看看修订《药品生产监督管理办法》版稿有哪些变化

国正行

       国家药监局综合司2019年9月30日发文（国家市场监督管理总局2019年10月15日补发），公示组织起草的《药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）》《药品生产监督管理办法（修订草案征求意见稿）》《药品经营监督管理办法（征求意见稿）》，欲向社会公开征求意见，要求于2019年10月30日前将对各规章的意见分别反馈。

      其认为，随着新修订《药品管理法》，全面实行药品上市许可持有人制度、取消药品GMP认证工作、切实加大监管处罚力度，现行《药品生产监督管理办法》已不适应新修订《药品管理法》要求。对《办法》进行全面修订，有利于：

      全面体现新修订《药品管理法》对药品生产监督管理的最新要求，更好解决药品生产监管面临的主要问题；
      有利于全面推行药品上市许可持有人制度，在进一步落实简政放权的同时，强化药品全生命周期全过程管理；
      有利于以全面执行药品生产质量管理规范为抓手，强化药品生产监督管理，牢牢守住药品质量安全的底线，追求药品高质量发展的高线，切实保障人民用药安全。


注：本段（文）含后面3段（文）根据国家药监局官网《药品生产监督管理办法（征求意见稿）》及其修订说明整理而成。转载请注明出处

国正行

            其介绍《药品生产监督管理办法》征求意见稿总体思路为：
        坚决落实“四个最严”要求，全面贯彻新修订《药品管理法》，
        以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则，进一步夯实企业主体责任、厘清监管职责、加强工作衔接、强化药品生产环节监管。
        在修订过程中，注重对标国际先进经验，结合国内实际，突出问题导向，尽可能使《办法》具有良好的操作性，更好满足药品生产监督管理需要。

国正行

       其介绍《药品生产监督管理办法》征求意见稿共七章，七十四条，主要内容有：
       第一章总则。主要规定了目的与依据、适用范围、事权划分。
       第二章药品生产的申请与审批。主要规定了持有人权利、开办要求、申请材料、受理与审批、许可检查、信息公示、陈述申辩等。
       第三章药品生产许可证管理。主要规定了许可证内容、变更许可及登记事项变更程序、证书换发补发和注销、信息更新与保存等。
       第四章药品生产管理。主要规定了生产基本要求、药品放行、药品追溯制度、禁止行为、生产质量风险管理、供应商审核、申请委托生产、信息通报、境外委托境内生产、生产工艺变更管理责任、短缺药品的报告制度等。
       第五章监督检查。主要规定了检查职责、检查内容及形式、检查计划及频次、检查实施、检查内容、风险控制措施、监管信息管理、廉政要求、举报处理、质量事故报告、生产许可注销等。
       第六章法律责任。主要规定了违法情形和监管失职罚则等。
       第七章附则。主要规定了场地主文件定义、特药管理、实施时间等。

国正行

大众所关注的、关心的、聚焦度较高的方面内容，《药品生产监督管理办法》（征求意见稿），另特别做了特别说明：

（一）全面落实新修订《药品管理法》的要求：

      一是明确药品上市许可持有人（以下简称持有人）自行或委托生产药品的应当按照规定取得《药品生产许可证》。明确规定持有人不具备实际生产场地的，应当与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，申请《药品生产许可证》；对不具备生产条件的，在《药品生产许可证》开办条件中予以限制。

      二是对已经取消行政许可的辅料、药包材加强事中事后监管，明确原辅包关联审评后，辅料包材应当纳入省局日常监管范围。持有人所在地省局在制剂监管时加强对原辅包延伸检查。

（二）实现两证合一
      一是明确取消药品GMP认证。要求药品生产质量管理规范作为生产许可证核发和日常监管工作中的标准内容，取消GMP认证证书后，检查相关内容合并到生产许可证核发环节。
      二是坚持许可标准不降低。将原药品生产许可申请资料（12项）和药品GMP认证申请资料（9项）进行有机整合为8项，保证标准不降低。
      三是整合充实许可证管理规定。
         1.规定了许可证式样、编码规则和范围，
         2.明确在许可证上对持有人不具有实际生产能力的情况进行标注。
         3.明确许可证的变更程序分为许可事项和登记事项变更。

（三）加强与注册衔接。

      拟生产新药的，经申请人申请，国家药监局审核查验中心可以联合申请人所在地省局对申请人开展联合现场检查并出具评审意见。

      拟生产仿制药的，国家药监局审核查验中心可以委托申请人所在地省局，对申请人开展合并现场检查并出具评审意见。

      符合要求的，由国家局核发注册证书，由省局核发生产许可；用于验证的商业化规模批次药品可以上市销售。

（四）明确监管事权划分

      一是明确国家局主管全国药品生产监督管理工作。

      二是核查中心负责制定药品检查制度规范和技术文件，负责推进省级药品检查机构质量体系一致性，承担药品生产环节的有因检查、境外检查以及组织疫苗巡查等。

      三是明确持有人所在地省局负责药品监督检查工作，并对生产过程和原辅包进行延伸检查。生产企业、原料药以及辅料、药包材所在地省局负责其场地日常监管。

（五）强化风险管理，形成风险闭环。

      强调依据风险研判制定检查计划，开展检查工作；

      明确药监部门通过监督检查发现药品生产管理缺陷的，应当责令企业整改，并对企业整改情况及时跟踪，督促企业问题整改到位；

      发现存在药品质量安全风险隐患的，应当根据风险级别依法采取相应的风险控制措施。风险消除后，原作出风险控制措施的药品监督管理部门解除风险控制措施。

（六）进一步规范了检查工作要求

      一是规定了许可证发放的现场检查要求与时限。

      二是规定了现场检查的资料要求。

      三是规定了检查的基本程序和检查结果的后续处理措施。

      四是依据品种特点，规定了检查的频次和要求,如特药（麻醉药品、一类精神药品、二类精神药品）和疫苗、血液制品、无菌制剂等。

      五是明确了跨省检查的工作机制。

（七）规定年度报告相关要求

      一是规定了省局应当督促药品上市许可持有人建立年度报告制度，按照规定报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况，可以通过信息化手段及时汇总到药品品种档案中。

      二是明确年度报告是制定药品检查计划的重要依据。

（八）生产工艺变更。强调变更主体责任是持有人，企业负责变更路径选择并承担相应责任，监管部门保留纠正的权力，持有人应当对于任何变更开展充分的验证。畅通各种变更的政策渠道，鼓励企业在年度报告中报告微小变更，可以进行年度报告。

（九）明确短缺药品报告相关机制。国家短缺药品供应保障工作会商联动机制办公室向社会发布实施停产报告的短缺药品清单，持有人停止生产清单中短缺药品的，应当在计划停产实施半年前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。药品监管部门接到报告后及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制办公室。

（十）提出场地主文件概念。明确场地主文件属于药品生产企业质量管理文件体系的一部分，文件内容基本等同于许可申请材料的内容项目，但应当增量包含近阶段的更新内容。从事药品生产活动的，应当按照有关要求提交并持续更新场地主文件，对质量体系运行过程中存在的缺陷进行风险评估和持续改进，保证药品生产全过程符合法定要求。

注：本段（文）含前面3段（文）根据国家药监局官网《药品生产监督管理办法（征求意见稿）》及其修订说明整理而成。转载请注明出处

享瑾美

《药品生产监督管理办法》已于2020年1月22日由国家市场监督管理总局令第28号公布，同天还发布了27号令的《药品注册管理办法》。跟草案无太大差别。具体可见网站主页医卫资讯版块《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》。同时且看下面一篇由中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）  康韦写的文章：

《药品注册管理办法》与《药品生产监督管理办法》将进一步推动中国建立国际先进水平的药品监管体系，共筑健康中国2030

2016年习近平总书记指出：“没有全民健康，就没有全面小康。要把人民健康放在优先发展的战略地位。”随后，中共中央、国务院印发了《健康中国2030规划纲要》，开启了健康中国的战略部署。药品安全事关广大人民群众切身利益，事关经济社会发展大局，《药品管理法》以及《疫苗管理法》的修订全面落实了中央决策部署和“四个最严”要求，以立法助推改革，以法治保障民生。为进一步贯彻党中央、国务院对药品审评审批制度改革要求，落实《药品管理法》以及《疫苗管理法》的相关规定，《药品注册管理办法》（市场监管总局令第27号）（以下简称《注册办法》）和《药品生产监督管理办法》（市场监管总局令第28号）（以下简称《生产办法》）相继出台。通过结合国际医药行业标准与经验，RDPAC认为，《注册办法》及《生产办法》的发布与实施将进一步推动中国建立起具有国际先进水平且仿创平衡的药品监管体系，最终服务于中国的公众健康，对于行业的健康发展意义深远，具体来说，体现在以下两个方面。
　　首先，《注册办法》的推出，让药品审批审批流程得到全面优化，药品注册分类改革获得了进一步推进；其次，《生产办法》的出台，标志着全面落实药品上市许可持有人制度持续推动药品管理进入新阶段，全面加强药品生产的监督管理也进一步切实保障药品质量和安全，与此同时，监管改革与简政放权将促进行业高质量健康发展。
　　一、药品注册管理推陈出新
　　《注册办法》适用于在我国境内以药品上市为目的，从事药品研制、注册及监督管理活动。该办法相较于以往有了重要突破，不仅明确了药品注册的基本制度和要求、药品上市注册与加快上市注册、药品上市后变更和再注册，以及受理、撤回、审批决定和争议解决等的相关要求，与此同时，还借鉴了国际先进经验，结合中国具体国情，通过优化审评审批流程、药品注册分类管理推动了鼓励创新，仿创平衡的药品注册管理制度。
　　1、审评审批流程全面优化
　　《注册办法》完善了各级监管部门的具体执行流程，持续推进了审评审批制度改革，优化监管流程，提高监管效率，建立了以审评为主导的，检验、检查、监测与评价，和生产监督管理互为支撑的科学监管流程。
　　《注册办法》明显优化了审评审批工作流程，这从很多具体条目中得以体现。例如，明确了沟通交流机制，确定了药品临床试验申请自受理之日起六十日内决定是否同意开展；在CTA阶段，对临床方案、非临床或者药学的变化或者有新发现进行变更，明确其变更的途径；在NDA阶段，将原来的审评、核查和检验由“串联”改成“并联”，包括允许NDA受理前启动药品的注册检验；将药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查同步实施等等。
　　药监部门作为专业技术机构应该根据科学进展、行业发展实际和药品监督管理工作的需要制定技术指导原则和程序，文件中多次提及基于风险来启动核查检验，体现了科学监管的理念。此外，基于沟通交流机制的设定，则也充分体现了国家药监局认真贯彻落实中央精神，建立风清气正的政商关系，贯彻国务院放管服的要求。
　　另外，《注册办法》进一步明确了审评时限，在提升效率的同时进一步增加了审评审批的透明度和注册时限的可预见性。
　　2、推进药品注册分类改革
　　（1）稳步发展和完善药品注册分类管理体系
　　在《注册办法》中，基于过往药品注册分类改革的经验，借鉴国际药品注册分类的情况，对药品注册分类持续进行改革，构建出创新药、改良型新药以及仿制药等药品类别。这种分类办法有利于引导创新药研发以临床价值为导向，致力于满足中国未满足的医疗需求；同时，确定仿制药的范围，通过一致性评价，有序地推进仿制药的研发注册与生产，使得成本可控、质量保证、价格合理的仿制药可以服务于中国的基本医疗需求。该分类办法不再对按照“进口”和“国产”对药品进行区分，这是一次监管理念上的重要改变，这为敞开国门有序引入境外药品（包括新药和仿制药）、鼓励中国医药产业加入全球医药产业竞争打好了基础。
　　还值得关注的是，国家药品监督管理局建立收载新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集。化学药品目录集的建立则提示了，药品监管体系正以化学药品为起点，稳步地推进和完善药品分类管理，为保证药品可及性不断提升做出努力。
　　（2）实施“创新驱动”战略，推动我国未来医药创新发展
　　《注册办法》增设了药品加快上市注册程序一章，参考国际经验，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道，具体包括：
　　对于在药物临床试验期间的药品，可以基于产品本身的特点，例如用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病等具有临床优势的的创新药或者改良型新药等，可以申请突破性治疗药物程序，获得研发方面的指导；也可以根据产品的数据，如果符合特定情形，申请附条件批准，通过有条件批准上市的途径加快产品的上市批准。
　　在药品上市许可申请时，具有明显临床价值的，可以申请优先审评审批程序，通过缩短审评时限来加快产品的上市批准。
　　在突发公共卫生事件使大众的生命健康受到威胁时，以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。
　　整体上，四个加快通道具备国际先进的监管水平特征，为鼓励社会力量积极投入到新药创新中提供了具体的操作办法；同时，也指明了以临床价值为导向，以满足中国未满足的临床需求为目标的战略布局。
　　此外，《注册办法》强化了责任追究。明确细化了相应的处罚情形，严厉打击数据造假等违法违规行为，有利于营造鼓励创新的良好环境。
　　（3）明确仿制药的要求，推动仿制药发展
　　在《注册办法》的修订过程中，国家药品监督管理局已经开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，参比制剂、原辅包关联审评审批以及豁免临床等方面的政策也为仿制药的研发注册提供了支持。
　　在化学药品上市目录集中纳入是否为参比制剂等信息，及时更新并向社会公开，该措施能够给予仿制药产业更加清晰的指导，从而促进仿制药高水平的研发。
　　《注册办法》对原辅包关联审评审批政策进行了明确，构建登记平台，向社会公示化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业的登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，通过平台公示的信息将供药品制剂注册申请人选择。对于仿制境内已上市药品所用的化学原料药的情形，可以申请单独审评审批。
　　政府不断发展优化现行的医疗水平、引入具有高临床价值的创新药品，提高患者对优质药物的可及性。完善的药品保障体系，是实现全民健康的重要助力。最终使得药品这一特殊商品，既能在鼓励创新的环境下积极转化为科学发展的“成果”，又能在合理的时限后，转入仿制的成本控制和供应体系中，以完成药品“公益化”的属性。
　　二、生产监督管理步入新阶段
　　与《注册办法》同时发布施行的还有新的《生产办法》，适用于在我国境内上市药品的生产及监督管理活动，包括境内和境外的生产场地。本办法明确了生产许可、生产管理、监督检查和法律责任的相关要求，并借鉴了国际先进经验，在落实药品管理法药品上市许可持有人制度方面强调主体责任，全面加强药品生产监督管理以保障生产全过程持续合规，此外，监管改革减政放权以提高效率。具体包括如下亮点：
　　1、全面落实药品上市许可持有人制度，推动药品管理进入新阶段
　　科学技术的进步为生产带来的价值不断提升，持有人制度的设计进一步彰显了科学技术的价值，该制度有助于进一步鼓励药物创新、提升竞争力，优化资源配置，促进产业集中，落实企业责任强化全程管理。持有人制度的实施意味着药品质量管理的制高点从生产环节向研制环节转移，推动药品管理进入全新的智慧管理时代。
　　《生产办法》中细化了药品上市许可持有人（MAH）在生产领域的职责，为强化主体责任奠定法规基础。明确MAH对药品的安全有效和质量可控全面负责，明确MAH在药品生产过程中的责任，以及与生产企业责任之间的异同。
　　在质量体系方面，药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，生产企业应该建立药品生产质量管理体系。两者都应保证数据和记录真实、准确、完整和可追溯。
　　在产品放行方面，生产企业履行药品出厂放行责任，经质量受权人（QP）签字后方可出厂放行。MAH履行药品上市放行责任，对出厂放行的检验结果和放行文件进行审核后，经质量受权人签字后放行上市。在生产企业与MAH为同一法律实体的情况下，建议明确在何种条件下，QP可互相授权一次放行上市，以加快产品放行速度让患者能更及时的获得药物。
　　在委托生产方面，MAH对于委托生产负有主体责任。MAH应对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，并签订质量协议以及委托协议，负责对受托企业进行审核并监督。
　　此外，MAH对其取得药品注册证书的药品质量全生命周期负责。MAH应当建立药品年度报告制度，制定上市后药品风险管理计划，建立药物警戒体系，管理和控制工艺变更，对短缺药品进行停产报告。MAH和生产企业都应进行年度自检和产品质量回顾，对原辅包的供应商或生产企业进行管理，具体责任应在两者间以协议或文件的形式规定。
　　2、全面加强药品生产的监督管理，切实保障药品质量和安全
　　取消药品GMP认证后，强化药品生产的持续GMP监督管理尤为重要，需要保障药品生产活动全过程的持续合规。《生产办法》相关规定引入了以下方面的多样的监管手段和基于风险的概念，将有助于大幅提升药品生产和上市环节的整体质量。
　　《生产办法》对药品监督检查工作要求进行了明确规范。监督检查主要包括许可检查、常规检查和有因检查。检查的主要内容、基于风险的检查频次、检查过程中企业需要提供的材料、检查程序等都在文件中得以明确。
　　确立检查后还引入告诫信制度作为监管新措施。药品存在质量问题或者其他安全隐患的，发告诫信，还要依据风险相应采取暂停生产、销售、使用、进口等控制措施，药品上市许可持有人应当依法召回药品。
　　在《生产办法》中，上市前GMP符合性检查与注册现场核查将进行有机衔接。按照是否通过与生产该药品的生产条件相适应的GMP符合性检查，是否需要注册现场核查分别规定相应的衔接程序，基于风险管理的原则，并明确检查协调的职责分工。
　　从未来的趋势看，延伸检查力度也将加大。文件内容指出，对已经取消行政许可的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器加强事中事后监管。明确原辅包关联审评后，其供应商、生产企业应当纳入省药监局的监督检查范围，必要时开展延伸检查。
　　3、监管改革与简政放权，促进行业高质量健康发展
　　《生产办法》的相关规定措施贯彻了国务院简政放权和“放管服”的要求，为药品监管体系的完善、加强中国医药行业生产质量提供了更多动力。
　　例如，取消GMP认证加强事前事中事后监管。取消GMP认证后，上市前检查中包括了注册核查和上市前的GMP符合性检查并有效衔接。日常的监督检查基于风险确定检查频率。同时明确了原辅包的延伸检查。
　　再有，加快产品上市。通过注册核查和上市前的GMP符合性检查的商业规模批次，符合产品放行要求的，在取得药品注册证书后可以上市销售。
　　监管信息共享也将助力药品监管。在持有人和生产企业属地监管的原则下，加强信息互相通报。同时注重监管信息的平台建设和信息共享，引入了生产场地的编码，建立药品安全信用档案管理。
　　RDPAC观察到，《生产办法》在切实保障患者用药安全同时提出众多新概念与国际接轨，比如短缺药品的停产报告、场地管理文件、年度报告等。期待配套的规范性文件和技术指导原则等尽快出台，如业界普遍关注的境外药品上市持有人境内代理人的管理办法，MAH检查与GMP检查的衔接等规定。
　　同时，我们还看到，在《注册办法》和《生产办法》中，例如药品细化分类和相应的申报资料要求，以及更多的技术程序、要求和时限等具体要求还在制定中；某些概念，例如基于风险来启动核查检验、用境外数据支持中国上市审评、生产的质量体系建设等等理念正在逐步建立。在未来，RDPAC将一如既往致力于成为中国药监管理部门的合作伙伴，积极分享国际的经验和教训，结合中国的实际情况，积极参与后续细化的各项法规、公告以及指南的制定工作，进一步明确和完善《药品管理法》和《疫苗管理法》做出的创举，以及《注册办法》和《生产办法》两个办法取得的成就，为构建中国具有国际先进水平的监管体系，促进产业健康发展的营商环境，贡献微薄的力量，最终惠及中国的患者，共筑健康中国2030。