esmya仅针对那些不适合手术的女性患者可使用多于一个疗程。即将进行手术的女性患者可继续使用最多一个疗程。
　　·本药品包装盒内包含一张须知卡，告知患者需要进行肝脏监测的必要性，并且如果他们出现肝损伤的症状时（如疲倦、皮肤变黄、尿液变黑、恶心和呕吐）要联系医生。
　　·应进行相关研究以确定Esmya对肝脏的影响，以及以上措施是否能有效地降低风险。
　　在以上评估期间，PRAC曾于2018年2月8日发布一项临时建议：新的患者不应服用Esmya。在完成该评估后，PRAC认为新的患者可以根据上述建议开始治疗，以降低肝损伤的风险。以上建议已经递交EMA人用药品委员会（CHMP）等待采纳，然后会再送到欧洲委员会进行有法律效力的最终决定。最后，在欧洲委员会的决定发布后，一封致医生信将发出以告知他们该药品新的使用限制。
　　醋酸乌利司他同时也是单剂量紧急避孕药EllaOne的活性成分，该药目前没有相关的严重肝损伤的病例报告，无需关注该药的肝损伤风险。
　　注解1：到目前为止，大约有765,000名患者接受了Esmya治疗。Esmya可能导致了8例严重肝损伤的报告。

（EMA网站）

　　国家药监局编者按：目前，醋酸乌利司他未在国内上市。查询药品审评中心数据库，国内该活性成分的在审非注射药品有4个，适应症一个为用于育龄期成年妇女中重度症状性子宫肌瘤的术前治疗，同Esmya；另一个为紧急避孕，同EllaOne。这两个待审批药品的用法用量不一样。有关醋酸乌利司他欧盟临时建议的安全性信息在《药物警戒快讯》2018  年第3期登载。

澳大利亚警告多替拉韦可能存在致出生缺陷风险

　　2018年5月31日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布公告称，一项新的研究提示多替拉韦可能存在致出生缺陷风险。该研究初步结果提示孕期妇女使用多替拉韦治疗后出生的婴儿可能有发生出生缺陷的风险，TGA获知后一直密切监测多替拉韦的安全性，同时警示有怀孕计划的妇女不应使用多替拉韦。
　　多替拉韦在澳大利亚批准用于治疗成人及12岁以上儿童人免疫缺陷病毒（HIV）感染，商品名为特威凯（Tivicay）。多替拉韦不能治愈HIV感染或获得性免疫缺陷综合征，但是该药可以阻止AIDS的免疫系统损伤以及相关感染和疾病的进展。
　　在波斯瓦纳开展的Tsepamo研究的初步结果发现了多替拉韦一个潜在的风险，在怀孕时暴露于含多替拉韦治疗方案的孕妇所生婴儿中发现了神经管缺陷。Tsepamo研究观察了11,558名HIV感染女性所生婴儿，研究结果显示0.9%的婴儿（426例中的4例）发生了神经管缺陷，如脊柱裂，其母亲在怀孕期间使用了多替拉韦；相比而言，使用其他HIV治疗药物的母亲所生婴儿仅0.1%（11,173例中的11例）发生了神经管缺陷。在孕期后期开始服用多替拉韦的女性所生婴儿未见神经管缺陷的报告。这项研究的最终结果预期将在1年后获得。
　　当该项风险正在审查期间，有怀孕计划的女性不应使用多替拉韦，能够怀孕的女性在使用期间应采取有效的避孕措施。已经处方多替拉韦的女性在咨询医生前不要擅自停药。
　　给消费者的建议
　　使用多替拉韦的女性请了解此项致出生缺陷风险。有怀孕可能的女性在用药期间应采用有效的避孕措施。有怀孕计划的女性请咨询医生并评估治疗方案。已经怀孕并正在使用多替拉韦的女性请咨询医生，在咨询医生前不要擅自停药，可能会伤害患者和未出生的婴儿。正在怀孕、可能已经怀孕或正在计划怀孕的女性一定要告知医生，以便主管医生对治疗方案进行评估。
　　给医务人员的建议
　　多替拉韦的生产企业已经发致医生信告知该风险的更多信息。需注意的是，多替拉韦已经进行了生殖毒理学研究的一套完整测试，包括胚胎发育的研究，未发现相关的风险。同样的，在孕期妇女中的使用经验也比较有限，针对所有来源数据的其他数据分析，包括抗逆转录病毒怀孕登记、临床试验和上市后使用，均未发现神经管缺陷的风险。使用多替拉韦对女性患者进行治疗的医生，请在她们下次就医时讨论这个风险。
　　作为预防：
　　·不要给有生育能力且有计划怀孕的女性处方多替拉韦。
　　·开始多替拉韦治疗时对有生育能力的女性进行受孕排除。
　　·建议有生育能力的女性使用多替拉韦期间采取有效的避孕措施。
　　·如果使用多替拉韦的女性确认为孕早期，除非无其他合适治疗，应调整为其他替代药物治疗。
　　TGA将与制药企业一起更新产品说明书的安全信息，如有更新信息将适时发布。

（TGA网站）

　　国家药监局编者按：检索国家药品监督管理局网站，多替拉韦在我国已上市，为进口药品，生产企业为ViiV Healthcare UK Limited。

艳阳天

国家药监局2018-06-28发布药物警戒快讯 第5期（总第181期）

      内容提要
      加拿大评估非典型抗精神病药潜在的嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）风险
      加拿大评估含钆对比剂脑部沉积风险以及潜在的脑和神经系统不良反应
      加拿大评估达比加群酯潜在的肝损害风险
      加拿大评估异烟肼潜在的胰腺炎风险
      欧洲药品管理局发布2017年EudraVigilance年度报告

加拿大评估非典型抗精神病药潜在的嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）风险

　　继药品生产企业自愿更新2个非典型抗精神病药（奥氮平和齐拉西酮）的安全性信息以纳入嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）的风险信息后，加拿大卫生部决定对所有已上市的非典型抗精神病药的DRESS风险开展评估。DRESS描述了一组罕见但严重危及生命的潜在副作用，包括发热、严重皮疹、面部肿胀或全身大面积的皮肤脱落等。这些反应通常在开始服用药物后2周到2个月发生。
　　非典型抗精神病药是加拿大批准上市的处方药，用以治疗包括精神分裂症、双相情感障碍和抑郁在内的精神疾病。目前，加拿大上市的非典型抗精神病药有10种：阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑*、氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。第一个在加拿大上市的非典型抗精神病药为氯氮平，上市时间是1991年。在2016年，非典型抗精神病药在加拿大境内共开具了约1800万个处方。
　　潜在的DRESS风险已被列入奥氮平和齐拉西酮的药品安全性信息中。因此，此次评估聚焦于其余已上市的非典型抗精神病药。加拿大卫生部收到5例境内DRESS报告，这些报告与非典型抗精神病药的使用可能相关，但这5例报告没有足够的信息可以确认为是DRESS副作用。因此，加拿大卫生部无法得出非典型抗精神病药在这5例报告的DRESS进展中发挥作用的结论。
　　该项安全性评估也包括43例境外DRESS报告，这些报告中DRESS与非典型抗精神病药使用可能相关。在这43例境外报告中，只有11例报告的临床表现符合DRESS的定义。这11例报告中，包括5例喹硫平报告，3例阿立哌唑报告，2例利培酮报告和1例氯氮平报告。关于DRESS与上述提及的非典型抗精神病药的关联性，2例报告为很可能，7例报告为可能，其余2例报告为可能无关。这些报告涉及的大部分患者已痊愈或在停止该类药物使用后好转。
　　加拿大卫生部也从已发表的文献和跨国产品说明书中检索了可获得的其他信息。对科学文献的检索结果显示，DRESS报告主要与奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、阿立哌唑和氯氮平的使用相关。因阿塞那平是加拿大上市的最新型非典型抗精神病药之一，暂没有发现该药相关的DRESS报告。加拿大卫生部已要求阿塞那平的生产企业在为期3年内收集更多的信息以评估阿塞那平使用相关的潜在DRESS风险。
　　加拿大卫生部对已有的信息进行了评估，评估结论认为包括氯氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、帕利哌酮及鲁拉西酮在内的其他6种非典型抗精神病药与DRESS之间可能存在关联。加拿大卫生部将与生产企业共同合作对这6种非典型抗精神病药的药品安全性信息进行更新以提示DRESS风险。
　　美国食品药品监督管理局（FDA）已将DRESS风险纳入到奥氮平、齐拉西酮、氯氮平和喹硫平的药品安全性信息中。此外，欧洲药品管理局（EMA）已将DRESS风险纳入到奥氮平的药品安全性信息中。
　　*依匹哌唑未包含在此次评估中，因该产品在加拿大上市时间晚于此次评估。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估含钆对比剂脑部沉积风险以及潜在的脑和神经系统不良反应

　　2016年，基于发表的研究表明重复使用含钆对比剂（GBCA）会造成钆在脑部蓄积，加拿大卫生部对钆在脑部蓄积的风险和潜在的神经系统不良反应进行了评估，认为钆脑部蓄积对神经系统的影响尚不明确。2017年，基于欧洲药品管理局的评估结果、企业的报告和发表文献等来源的新信息，加拿大卫生部启动了第二次评估，用于确认是否有证据支持采取进一步监管措施。
　　目前在加拿大上市销售的GBCA根据化学结构的不同，可分为线性和大环类两类，市场份额以大环类为主。加拿大上市的8种GBCA包括：注射钆双胺（商品名Omniscan，下同）、钆弗塞胺（Optimark）、钆塞酸二钠（Primovist）、钆喷酸葡胺（Magnevist）、钆贝葡胺（MultiHance）5种线性GBCA；钆特酸葡胺（Dotarem）、钆布醇（Gadovist）以及钆特醇（ProHance）3种大环类GBCA。8种GBCA均为静脉给药。
　　在两次评估期间，加拿大境内没有收到任何与GBCA使用相关的钆在脑部蓄积的病例报告。
　　本次安全性评估搜索并纳入了发表和未发表的研究（57个关于人类和12个关于动物）和与GBCA使用相关的钆在脑部蓄积的7个境外病例报告。人类相关研究和病例报告发现了钆在脑部蓄积的证据，大多数病例在使用GBCA数月后发现钆在脑部蓄积。在动物研究中也发现了类似结果。
　　基于目前的数据，此次评估没有发现钆脑部蓄积相关的神经系统不良反应。确实很难确定该方面的潜在影响，因为这通常需要一定时间才显现出来并且部分患者由于自身状况条件可能会表现出相似症状。
　　目前，对在使用GBCA后可能增加脑部蓄积风险的因素尚未完全了解。加拿大卫生部本次评估发现，重复使用GBCA和脑部钆蓄积风险之间存在联系，在儿童、孕妇和接受多倍GBCA剂量的人群中，该风险通常更大些。评估期间，没有发现与钆脑部蓄积相关的神经系统不良反应报告。
　　加拿大卫生部在第一次评估后于2017年1月发布了GBCA的安全性信息。2017年6月，GBCA的药品说明书中加入了可能造成钆脑部蓄积的警示，以及使用必需的最低剂量和谨慎考虑是否需要重复给药的建议。
　　加拿大卫生部正在督促生产企业修改药品说明书，包括加入如下警示：在特定患者中，例如那些可能需要重复使用GBCA的患者和特殊人群（如儿童，孕妇）建议优先使用大环类GBCA。
　　加拿大卫生部将继续监测GBCA的安全性风险。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估达比加群酯潜在的肝损害风险

　　达比加群酯是一种血液稀释剂。在加拿大批准上市为处方药，用于预防膝关节或髋关节置换手术后下肢静脉或肺静脉的血栓形成；用于治疗血栓、预防下肢静脉或肺静脉血栓的再次生成；用于预防存在潜在血栓风险同时伴有心脏节律异常（心房颤动）患者中风和急性血管栓塞的发生。达比加群酯2008年在加拿大上市，商品名Pradax，后更名为Pradaxa（泰毕全）。泰毕全是一种口服胶囊制剂，2016年在加拿大境内约开具了711,000次处方。
　　本次安全性评估包括科学文献、医学文献，以及来自加拿大境内和境外的信息，包括使用信息。加拿大卫生部评估了生产企业提交的严重肝损害的病例报告，并要求企业提交所有和泰毕全、肝损害风险相关的信息。
　　评估期间，加拿大卫生部共收到27例服用泰毕全后发生严重肝损害的境内病例报告，对4例可疑和服用泰毕全相关的病例开展进一步评估，其中3例（包括1例死亡病例）提示肝损害可能与服用泰毕全相关。此次评估还包括105例境外病例报告，对16例可疑和服用泰毕全相关的病例开展进一步评估，其中13例（包括2例死亡病例）提示肝损害可能与服用泰毕全相关。加拿大卫生部对大多数病例开展进一步评估后，认为其他医疗条件、药物也可以导致肝损害。2个文献报导的怀疑和服用泰毕全相关的严重肝损害病例，由于严重肝损害没有确认，因此没有进一步评估。
　　已发表的研究没有提示泰毕全增加患者肝损害风险。美国和欧盟的产品说明书未包含关于肝损害的相关信息。
　　加拿大卫生部评估后发现服用泰毕全和肝损害可能存在关联性。加拿大卫生部将和生产企业一起更新泰毕全的安全性信息，告知医护人员和患者该产品严重肝损害的潜在风险。加拿大卫生部将在该产品上市期间继续开展泰毕全的安全性监测，确认和评估该产品的潜在风险。当确认新的安全风险时，加拿大卫生部将及时采取适当的措施。
　　日本药品和医疗器械监管局（PMDA）于2017年9月12日发布了一则达比加群酯风险沟通和更新产品说明书的信息，其中包括肝损害。

（加拿大卫生部网站）

艳阳天

加拿大评估异烟肼潜在的胰腺炎风险

　　2018年5月10日，加拿大卫生部发布了使用异烟肼后导致胰腺炎潜在风险的评估结果。该安全性评估是在美国将该风险更新进异烟肼的产品安全性信息后启动的。胰腺炎是胰腺的一种炎症性疾病，通常由胆结石和饮酒引起，但也可以由药物反应（药物性胰腺炎）引起。
　　异烟肼是一种用于治疗结核病的处方药，结核病主要是由一种感染肺部的细菌引起的，该细菌也可以感染身体其他器官或部位。异烟肼可单独使用用来预防或联合其他抗结核药物用来治疗结核病。异烟肼在加拿大上市时间是1997年，商品名为PDP异烟肼。
　　在评估期间，加拿大卫生部收到3例使用异烟肼后发生胰腺炎的境内病例报告。在这些报告中，异烟肼的使用时间和胰腺炎的发生之间关系并不明确或者与药物性胰腺炎的诊断不符合。因此，加拿大卫生部没有将该3个病例报告纳入进一步评估中。
　　加拿大卫生部同时评估了14例使用异烟肼后发生胰腺炎的境外病例报告，其中3例报告认为很可能与异烟肼的使用有关，9例为可能相关，1例为不可能相关，其余报告因为信息不足无法评估。同时，已发表的科学文献（参考文献1-4）表明，异烟肼的使用与发生胰腺炎的潜在风险之间存在关联，尽管在一些病例中可能有其他因素在发挥作用。
　　美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局均在异烟肼产品安全信息中列出了胰腺炎的风险。
　　加拿大卫生部评估认为，使用异烟肼存在导致胰腺炎的罕见的潜在风险。加拿大卫生部正在督促生产企业更新异烟肼的产品安全性信息，以告知该风险。加拿大卫生部将继续监测异烟肼产品的相关安全信息，如有新风险被确认将及时采取适当监管措施。
　　参考文献
　　1．Badalov N. et al. Drug-Induced Acute Pancreatitis: An Evidence-Based Review. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 5, 648 (2007).
　　2．Balani A.R. & Grendell J.H. Drug-induced pancreatitis: Incidence,  management and prevention. Drug Saf. 31, 823-837 (2008).
　　3．Prevent  and manage drug-induced pancreatitis by identifying the offending agent  and understanding the underlying mechanisms. Drugs & Therapy  Perspectives 25, 19-22 (2009).
　　4．Gubergrits N., Klotchkov A.,  Lukashevich G. & Maisonneuve P. The risk of contracting drug-induced pancreatitis during treatment for pulmonary tuberculosis. J. Pancreas  16, 278-282 (2015).

（加拿大卫生部网站）

欧洲药品管理局发布2017年EudraVigilance年度报告

　　2018年3月，欧洲药品管理局（EMA）向欧洲议会、理事会和欧盟委员会提交了关于EudraVigilance的2017年年度报告。作为欧洲药物不良反应（ADR）报告的数据库，EudraVigilance是EMA和欧盟国家主管部门（NCA）用于监测欧盟范围内所有已上市药品安全性的工具。
　　本年度报告是依照欧盟法规（EC）第726/2004号第24（2）条第2节编写，并总结了2017年进行的EudraVigilance相关活动，主要内容包括：
　　● 实现了EudraVigilance数据库的功能强化。新的EudraVigilance系统于2017年11月22日启动，为NCA、EMA和上市许可持有人（MAH）提供增强的数据库功能，以便有效地报告和监测ADR数据，并检测与药品安全相关的风险。
　　● 收集和评价药物不良反应报告。 2017年，EudraVigilance收集并评价了与可疑不良反应相关的1,471,596份报告（较2016年增加19%），其中543,548份来自欧洲经济区（较2016年增加60%）。
　　● 维护和更新欧盟已上市的所有药品信息。该数据库目前包含744,219种药品的信息。获得这样一个完整的药品数据集有助于在可疑药物不良反应报告中识别药品。
　　● 持续进行的数据质量活动，包括制定标准和指南、检测和管理重复报告。2017年，继续对报告者提交的报告质量进行审核和反馈，并对已上市药品的数据进行质量审核和更正。
　　●  为欧盟监管网络制作并提供21,496份药品安全性数据分析报告，并提供数据分析以支持药物警戒程序中的评估。EudraVigilance库中的数据允许对新接收的ADR报告进行监测，以识别新风险或发生变化（例如频率或严重程度）的风险，并为药物警戒程序中的决策制定提供支持。
　　● 审核集中授权产品以及欧盟各国授权产品的潜在信号。与信号管理中的工作分工一致，EMA工作人员负责监测集中授权产品，而NCA负责监督国家授权产品。
　　● 支持药物警戒和风险评估委员会（PRAC）在评估和监测欧盟人用药品安全性方面的核心作用，包括对安全性信号的优先排序和评估。
　　● 关于EudraVigilance使用的培训和支持活动。
　　● 持续公开EudraVigilance的药品汇总数据并允许公众访问。
　　该年度报告的详细内容可访问官方网站http://www.ema.europa.eu/ema/ind ... =WC0b01ac058009a3dc

（EMA网站）

枕边温柔

国家药监局2018-05-08发布药物警戒快讯 第4期（总第180期）

      内容提要
      欧盟暂停对羟乙基淀粉溶液的决策程序
      澳大利亚禁止2岁以下儿童使用第一代口服镇静抗组胺药
      加拿大警示七氟烷引起唐氏综合征患儿心动过缓风险
      英国警示米索前列醇引起过度子宫收缩风险

欧盟暂停对羟乙基淀粉溶液的决策程序

　　2018年4月9日，欧盟委员会（European Commission）召开会议，决定暂停在欧盟暂停使用羟乙基淀粉溶液的决策程序，并要求药物警戒和风险评估委员会（PRAC）和人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）修改建议。
　　2017年10月17日，瑞典启动了含羟乙基淀粉的注射液的评估程序。2018年1月19日，PRAC建议在欧盟暂停使用羟乙基淀粉溶液。2018 年1月24日CMDh以多数票通过PRAC的建议。之后CMDh 将决议递交给了欧盟委员会。
　　2018 年2月27日，基于CMDh的决议，欧盟委员会将暂停羟乙基淀粉注射液上市许可的决议草案提交给人用药品常务委员会启动书面程序征求意见。在书面程序期间，捷克共和国、法国和西班牙对该决议草案提出异议，要求召开人用药品常务委员会议，评估是否存在欧洲药品管理局未考虑到的科学性或技术性问题。
　　2018 年4月9日，人用药品常务委员会召开全体会议讨论了上述决议草案。会议中捷克共和国、法国、西班牙代表团陈述了他们对该决议草案在科学上和法律上的担忧。一些常务委员会成员对 CMDh的决定和PRAC建议持有异议，认为医疗需求和风险最小化措施的选择仍存在问题。考虑到成员国的书面意见和会议期间讨论的内容，常务委员会主席认为CMDh的决定和PRAC的建议未充分考虑一些科学性或技术性方面的问题，特别是满足医疗需求以及风险最小化措施的可行性和有效性。 因此，委员会将暂停决策程序，并要求CMDh和PRAC进一步考虑。PRAC将在2018年5月召开的会议中讨论欧盟委员会的建议，修改后的建议将再次提交给CMDh。

（EMA网站）

澳大利亚禁止2岁以下儿童使用第一代口服镇静抗组胺药

　　澳大利亚治疗产品管理局（TGA）近期在《医药安全信息更新》上提示医务人员，包括异丙嗪口服液产品在内的第一代口服镇静抗组胺药未被批准在2岁以下儿童中使用，原因是潜在的致死性呼吸抑制不良反应。同时，也鼓励医务人员教育儿童父母和监护人员并告知此项安全性信息。
　　异丙嗪为吩噻嗪衍生物，具有长效抗组胺和微弱类阿托品抗胆碱类效应，同时也有一定的抗5-羟色胺（5-HT）效应。在澳大利亚，OTC类药品中属于第一代镇静抗组胺类药物包括：异丙嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、非尼拉敏、异丁嗪、曲普利啶。
　　在涉及1例74天婴儿给予异丙嗪口服液后导致死亡的死因听证会之后，TGA于近期就此类药品安全性的议题开展了评估。尽管该婴儿的死亡原因没有归因于服用异丙嗪产品，但TGA仍担忧婴儿给予异丙嗪导致的呼吸抑制风险。截至2017年11月15日，TGA的药品不良反应数据库中收到45例2岁以下儿童的不良事件报告，在这些报告中第一代口服镇静抗组胺类药被列作唯一怀疑药。在这些报告中，记录了一系列的不良事件，包括超敏反应、焦虑（躁动）、异常运动、呕吐和腹泻。
　　新南威尔士州毒药信息中心也提供给TGA关于在2岁以下儿童中持续故意使用异丙嗪口服液类产品的证据。在国外报告中，亦有涉及使用异丙嗪导致2岁以下儿童致死性呼吸抑制的报道。
　　此外，TGA的此项评估发现大多数的异丙嗪口服液产品依据澳大利亚对于OTC类药品监管指南中的附录5，在他们的标签中已加入了警告项注明在2岁以下儿童中禁止使用。其他国家的药品监管机构，例如美国食品药品管理局、加拿大卫生部、欧洲药品管理局和新西兰药品安全管理局，也禁止异丙嗪在2岁以下儿童中使用。其他第一代口服镇静抗组胺药也同样可导致婴幼儿的呼吸抑制风险。
　　针对此项安全性问题的回应，TGA将择机发表声明，即在第一代口服镇静类抗组胺药的OTC类液体口服剂标签中强制加入“禁止在两岁以下儿童中使用”的描述，而在目前该警告仅在OTC类药品监管指南中。
　　TGA将于生产企业合作，督促其在相关药品的产品信息和消费者用药信息文件中加入关于此风险的警告。同时，鼓励医务人员告知患儿父母及其监护人员该类药品的相关风险。

（TGA网站）

加拿大警示七氟烷引起唐氏综合征患儿心动过缓风险

　　2018年4月9日，加拿大卫生部发布信息，警示七氟烷在唐氏综合征患儿中的心动过缓风险。
　　七氟烷于1995年在加拿大上市，是一种麻醉剂，由医务人员在儿童和成人的手术或其他医学操作过程中使用。该药品作为一种气体制剂，通过连接麻醉机的呼吸面罩或呼吸管吸入使用。由于近期发表的文献资料提示，唐氏综合征患儿使用七氟烷后可能出现心率降低（心动过缓），加拿大卫生部重新启动了该产品的风险评估。加拿大卫生部的评估结论认为，七氟烷和唐氏综合征患儿心动过缓风险之间存在一定的关联性。因此，建议七氟烷生产企业加强已有的产品安全信息提示，将已发表的研究中关于唐氏综合征患儿出现心动过缓风险的内容增加到产品安全信息中。
　　2014年，加拿大卫生部曾评估过唐氏综合征患儿使用七氟烷后出现心率降低（也称为心动过缓）的潜在风险，并且更新了加拿大七氟烷的产品安全信息，以提示该潜在风险。在2014年安全评估之前，七氟烷的产品安全信息中已经包含了“心动过缓是七氟烷的不良反应，可发生于成人和儿童”的相关内容。加拿大卫生部在获知更多的关于唐氏综合征患儿使用七氟烷后出现心动过缓的不良反应报告后，重新评估了该风险。
　　安全性评估结果
　　在此次评估中，加拿大卫生部共收到1例加拿大本国报告，1名唐氏综合征患儿出现了心动过缓的症状，可能与使用七氟烷相关。报告描述心动过缓发生于患儿使用七氟烷的时候，但未提供更详细的信息。
　　此次评估共确认了17例唐氏综合征患儿使用七氟烷发生心动过缓的国际报告。3例报告中，心动过缓和使用七氟烷之间存在关联性。11例报告中，心动过缓和使用七氟烷之间的关联性为可能，但不能排除其他因素的影响，例如心脏缺损或医学操作等。2例报告中，心动过缓可能与医学操作相关，而非七氟烷的影响。最后1例报告中，由于未提供足够的信息，因此无法评估心动过缓与七氟烷的关联性。
　　两项已发表的关于使用七氟烷的研究提示，唐氏综合征患儿与无唐氏综合征的儿童相比，使用七氟烷更易于发生心动过缓。
　　此外，有证据提示，唐氏综合征患儿即使不使用药品，也有较高的心动过缓的风险。例如，唐氏综合征患儿的心脏缺损发生频率较高，他们的神经系统可以通过减缓心跳来对压力做出不同的反应。
　　结论和控制措施
　　加拿大卫生部的评估结论认为，七氟烷和唐氏综合征患儿心动过缓风险之间存在一定的关联性。因此，建议七氟烷生产企业加强已有的产品安全信息提示，将已发表的研究中关于唐氏综合征患儿出现心动过缓风险的内容增加到产品安全信息中。
　　此外，加拿大卫生部将在InfoWatch上发布通告，将更新的七氟烷安全性信息告知加拿大公众和医务人员。

（加拿大卫生部网站）

枕边温柔

英国警示米索前列醇引起过度子宫收缩风险

　　2018年2月6日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，要求密切监测使用米索前列醇的产妇，如果在其生产开始时出现过度或持久宫缩的情况下，或可能导致母婴出现问题时，要立即移除米索前列醇阴道给药系统（商品名为Mysodelle）。
　　米索前列醇阴道给药系统批准用于怀孕36周以上、临床指征可生产的宫颈不成熟妇女的引产。欧盟常规对一项Mysodelle的研究报告进行了评估，该研究中678例女性患者随机使用了200微克米索前列醇阴道给药系统，其中13%的妇女（90例）发展为子宫过度收缩需要干预治疗。5例患者在使用子宫收缩抑制剂治疗后子宫收缩并没有减弱。
　　子宫过度收缩被认为与子宫胎盘灌注不良导致胎儿血氧下降并最终导致胎儿损害有关。在该研究中，尽管给予米索前列醇阴道插入剂的女性比给予地诺前列酮阴道插入剂的女性有着更高的需要干预治疗过度收缩的发生率（13%比4%），但新生儿结局没有表现出不同。
　　欧盟评估这些病例后认为，子宫收缩抑制剂对Mysodelle引起的子宫过度收缩可能无效，即使在按照产品说明书使用情况下。基于该发现，Mysodelle产品说明书已更新，并采取措施确保控制该风险；同时，致函相关医务人员提醒该风险。
　　以下信息为医务人员须知：
　　1. Mysodelle能引起子宫过度收缩，这可能导致抑制宫缩治疗无效。
　　2. 密切监测患者，当出现以下任何情形时，要立即移除米索前列醇阴道给药系统：
　　·过度收缩：在一个10分钟窗口期内多于5次收缩，平均超过一个30分钟窗口期；
　　·持久收缩：单次收缩持续2分钟或更长；
　　·高张性收缩：宫缩过频繁和子宫内的高静息张力。
　　3. 在以下状况下，也需要移除阴道给药系统：
　　·可能导致母婴出现问题时；
　　·生产时，出现节律性、有力的、高质量的宫颈收缩，且该收缩伴随宫颈改变时，和/或在宫颈扩张到4厘米时；
　　·放入24小时后。
　　4. 准备进行抗宫缩治疗；如果需要该治疗，应在移除Mysodelle后可立即进行。
　　参考文献：
　　Wing DA, et al. Misoprostol vaginal insert and time to vaginal delivery: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2013; 122: 201–09.

（英国MHRA网站）

临云壮志

国家药监局2018-04-04发布药物警戒快讯 第3期（总第179期）

      内容提要
      美国发现心脏病患者使用克拉霉素后潜在长期死亡风险升高的更多支持数据
      欧盟建议对含丙戊酸药品采取新措施以避免在孕妇人群中暴露
      欧盟建议立即停用并召回多发性硬化症治疗药物达利珠单抗
      欧盟药物警戒风险评估委员会建议撤市氟吡汀
      欧盟更新使用类维生素A类药物后防止怀孕的措施
      欧盟发布关于女性安全服用治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他的临时建议

美国发现心脏病患者使用克拉霉素后潜在长期死亡风险升高的更多支持数据

　　美国食品药品监督管理局（FDA）2018年2月22日发布消息，建议在心脏病患者中慎用抗生素克拉霉素，因为几年后会增加潜在的心脏问题或死亡的风险。FDA的建议是基于在来自一项大型临床试验中冠心病患者的一项随访10年研究的评估结果1，该临床试验首次发现了这个安全性问题。
　　作为评估结果，FDA新增了心脏病患者增加死亡风险的新警告，建议处方医生在此类患者中考虑使用其他抗生素。FDA同时也在克拉霉素药品标签中加入了这项研究结果。作为FDA常规开展的药品安全性监测的一部分，FDA将继续监测使用克拉霉素的安全性报告。
　　和其他抗生素一样，克拉霉素用于治疗皮肤、耳朵、鼻窦、肺部以及身体其他部分的多种类型的感染，包括鸟分枝杆菌（MAC），这是艾滋病（HIV）患者常发生的一种肺部感染。克拉霉素未批准用于治疗心脏疾病。该药已在临床使用超过25年，主要通过抑制细菌生长起作用，如果不进行治疗，一些感染会扩散并导致严重健康问题。
　　大型临床试验，称为CLARICOR试验2，观察到对于服用克拉霉素达两周的心脏病患者而言，他们出现非预期的死亡风险有所上升，这些患者随访一年甚至更长时间后，这种风险更明显。相对于安慰剂克拉霉素引起更多死亡的原因不明。一些观察性研究也发现死亡或其他严重心脏问题的增加，然而有些研究没有发现。所有的研究在设计上均存在局限性。目前发表的冠心病患者或非冠心病患者的6项观察性研究中，2项研究发现克拉霉素有长期风险的证据3,4，4项研究未发现5,6,7,8。总体来说，相对于观察性研究，前瞻性安慰剂对照的CLARICOR试验提供了风险升高的强有力的证据。基于这些研究，FDA尚不能确定心脏病患者的死亡风险升高的原因。
　　此外，针对非冠心病患者没有前瞻的、随机的和安慰剂对照试验来专门测量克拉霉素使用后长期的安全性结果。由于目前FDA没有这部分人群的研究信息，观察性研究也呈现了不同的结论，所以不能确定CLARICOR试验的结论是否能外推到没有心脏病的患者。
　　医务人员应了解这些显著的风险，在给任何患者处方克拉霉素时权衡风险和获益，特别是那些有心脏病（即使是短期）的患者，应考虑使用其他抗生素。医务人员应给处方克拉霉素的心脏病患者提示心脏问题的症状和体征，不管这些患者的身体状况如何。
　　患者应告知医生是否有心脏疾病，特别是要使用抗生素治疗感染时。与医生讨论使用克拉霉素的风险和获益以及其他治疗的可能性。在咨询医生前不要擅自停用心脏病治疗药物或抗生素。没有医生的监护，患者擅自停用药物可能会给自身带来伤害。如果患者出现了心脏病发作或中风的症状应立即就医，如胸痛、气促或呼吸困难、身体局部或一侧出现疼痛或无力、或口齿不清。

（FDA网站）

　　参考文献：
　　1. Winkel P, Hilden J, Fischer Hansen J, et al, Clarithromycin for stable coronary heart disease increases all-cause and cardiovascular mortality and cerebrovascular morbidity over 10 years in the CLARICOR randomised, blinded clinical trial. International Journal of Cardiology 2015; 182:459-465.
　　2. Jespersen CM, Als-Nielsen B, Damgaard M, et al. Randomised placebo controlled multicenter trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial. BMJ 2006;332:22-7.
　　3. Schembri S, Williamson PA, Short PM, et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ 2013 Mar 20;346:f1235. doi: 10.1136/bmj.f1235.
　　4. Mosholder AD, Lee JY, Zhou EH, et al. Long-term risk of acute myocardial infarction, stroke and mortality in adult outpatients treated with clarithromycin: a retrospective cohort study in the Clinical Practice Research Datalink. Journal of Epidemiology, kwx319, https://doi.org/10.1093/aje/kwx319.
　　5. Andersen SS, Hansen ML, Norgaard, ML, et al. Clarithromycin use and risk of death in patients with ischemic heart disease. Cardiology 2010;116:89-97.
　　6. Root AA, Wong AY, Ghebremichael-Weldeselassie Y, et al. Evaluation of the risk of cardiovascular events with clarithromycin using both propensity score and self-controlled study designs. Br J Clin Pharmacol 2016 Aug;82(2):512-21.
　　7. Wong AY, Root A, Douglas IJ, et al. Cardiovascular outcomes associated with use of clarithromycin: population based study. BMJ 2016 Jan 14;352:h6926. doi: 10.1136/bmj.h6926.
　　8. Inghammar M, Nibell O, Pastemak B, Melbye M, Svanstrӧm H, Hviid A. Long term risk of cardiovascular death with use of clarithromycin and roxithromycin - a nationwide cohort study. Am J Epidemiol 2017; Nov 16: doi: 10.1093/aje/kwx359 [Epub ahead of print].

临云壮志

欧盟建议对含丙戊酸药品采取新措施以避免在孕妇人群中暴露

　　欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期建议采取新的监管措施以避免孕妇子宫中的胎儿暴露于丙戊酸，因曾在子宫中暴露于丙戊酸的婴幼儿会有畸形和发育的系列问题，这些监管措施包括在含丙戊酸药品使用中增加新的限制条件，实施妊娠防范计划（PPP）等。
　　含丙戊酸药品在欧盟范围内被批准用于治疗癫痫、双相障碍，在一些国家用于预防偏头痛。这些药品的活性成分可能为丙戊酸、丙戊酸镁、丙戊酸钠、双丙戊酸钠或丙戊酰胺。含丙戊酸药品一个已知的显著风险是子宫中曾暴露于丙戊酸的婴幼儿会有畸形和发育的系列问题。之前的一次评估曾建议采用更好的告知妇女关于此类风险的相关措施以减少这类药品在怀孕妇女中使用，只能在其他的治疗手段无效或其他药物因严重不良反应无法使用的情况下才能开始丙戊酸的治疗。然而，因考虑到之前评估采取的措施没有充分有效地控制好丙戊酸的相关风险，PRAC又启动了本次针对丙戊酸的评估。
　　PRAC审查了已有的证据并通过书面提交意见、专家咨询会议、包括医务人员在内的利益相关人的会议、患者组织、患者和她们的家庭以及公众听证会等多种方式，广泛地咨询了医务人员和患者，包括妇女和她们在怀孕期间被丙戊酸影响的孩子。PRAC注意到之前的监管措施采取后，妇女患者常常仍然不能及时地接收到正确的用药安全信息，因此需要制定进一步的措施以帮助妇女患者在怀孕期间避免使用丙戊酸。然而，对于某些妇女患者，使用该药的指征是明确的，例如那些有某种特定类型癫痫的患者，丙戊酸是唯一恰当的治疗方法，甚至可以挽救生命。
　　PRAC因此考虑应改变含丙戊酸药品使用的方式，建议加强限制此类药品的使用，并为可能受到影响的妇女患者引入了新的处方医生咨询和正确告知其相关信息的措施。
　　PRAC建议的主要措施包括：
　　·对因偏头痛或双相障碍而处方丙戊酸钠的患者：
　　怀孕期：禁用丙戊酸。
　　在具有生育能力的女性患者中：禁用丙戊酸，除非满足妊娠防范计划（PPP）的要求。
　　· 对于癫痫患者：
　　怀孕期：禁用丙戊酸。然而，在某些女性癫痫患者中，丙戊酸可能无法停药，在合适的专业护理下，可以继续治疗。
　　在具有生育能力的女性患者中：禁用丙戊酸，除非满足妊娠防范计划（PPP）的要求。
　　·PRAC同时建议所有含丙戊酸药品的外包装上必须包含一个醒目的关于怀孕期间服用该药引起相关风险的警告。除上述的警示语外，还可包含一个标志/符号，配合详细解释在各个国家来使用。
　　·患者提示卡也应同产品的外包装一同附上，以便药师在分发此类药品时与每一个患者进行相关讨论。
　　·已上市丙戊酸药品的生产企业也应更新针对医务人员和患者的用药指南中用药安全教育相关资料。
　　新的妊娠防范计划（PPP）的要点：
　　·评估患者即将怀孕的潜在可能性，评价患者的个人情况，以支持做出明智决策，
　　·在治疗开始和治疗过程中根据需要开展的系列怀孕测试。
　　·告知患者关于丙戊酸治疗的相关风险。
　　·解释在整个药品治疗过程中有效避孕的必要性。
　　·至少一年一次由一位专家对治疗进行评估。
　　·对“新风险确认”表格的介绍，该表格由患者和处方医生在每次评估中逐项核对，以确认合适的建议被提出并被理解。
　　PRAC也建议上市这些药品的生产企业开展额外研究以进一步阐述由丙戊酸导致的风险的本质和程度，并持续监测丙戊酸的临床使用和已在子宫中受到丙戊酸影响人群的长期影响。
　　由于含丙戊酸药品在欧盟范围内已全部许可上市，PRAC建议将递交人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）来采纳。与此同时，有任何担忧的妇女患者应咨询她们的医生。已处方过含丙戊酸药品的妇女和有生育能力的女孩，没有咨询主治医生前不应停用该类药品，否则可能对患者本身或未出生的胎儿有危害。

（EMA网站）

欧盟建议立即停用并召回多发性硬化症治疗药物达利珠单抗

　　2018年3月7日，欧洲药品管理局（EMA）建议立即停用并召回治疗多发性硬化症药物达利珠单抗（Zinbryta），主要是因为其严重的炎症性脑病风险。
　　2016年，达利珠单抗获准用于治疗复发型多发性硬化症。根据2017年对其肝脏系统损害风险审查结果，达利珠单抗仅用于那些已经尝试了至少两种治疗方案但疗效不佳，且没有其他治疗方案的多发性硬化症患者。迄今为止，全世界已有超过8000名患者接受了达利珠单抗治疗，大多数欧盟患者在德国接受治疗。
　　在评估了全球范围内12例严重炎症性脑病的报告（包括脑炎和脑膜脑炎，其中三例是致命的）之后，EMA提出立即停用并召回治疗多发性硬化症药物达利珠单抗。
　　对现有证据的初步审查表明，上述病例报告中观察到的免疫反应可能与使用达利珠单抗有关。达利珠单抗也可能与影响其他几种器官的严重免疫反应有关。
　　为保护患者健康，EMA建议立即暂停该药物在欧盟上市，并从药店和医院召回，不得用于治疗新的患者。医务人员应立即联系目前接受达利珠单抗治疗的患者，停止用药，并考虑替代方案，停止治疗的患者必须随访至少6个月。
　　EMA已向欧盟委员会提交关于暂停并召回达利珠单抗的具有法律约束力的决定。
　　销售达利珠单抗的公司（Biogen Idec Ltd）已主动要求撤销该药的上市许可，并通知EMA停止临床研究的计划。
　　给患者的建议：
　　· 如果正在接受达利珠单抗治疗，请联系医生讨论后续治疗方案。
　　·不要再注射达利珠单抗。
　　·如果出现持续高温、严重头痛、恶心、疲倦、皮肤或眼睛发黄和呕吐等症状，请立即就医，这可能与达利珠单抗有关。
　　·停止治疗后，配合医生进行长达6个月的定期血液检查以评估副作用。
　　·如果正参与达利珠单抗的临床研究，请联系负责研究的医生。
　　给医务人员的建议：
　　·不再将达利珠单抗用于任何新的患者。
　　·尽快联系正在接受达利珠单抗治疗的患者，并立即停用，酌情考虑其他治疗。
　　·患者停用达利珠单抗后应至少每月进行一次监测，至少持续到最后一次给药后6个月。
　　·建议患者立即报告肝损伤症状，如长时间发烧、严重头痛、疲劳、黄疸、恶心或呕吐。治疗停止后，这些反应可能会持续6个月。
　　·达利珠单抗将从欧盟的药房和医院召回。
　　迄今为止，EMA的药物警戒风险评估委员会（PRAC）已审查了12例免疫介导的炎性疾病，包括脑炎。大多数病例在开始治疗8个月内发生。
　　PRAC在2017的审查发现，达利珠单抗停止治疗后，长达6个月时间内可能会出现不可预测且可能致命的免疫介导的肝脏系统损害，要求对停止治疗的患者进行随访。
　　现有证据还表明，达利珠单抗可能与其他免疫介导的疾病相关，如血液恶质病，甲状腺炎或肾小球肾炎。EMA将深入审查并公布最终评估结果。

（EMA网站）

临云壮志

欧盟药物警戒风险评估委员会建议撤市氟吡汀

　　欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议撤销镇痛药氟吡汀的市场授权，这意味着该产品将退出欧洲市场。
　　本次对氟吡汀的审查是继2013年EMA对该产品因严重肝损害问题采取限制使用措施后的再次评价。作为此项措施的一部分，氟吡汀仅适用于不能使用其他镇痛药的急性疼痛患者，其连续治疗时间不超过2周，并且在治疗期间应每周检查肝功能。EMA也要求评估这些限制措施是否在临床实践中被采纳并且是否可以有效降低肝脏疾病风险。
　　目前，PRAC对这些研究结果和当前可用的关于临床试验和病例报告的风险获益数据进行了评估，其中包括了  2013年以来报道的严重肝损伤病例。基于此项评估，PRAC得出结论，2013年提出的使用限制措施并未有效应用于临床实践中，因此严重肝损伤的病例依然存在，其中包括肝衰竭的病例。PRAC探讨了进一步实施限制措施的可能性，但并不能确定限制措施是否可以被遵守以及是否可以充分减少肝脏疾病的风险。
　　因此，PRAC考虑到暴露于此类含有氟吡汀药品的患者的严重风险超出了这些药品本身的获益，因此建议撤销这些产品的市场授权。市场上有可选择的替代药品。
　　PRAC的建议将被人用药品相互承认和分散评审程序协调组（CMDh）审议，并将做出最终决议。患者和医务人员应注意到目前含有氟吡汀的药品市场授权还未撤销，等待最终决议。一旦评审程序结束，更多信息，包括对患者和医护人员的建议将被公布。欧盟氟吡汀上市国家的医务人员将收到一封信，包括将要采取适当行动的详细信息。在此期间，如患者有任何问题可以直接告知他们的医生或药师。

（EMA网站）

欧盟更新使用类维生素A类药物后防止怀孕的措施

　　2018年2月，欧盟药物警戒风险评估委员会（PRAC）完成了对类维生素A类药物的评估，并建议更新防范怀孕的措施，同时包括可能发生神经精神疾病风险的警告（如抑郁，焦虑和情绪变化）。在审查过程中，PRAC评估了可获得的数据，包括已发表的文献和上市后的不良反应报告，并通过专门的利益相关方会议和连续的书面咨询形式，征求患者和医务人员的意见，最终形成了以上建议。
　　类维生素A类药物是维生素A衍生物，目前有口服胶囊剂，以及用于皮肤的霜剂和凝胶。口服制剂用于治疗各种类型的严重痤疮、对皮质类固醇治疗无效的严重手部湿疹、严重的银屑病和其他皮肤病，以及某些类型的癌症。皮肤外用类维生素A类药物被用于治疗各种皮肤病，包括轻度至中度痤疮。类维生素A类药物已获得欧盟多个成员国的上市授权，在本次评价中也均已涵盖，包括阿维A酸、阿达帕林、阿利维A酸、异维A酸、他扎罗汀和维A酸。阿利维A酸通过集中审批程序批准用于治疗患有卡波西肉瘤（一种皮肤癌）艾滋病患者的皮肤病变。贝沙罗汀通过集中审批程序批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种罕见的淋巴组织癌症）的可见症状。
　　·防范怀孕措施
　　PRAC证实，所有口服类维生素A类药物可能会对胎儿有害，因此不得在怀孕期间使用。此外，除非符合防范妊娠计划（PPP）的条件，否则育龄期妇女不得服用类维生素A类药物阿维A酸、阿利维A酸和异维A酸。虽然这些类维生素A类药物的PPPs已经在一些欧盟成员国实施，但PRAC现在更新并调整了PPP，以确保支持医生和患者之间关于这些药物风险能进行充分的讨论，并且在实践中也应遵循这些更新。新的PPP包括评估患者怀孕的可能性，要求怀孕测试以及治疗前、治疗期间和治疗后的有效避孕，并确保患者和医生通过“确认表”来确定合适建议的传达。同时还将提供医生教育材料和患者提示卡。销售阿维A酸、阿利维A酸和异维A酸的公司也将进行研究和调查，特别是检查PPP是如何实施的，以评估更新措施的有效性。
　　对于口服类维生素A类药物贝沙罗汀和维甲酸，一般认为没有必要开展PPP，因为这些药物被用于治疗特定的癌症，在严格的医疗监护下用于不同的患者群体，并且目前的措施对于防止妊娠是合适的。
　　对于局部应用于皮肤的类维生素A类药物，数据显示从皮肤吸收到体内活性物质的量非常低，因此这些产品不可能对胎儿造成伤害。然而，过度使用或皮肤损伤可能会增加类维生素A类药物的吸收。因此，作为防范措施，PRAC建议外用类维生素A类药物也不能在怀孕期间和育龄期妇女中使用。
　　·神经精神疾病风险
　　PRAC还回顾了与类维生素A类药物有关的神经精神疾病风险如抑郁症、焦虑症和情绪改变的现有数据。尽管有关这种可能风险的警告已经包含在某些口服类维生素A类药物的产品信息中，但委员会还是评估了这些警告的范围和性质，以确保它们能够反映现有的证据，并且在应用时与此保持一致。对于口服类维生素A类药物，PRAC注意到了现有数据的局限性，并认为不能清晰的确认这种风险是否是由于使用这些药物造成的。但是PRAC认识到，由于疾病的性质，患有严重皮肤病的患者可能更容易患上神经精神疾病。因此，PRAC仍建议所有口服类维生素A类药物的处方信息应包含关于此风险的警告，包括患者及其家属应注意的症状和体征（如情绪或行为的变化）。对于局部用类维生素A类药物，现有的数据虽然极其有限，但已表明这些药物不会带来精神副作用的风险，因此不需要在处方信息中增加额外的警告。  
　　PRAC的建议将发送至人用药品委员会（CHMP）审核。 CHMP的意见发布时会公布给患者和医务人员更多详细建议。

（EMA网站）

欧盟发布关于女性安全服用治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他的临时建议

　　目前，欧洲药品管理局PRAC正在评估用于治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他 (商品名：Esmya)的获益和风险，因为收到了严重肝损伤的报告，其中包括了导致移植的肝衰竭报告。
　　在以上评估期间，PRAC于2018年2月8日发布一项临时建议：正在服用Esmya用来治疗子宫肌瘤的女性患者应定期进行肝功能检查；所有服用Esmya的女性患者在治疗期间应每月至少进行1次肝功能检查；如果检验异常（肝酶水平超过正常上限的2倍），医务人员应停止患者的治疗并对其密切监测；在停止治疗后2至4周内应再次进行肝功能检查。PRAC同时建议，新的患者暂且不要开始此药品治疗，刚结束一个疗程患者也暂不开始下一个疗程。
　　关于Esmya和严重肝损伤病例的关联性仍在评估。在始于2017年12月的评估结论出来之前，以上建议作为临时措施用来保护患者健康。
　　给患者的建议：
　　·Esmya用于治疗子宫肌瘤。由于服用该药物的女性患者中发生的严重肝脏问题，EMA正在评估该药的风险获益。
　　·作为一项预防措施，当服用Esmya时，需要抽血来检查肝脏功能是否良好。如果检验表明肝脏有问题，停止治疗。
　　·如果有恶心、呕吐、上腹疼痛、食欲不振、疲倦、眼睛或皮肤发黄等症状，请立即与医生联系，因为这些可能是肝脏问题的征兆。
　　·如果正要开始治疗或开始一个新的治疗过程，医生会暂停治疗，直到EMA的评估完成。
　　·如果已经停止治疗，医生会在停止服用Esmya后2到4周内检查肝脏功能。
　　给医务人员的建议：
　　在收到Esmya相关的肝损伤和肝衰竭的报告后，EMA提出了以下临时建议：
　　·新的患者不要服用Esmya，已经结束一个疗程的患者不要进行新的疗程。
　　·对所有服药的患者进行至少每月1次肝功能检查。如果患者转氨酶水平发展为高于正常上限的2倍以上，要停止治疗并密切监测患者。在停止治疗后2至4周内应再次进行肝功能检查。
　　·符合肝损伤症状和体征（如恶心、呕吐、厌食、右季肋部疼痛、厌食、乏力、黄疸等）的任何患者，应立即检查转氨酶水平。如果患者转氨酶水平高于正常上限的2倍以上，要停止治疗并密切监测患者。
　　·告知患者肝损伤的症状和体征。
　　在EMA评估结论出来之前，这些建议都是临时措施。使用该药的医务人员将会收到进一步信息的信函。
　　Esmya于2012年在欧盟被批准用于治疗中至重度症状的子宫肌瘤，子宫肌瘤为未绝经妇女中常见的一种非癌性（良性）肿瘤。在患者手术切除子宫肌瘤前可服用该药长达3个月，在其他部分患者中也可以长期服用但需要治疗中断。
　　Esmya的活性成分为醋酸乌利司他，通过结合到细胞表面的孕酮受体上，从而阻断孕酮与受体结合产生作用。由于孕酮可以促进子宫肌瘤的生长，醋酸乌利司他通过阻断孕酮作用而减少肌瘤体积。醋酸乌利司他同时也是单剂量紧急避孕药EllaOne的活性成分，该药目前没有相关的严重肝损伤的病例报告，不需要关注该方面的风险。

（EMA网站）

凌波微步

国家药监局2018-04-04发布药物警戒快讯 第2期（总第178期）

      内容提要
      欧盟药物警戒风险评估委员会建议暂停上市羟乙基淀粉注射液
      美国要求修改阿片类感冒咳嗽处方药说明书
      美国警示生物素可严重干扰实验室检测结果
      英国警示重组人红细胞生成素十分罕见的严重皮肤不良反应

欧盟药物警戒风险评估委员会建议暂停上市羟乙基淀粉注射液

　　2018年1月12日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议在欧盟范围内暂停上市羟乙基淀粉（HES）注射液。
　　HES用于单独使用晶体液治疗效果不佳的急性失血的血浆替代治疗，通过静脉滴注给药，预防急性失血性休克。除血液制品外，血容量替代药品主要有两类：晶体液和胶体液。晶体液是纯电解质溶液，如盐水或林格氏液；胶体液含有大分子物质，如淀粉。HES属于胶体类扩容药。在欧盟，有多个HES 注射液产品通过国家程序批准上市。
　　2013年，由于在临床试验中发现HES增加肾损害和死亡风险，PRAC建议在重症患者和脓毒血症患者中禁用HES，并要求制药厂商开展药物利用研究，以检验这一措施的实际执行情况。但两项研究结果表明，HES仍被用于重症患者以及脓毒症和肾损伤患者。PRAC结合现有临床试验和观察性研究的风险获益数据，以及来自利益相关者和专家的反馈意见，认为2013年限制措施的执行效果不佳。为避免给上述人群带来严重风险，PRAC建议暂停HES注射液的上市许可。
　　本项评估为PRAC应瑞典药品监督管理局要求于2017 年10月17日启动。PRAC的建议将递交到人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）讨论。

（EMA网站）

美国要求修改阿片类感冒咳嗽处方药说明书

　　2018年1月11日，美国食品药品管理局（FDA）网站发布消息，宣布根据一项全面评估和外部专家咨询会的结果，要求修改阿片类感冒咳嗽处方药的说明书。本次评估和专家会均确认了在小于18岁的患者中，这类药品致呼吸迟缓或困难、误用、滥用、成瘾、过量及死亡的风险大于其获益。
　　含可待因和氢可酮的处方药与其他药品例如抗组胺药、减鼻充血药可联合使用以治疗咳嗽和过敏或普通感冒的相关症状。其他非阿片类处方药和OTC类药品也可治疗以上症状。
　　FDA要求修改含可待因或氢可酮的阿片类感冒咳嗽处方药说明书的安全性信息，以限制这些产品只能在18岁及以上成人中使用。FDA同时要求将关于这类药品误用、滥用、成瘾、过量、死亡及呼吸迟缓或困难的安全性信息以最醒目的方式加入到说明书的黑框警告中。关于含可待因或氢可酮的感冒咳嗽处方药名单可参考FDA发布的药物安全性通讯。某些含可待因的咳嗽药在美国的部分州为OTC类药品，FDA正在考虑对这些产品也采取监管措施。
　　对医务人员的建议：
　　应知晓FDA正在修改阿片类感冒咳嗽处方药适用人群的年龄范围。这些产品将不得使用于儿童，且不再推荐用于18岁以下年龄段。医务人员应告知患儿父母，因感冒或上呼吸道感染引起的咳嗽是自限性的，通常不需要治疗。对于必须进行镇咳治疗的儿童患者，可使用替代药物。这些药物包括右美沙芬等OTC类产品以及苯佐那酯类处方药。
　　对患儿父母和看护人的建议：
　　应知晓不能给儿童使用含可待因或氢可酮的感冒咳嗽处方药。可待因或氢可酮为阿片类麻醉药品，儿童使用会带来严重风险。应了解感冒或上呼吸道感染引起的咳嗽通常不需要药物治疗。如果咳嗽药是处方药，应向患儿的主管医务人员或药师询问药品是否包含可待因或氢可酮等阿片类药物。应时常阅读药瓶上的标签。如果给患儿处方的药品中含有阿片类药物，应与患儿的主管医务人员商议更换成另一种非阿片类的药品；或有任何问题或忧虑，也应询问主管医务人员。

（FDA网站）

美国警示生物素可严重干扰实验室检测结果

　　2017年11月28日，美国食品药物管理局（FDA）发布警示信息，提醒公众、医务人员、实验室工作人员和实验室检测试剂开发人员，生物素会严重干扰某些实验室检测，得出不准确的检测结果，且不容易被发现。
　　生物素也被称为维生素B7，是一种水溶性维生素，常见于多种维生素、产前维生素以及对头发、皮肤和指甲有益的膳食补充剂。许多实验室检测试剂都利用生物素能够与特定蛋白质结合的特点来检测蛋白质含量，辅助临床诊断。例如，生物素常用于激素检测和心脏健康标志物如肌钙蛋白的检测。
　　患者通过膳食补充剂摄入高剂量生物素后，其血液或其他样品中的生物素可导致临床上实验室检测结果不准确。由于生物素干扰实验室检测导致的不良事件报告数量有所增加，其中包括1例死亡，这已引起FDA重视。
　　患者样品中的生物素可引起检测结果偏高或偏低，从而导致不恰当的处置或误诊。比如，肌钙蛋白（一种有助于诊断心脏病发作的临床重要生物标志物）偏低的不准确检测结果可能会导致漏诊，产生严重的临床事件。FDA收到的一份报告指出，一名患者摄入高剂量生物素后，肌钙蛋白检测受严重干扰，得出了偏低的结果，影响了临床诊断，最终导致患者死亡。
　　生物素摄入量高于日推荐剂量可能会对实验室检测造成干扰。对头发、皮肤和指甲有益的许多膳食补充剂中的生物素含量远高于日推荐摄入量，最多可高达650倍。医生也可能会推荐服用大量生物素治疗某些疾病如多发性硬化症（MS）。
　　患者和医生通常不了解生物素对实验室检测的上述影响。即使医生意识到这种干扰，但可能不知道患者是否已经摄入以及实际摄入了多少生物素。而患者由于不了解生物素的干扰作用，可能不会告知医生他们正在服用生物素补充剂，甚至都不知道他们正在服用生物素（通常标记为对头发和指甲有益的产品）。
　　为更好地理解生物素对实验室检测的干扰，FDA正与利益相关方合作，针对服用高剂量生物素的患者在使用生物素技术进行实验室检测时提出建议，确保检测结果的安全可靠。
　　给医务人员的建议：
　　·请向患者了解其可能正在使用的含生物素的产品，包括对头发、皮肤和指甲有益的膳食补充剂；
　　·应注意如果患者样品中含有生物素，许多使用生物素技术的实验室检测（包括但不限于心血管诊断检测和激素检测）都可能受到影响，产生不准确的检测结果；
　　·如果患者正在使用含生物素产品，请与实验室工作人员沟通；
　　·如果实验室检测结果与患者临床表现不匹配，应考虑生物素干扰的可能性；
　　·应了解多种维生素（包括产前维生素、生物素补充剂和对头发、皮肤和指甲有益的膳食补充剂）中所含的生物素剂量都可能干扰检测结果；
　　·如果患者因生物素干扰检测结果发生不良事件，请向检测试剂生产商和FDA报告。
　　给实验室工作人员的建议：
　　·在使用生物素技术检测时，很难区分哪些样品可能含生物素。应与医务人员保持联系，避免得出不准确的检测结果；
　　·在实验室收集样品时，记得询问患者其是否摄入了生物素；
　　·告知医务人员哪些实验室检测结果可能受到生物素干扰；
　　·生物素日推荐剂量是0.03mg，这个水平的生物素通常不会对检测结果造成显著影响。然而，生物素补充剂（包括对头发、皮肤和指甲有益的产品）里的含量可能高达20mg，医生可能推荐每天300mg用于多发性硬化等病症，这些都可能对实验室检测造成严重干扰；
　　·摄入高剂量生物素的患者样品中生物素的浓度可能超过100 ng / mL，如果日摄入量达300mg，样品中的浓度可高达1200ng/mL；
　　·对于摄入高剂量生物素患者的实验室检测如何避免生物素影响以提高检测结果准确性、如何获得生物素从血液中清除的时间，目前尚无成熟建议；
　　·如果关于生物素对检测结果的影响有疑问请联系试剂生产商。
　　给消费者的建议:
　　·如果正在使用生物素产品或考虑服用生物素或含生物素的膳食补充剂，请告知医生；
　　·应了解多种维生素（包括产前维生素、生物素补充剂和对头发、皮肤和指甲有益的膳食补充剂）中的生物素含量都可能对实验室检测结果造成干扰；
　　·应注意部分膳食补充剂，特别是标记对头发、皮肤和指甲有益的产品，可能含有高剂量的生物素，但是在产品名称中并未标明；
　　·如果您已经完成了实验室检测且非常关注检测结果，请向医务人员咨询生物素干扰的可能性。

（FDA网站）