四川省医疗机构制剂注册现场核查管理规定

梦三国

四川省食品药品监督管理局关于印发四川省医疗机构制剂注册管理

办法实施细则及四川省医疗机构制剂注册现场核查管理规定的通知

川食药监发〔2015〕27号

各市（州）食品药品监督管理局，省局有关直属单位、有关医疗机构：
     《四川省医疗机构制剂注册管理办法实施细则》及《四川省医疗机构制剂注册现场核查管理规定》已经省局局长办公会议审议通过，现印发你们，请认真遵照执行。
     自2015年5月1日起，已下放至市（州）局办理的医疗机构制剂注册审批事项按照此次下发文件要求办理。
     附件：1.四川省医疗机构制剂注册管理办法实施细则
     2.四川省医疗机构制剂注册现场核查管理规定
                                                                                        四川省食品药品监督管理局
                                                                                                 2015年4月17日

四川省医疗机构制剂注册现场核查管理规定

第一章　总则

第一条　为加强四川省医疗机构制剂(以下简称“制剂”)注册现场核查管理，规范制剂研究、配制、调剂秩序，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）及《四川省医疗机构制剂注册管理办法实施细则》(以下简称《实施细则》)，参考《药品注册现场核查管理规定》，结合四川省医疗机构制剂现状，制定本规定。

第二条  制剂注册现场核查包括研制现场核查、配制现场检查及调剂现场核查。
制剂注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理制剂注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。
制剂注册配制现场检查，是指药品监督管理部门对所受理制剂注册申请,批准配制前的样品批量配制过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的配制工艺相符合的过程。
制剂注册调剂现场核查，是指药品监督管理部门对所受理制剂调剂申请进行的实地确认，确认其是否符合制剂调剂条件的过程。
本规定所指的制剂注册检验抽样，是指药品监督管理部门在制剂注册现场核查过程中进行的取样、封样和通知检验。

第三条  制剂注册现场核查分为常规和有因。有因核查主要是指针对下列情形进行的现场核查：
（一）制剂审评过程中发现的问题；
（二）制剂注册相关的举报问题；
（三）药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形。

第四条   四川省食品药品监督管理局（以下简称“省局”）负责全省制剂注册现场核查的组织协调和监督管理。同时负责组织对制剂审评过程中发现的问题进行现场核查；负责组织涉及制剂注册中重大案件的有因核查。

第五条   四川省食品药品评审认证监测中心（以下简称“省评审认证中心”）负责组织按制剂临床试验批件完成的临床试验现场核查及批准新制剂配制前的现场检查。

第六条  各市（州）食品药品监督管理局（以下简称“市（州）局”）负责本行政区域内的制剂注册现场核查和注册检验抽样工作。
（一）负责所受理制剂注册申请的研制、配制现场核查；
（二）负责所受理的申请免临床试验中药制剂的相关临床使用情况核查；
（三）负责所受理制剂变更处方、生产工艺、配制地址等可能影响产品质量补充申请的现场检查；
（四）负责本辖区内医疗机构制剂调剂现场核查；
（五）负责本行政区域内的有因核查。
研制现场、配制现场或调剂现场跨地区进行的制剂注册申请，现场核查工作由受理该申请的市（州）局负责。

第二章　制剂注册研制现场核查

第七条　制剂注册研制现场核查包括制剂临床前研究现场核查、制剂临床试验现场核查和申报配制研制现场核查。
制剂临床前研究现场核查主要是对药学研究、药理毒理研究情况进行现场核查。
制剂临床试验现场核查主要是对临床试验情况进行现场核查。必要时，可对临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查，对临床试验用药物进行抽查检验。
申报配制研制现场核查主要是对申报配制注册申请的样品试制情况进行现场核查。若申报配制时药学、药理毒理等研究与申报临床相比发生变化，应对变化内容进行现场核查。

第八条　制剂注册申请人（以下简称“申请人”）在提出制剂注册申请时，应提交《医疗机构制剂研制情况申报表》，说明所完成的试验项目、涉及的主要设备仪器、原料药（药材）来源、试制场所、委托研究或者检测的项目及承担机构等情况。

第一节　制剂临床前研究现场核查

第九条　市（州）局受理新制剂临床申请后，应当组织现场核查组，按照《医疗机构制剂注册现场核查要点及判定原则》对药学、药理毒理等研究情况实施现场核查。
核查组在现场核查时应抽取3个批号的检验用样品，填写《医疗机构制剂注册抽样记录单》及《医疗机构注册检验通知书》，并将样品、《医疗机构制剂注册抽样记录单》、《医疗机构制剂注册检验通知书》及相关资料一并送交药品检验所。

第十条  市（州）局完成制剂临床前现场核查后，应当在规定的时间内将《医疗机构制剂注册研制现场核查报告》连同相关资料一并送交省局。

第二节　制剂临床试验现场核查

    第十一条  市（州）局受理新制剂的配制申请后，对申请减免临床试验的中药制剂注册申请，应当对申请减免所附的相关临床使用资料组织现场核查。市（州）局完成制剂现场核查后，应当在规定的时间内将《医疗机构制剂注册研制现场核查报告》连同相关资料一并送交省局。

第十二条  对于按制剂临床试验批件完成临床试验后的新制剂配制申请和补充申请，市（州）局完成资料审查后，直接将相关资料送交省局。
   
第十三条  省审评认证中心收到需进行临床试验核查的新制剂申请或补充申请后，组织完成临床试验现场核查工作。

第三节　申报配制研制现场核查

第十四条　市（州）局受理制剂配制申请后，应当组织现场核查组，按照《医疗机构制剂注册现场核查要点及判定原则》对申报配制研制情况实施现场核查。
对申请减免临床试验直接报配制的注册申请，核查组在现场核查时应抽取3个批号的检验用样品，填写《医疗机构制剂注册抽样记录单》及《医疗机构制剂注册检验通知书》，并将样品、《医疗机构制剂注册抽样记录单》、《医疗机构制剂注册检验通知书》及相关资料一并送交药品检验所。

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第三章　制剂注册配制现场检查

第十五条　省评审认证中心对新制剂配制的注册申请，经审评符合规定的，通知申请人申请配制现场检查。

第十六条　申请人应当自收到配制现场检查通知之日起3个月内，向省评审认证中心提出制剂注册配制现场检查的申请，提交《医疗机构制剂注册配制现场检查申请表》。

第十七条　省评审认证中心在收到配制现场检查的申请后，应当组织现场核查组，按照《医疗机构制剂注册现场核查要点及判定原则》，根据核定的配制工艺对样品批量配制过程进行配制现场检查。
核查组在现场检查时应抽取1批样品，填写《医疗机构制剂注册抽样记录单》及《医疗机构注册检验通知书》，并将样品、《医疗机构制剂注册抽样记录单》、《医疗机构制剂注册检验通知书》及相关资料一并送交药品检验所。

第十八条　制剂配制技术的转让、变更配制工艺及变更配制地址的补充申请，市（州）局应当进行配制（生产）现场检查。
申请人应当填写《医疗机构制剂注册补充申请表》和《医疗机构制剂注册配制现场检查申请表》，并连同相关申报资料报送所在地市（州）局。
市（州）局受理申请后，应当根据其申报资料内容或《医疗机构制剂注册批件》及附件内容，按照《医疗机构制剂注册现场核查要点及判定原则》，组织对样品批量配制过程等进行配制现场检查。
核查组在现场检查时应抽取1批样品，填写《医疗机构制剂注册抽样记录单》及《医疗机构注册检验通知书》，并将样品、《医疗机构制剂注册抽样记录单》、《医疗机构制剂注册检验通知书》及相关资料一并送交药品检验所。

第十九条　市（州）局完成配制现场检查后，应当在规定的时间内将《医疗机构制剂注册配制现场检查报告》连同相关资料一并送交省局。

第四章　制剂调剂现场核查

第二十条  市（州）局收到制剂调剂申请后，应当组织核查组按照《医疗机构制剂注册现场核查要点及判定原则》对制剂调剂单位进行现场核查。

第二十一条  核查组完成制剂调剂现场核查后，应当在规定的时间内将《医疗机构制剂注册调剂现场核查报告》连同相关资料一并送交当地市（州）局。

第五章　组织实施

第二十二条　药品监督管理部门在实施制剂注册现场核查前，应制定核查方案，组织核查组，通知被核查单位，并告知申请人。

第二十三条　制剂注册现场核查由核查组具体实施。核查组一般由2人以上组成，实行组长负责制，核查组成员由派出核查组的部门确定。根据被核查制剂注册申请的情况，可以组织相关专家参与核查。

第二十四条　制剂注册现场核查开始时,核查组应召开会议，由核查组组长向被核查单位宣布核查内容、要求和纪律等。
被核查单位应配合核查组工作，保证所提供的资料真实，并选派相关人员协助核查组工作。

第二十五条　核查组应按照《医疗机构制剂注册现场核查要点及判定原则》实施核查，并按要求抽取样品。

第二十六条　核查组应对核查中发现的问题如实记录，必要时应予取证。

第二十七条　完成现场核查后，核查组组长组织对核查情况进行讨论汇总，形成核查结果，撰写《医疗机构制剂注册研制现场核查报告》、《医疗机构制剂注册配制现场检查报告》或《医疗机构制剂注册调剂现场核查报告》。汇总期间，被核查单位人员应回避。

第二十八条　核查结束前应召开会议，由组长向被核查单位宣读核查结果。　　

第二十九条　若被核查单位对核查结果无异议，核查组全体成员及被核查单位负责人应在《医疗机构制剂注册研制现场核查报告》、《医疗机构制剂注册配制现场检查报告》或《医疗机构制剂注册调剂现场核查报告》中签名，并加盖被核查单位公章。观察员参加的核查，观察员也须签名。

第三十条　若被核查单位对核查结果有异议，可提出不同意见、作出解释和说明，对被核查单位提出的问题，核查组应进一步核实相关情况，并应做好记录。记录经核查组全体成员和被核查单位负责人签名，并加盖被核查单位公章。观察员参加的核查，观察员也须签名。

第三十一条  核查组完成现场核查后，除取证资料外，应将被核查单位提供的其他资料退还。

第三十二条  被核查单位对现场核查人员、程序、核查结果等有异议时，可在5日内直接向派出核查组的部门或药品监督管理部门提出申诉。

第三十三条  现场核查结束后，核查组应形成综合评定结论，经全体人员签名后按要求将《医疗机构制剂注册研制现场核查报告》、《医疗机构制剂注册配制现场检查报告》或《医疗机构制剂注册调剂现场核查报告》及相关资料报送其派出部门。

第三十四条　派出核查组的部门应对核查组报送的资料进行审核，在《医疗机构制剂注册研制现场核查报告》、《医疗机构制剂注册配制现场检查报告》或《医疗机构制剂注册调剂现场核查报告》中填写审核意见，并在规定的时间内送交省局。

第六章　制剂注册检验抽样要求

第三十五条　制剂注册现场核查人员在现场抽样时，应参照药品抽样相关规定进行，操作规范，保证抽样的代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。

第三十六条　抽样人员应确定抽样批号，核实该批样品的总量，检查包装是否完整、标签上是否注明制剂名称、规格、批号、有效期、样品配制单位名称等信息，并核对相关信息是否与申报资料对应一致。

第三十七条　抽样人员应按照随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品，抽取样品的数量应为样品全检用量的3倍量（贵重样品2倍）。

第三十八条　抽样人员应对所抽样品按每1倍检验量，用《医疗机构制剂注册现场抽样封签》进行单独签封。《医疗机构制剂注册现场抽样封签》由抽样人员和被抽样单位有关人员签名，并加盖抽样单位和被抽样单位公章。

第三十九条　抽样人员完成抽样和签封后，应按要求填写《医疗机构制剂注册抽样记录单》。《医疗机构制剂注册抽样记录单》由抽样人员和被抽样单位有关人员签名，并加盖抽样单位和被抽样单位公章。

第七章　核查人员管理

第四十条　负责现场核查的市（州）局或部门，负责制剂注册现场核查人员的管理和选用。人员培训工作由省局及省评审认证中心统一组织实施。
　　
第四十一条　核查人员应为熟悉药品、医疗机构制剂管理法律法规，具备医药相关专业知识，并接受过相关培训的药品监督管理工作人员和专家。
   
第四十二条　核查人员应严格遵守国家法律法规、工作纪律和保密规定，认真履行职责，公正、廉洁地从事制剂现场核查工作。

第八章　附  则

第四十三条　有因核查，可参照本要求实施。

第四十四条　本规定自发布之日三十日施行。


附 件 目 录

1.医疗机构制剂注册现场核查要点及判定原则
2.具有5年以上使用历史的中药制剂现场核查报告样本（参考）
3.医疗机构制剂注册检验通知书
4.医疗机构制剂研制情况申请表
5.医疗机构制剂配制现场检查申请表
6.医疗机构制剂注册研制现场核查报告
7.医疗机构制剂注册配制现场检查报告
8.医疗机构制剂调剂现场核查报告
9.医疗机构制剂注册抽样记录单
10.医疗机构制剂注册检验样品封签（样式）

梦三国

医疗机构制剂注册现场核查要点及判定原则

为保证制剂注册现场核查质量，根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）制定本要点。要点从药学、药理毒理、临床试验及配制（生产）过程等四个方面列举了相应的核查项目，旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。请结合核查结果并依据判定原则，对制剂注册申请的研制、配制及调剂情况进行综合评定。

   一、制剂注册研制现场核查要点
（一）药学方面
1.工艺及处方研究
1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。
1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。

2.样品试制
2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品配制的要求；临床试验用制剂的配制，是否符合《医疗机构制剂配制质量管理规范》或者《药品生产质量管理规范》的要求。
2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、批准证明性文件复印件等）。
2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。
2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。如本单位无法开展相应检验，应要求供货厂家提供相应的检验报告书。
2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。
2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。
2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。
2.8申报配制所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。

3.质量、稳定性研究及样品检验
3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。
3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。
3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。
3.5对照研究所用对照药品（制剂）是否具有来源证明。
3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。
3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。
3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。
3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。
3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。
　　
4.委托研究
　　其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

（二）药理毒理方面
1.研究条件
1.1是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。
1.2研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。进行非临床安全性评价研究的研究人员是否接受过药物非临床研究质量管理规范（GLP）培训。
1.3研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
1.4研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。

2.实验动物
　　2.1是否具有购置实验所用动物的确切凭证。
　　2.2实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。
　　2.3购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。
　　2.4实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。

3.原始记录
　　3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。
    3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。
　　3.3原始资料中样品和对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。
　　3.4原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。
　　3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好。

4.委托研究
　　其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

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二、制剂注册临床试验现场核查要点
（一）中药民族药制剂申请减免临床
1.该处方是否在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史。检查该处方在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料（如医师处方、科研课题记录、诊疗方案、已公开发表论文、临床调剂记录等）；对来源于民间验方或古方的中药民族药制剂，检查该处方在本医疗机构具有3年以上（含3年）使用历史的依据。
2.是否具有100例以上相对完整的临床病历或临床用药观察记录。
3.临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数是否对应一致。
4.临床病历或临床用药观察记录中的临床检查数据是否能够溯源，必要时对临床检验部门（如临床检验科、影像室、各种检查室等）进行核查，以核实临床检查数据的真实性。
5.未加工成制剂前的临床应用是否与制剂配制处方基本一致、是否合并其他治疗手段。

（二）已取得《四川省医疗机构制剂临床研究批件》的医疗机构申请制剂注册
1.是否具有《四川省医疗机构制剂临床研究批件》及伦理委员会批件。进行临床试验的研究人员是否接受过药物临床试验管理规范（GCP）培训。
2.知情同意书是否由受试者或其法定代理人签署。必要时对受试者进行电话核实，以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验，是否知情等情况。
3.临床试验用药物的接收和使用
3.1临床试验用药物的接收、使用和回收是否有原始记录，发放者是否均有签名。接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系是否对应一致。
3.2临床试验用药物的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录、临床试验报告对应一致。
4.临床试验数据的溯源
4.1病例报告表（CRF）与原始资料（如：原始病历、实验室检查、影像学检查、ECG、Holter、胃镜、肠镜等检查的原始记录等）与申报资料是否对应一致。
4.2原始资料中的临床检查数据是否能够溯源，必要时对临床检验部门（如临床检验科、影像室、各种检查室等）进行核查，以核实临床检查数据的真实性。
5.临床试验过程中是否对发生严重不良事件（SAE）、合并用药情况进行记录，是否与临床总结报告一致。
6.申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数应对应一致。
7.临床试验用制剂的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。

三、制剂注册配制（生产）现场检查要点及判定原则
1.机构和人员
1.1制剂室（或生产企业）建立的制剂配制和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。
1.2参与样品批量配制（生产）的各级人员，包括物料管理、样品配制、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。
1.3样品批量配制（生产）前上述人员是否进行过与本产品配制和质量控制有关的培训，并有培训记录。

2.设施、设备
2.1制剂室（或生产厂房）及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量配制（生产）要求。
2.2配制批量与其实际配制（生产）条件和能力是否匹配。
2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。
2.4为增加该产品配制（生产），原有制剂室（厂房）与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建制剂室或变更车间，批量生产前与产品生产相关的设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

3.原辅料和包装材料
3.1配制过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。
3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。
3.3是否对购入的原辅料、直接接触制剂的包装材料等检验并符合质量标准要求。
3.4是否对关键原辅料、直接接触制剂的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。

4.样品批量配制（生产）过程
4.1是否制定样品配制（生产）工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批配制（生产）记录的内容是否一致。
4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量配制（生产）的关键工艺参数。
4.3是否提供清洁方法记录。
4.4配制（生产）现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。
4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：
4.5.1产品名称、规格、生产批号；
4.5.2配制（生产）以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一配制（生产）工序的负责人签名；
4.5.3重要配制（生产）工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；
4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；
4.5.5所有相关配制（生产）操作或活动，以及所用主要生产设备的名称、型号；
4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；
4.5.7不同配制（生产）工序所得产量及必要的物料平衡计算；
4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离配制（生产）工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。
4.5.9批检验报告单。
4.6关键配制（生产）设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。
4.7已配制（生产）批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。
4.8样品配制（生产）使用物料量、库存量与总量是否吻合。

5.质量控制实验室
5.1是否具有研究及检验所需的各种仪器设备、标准物质。
5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。
5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。
5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：
5.4.1与核定标准一致的质量标准；
5.4.2取样规程和记录；
5.4.3检验操作规程和记录；
5.4.4检验方法验证记录。
5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。

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四、制剂调剂现场核查要点及判定原则
（一）制剂调出方核查要点
1.配制单位及品种资质
1.1相关机构资质文件是否齐全、合法、有效；
1.2涉及委托配制的单位资质文件是否齐全、合法、有效；
1.3涉及调剂的制剂品种是否已有半年以上使用历史。

2.拟调剂制剂的质量控制
2.1药监部门近2年内对制剂配制单位（或委托配制单位）的检查中，质量管理系统是否存在较大缺陷，是否完成整改；
2.2近2年对拟调剂制剂是否进行过抽验检查，是否存在抽验检查不合格现象。

3.拟调剂制剂的管理
3.1调剂合同要素是否齐全，是否明确调剂双方的权利、义务、责任等内容；
3.2是否具备相对完善的制剂调出管理制度，如制剂的运输、分发制度等。

（二）制剂调入方核查要点
1.使用单位及人员资质
1.1相关机构资质文件是否齐全、合法、有效；
1.2是否具有使用拟调剂制剂的诊疗科室；
1.3使用拟调剂制剂的临床医师近2年内是否存在违规用药行为；
1.4需进行调剂制剂的原因是否合理。

2.拟调剂制剂的管理
2.1调剂合同要素是否齐全，是否明确调剂双方的权利、义务、责任等内容；
2.2是否具备相对完善的制剂调入管理制度，如制剂的接收、保管制度等。

五、制剂注册现场检查判定原则
1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致，执行《医疗机构制剂配制质量管理规范》较好的，核查结论判定为“通过”； 无真实性和一致性问题，但存在严重不符合《医疗机构制剂配制质量管理规范》的情形时，经整改后符合《医疗机构制剂配制质量管理规范》予以“通过”；发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查结论判定为“不通过”。

2.配制情况及条件经实地确证，以及对配制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的配制工艺相符合的，检查结论判定为“通过”；发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。

3.调剂现场经实地确认，制剂调出方近两年内存在较大质量控制缺陷的，拟调剂制剂品种有抽验不合格现象的，判定为“不通过”；制剂调入方存在用药违规现象，制剂调入管理制度不完善的，判定为“不通过”。

梦三国

具有5年以上使用历史的中药制剂现场核查报告样本（参考）

现以某医疗机构申报的某中药制剂为例，明确相关核查要点及核查报告应反映出的内容。核查报告内容可填写在《医疗机构制剂注册现场核查报告》中“其他情况”项下。

参考样本如下：

申请人在申报资料中提出，拟申报制剂品种的处方在本医疗机构中具有5年以上使用历史，申请免报药效学、长期毒性及临床试验资料。根据《医疗机构制剂注册管理办法》及《四川省医疗机构制剂注册现场核查规定》等相关要求，对该申请情况进行了现场核查，报告如下：

一、该制剂品种的处方来源及未加工成制剂前的使用情况
1、处方来源基本情况。该协定处方名为“××××方”，于1994年正式使用，收纳于该院制定的《临床协定处方选编》（2005年1月），共治疗住院病人96例，其中男性43例，女性53例，最小年龄2岁，最大年龄74岁。

2、协定处方五年使用历史。经调取相关处方、07年至今的临床病历及部分药材的会计票据凭证等证明资料，显示该处方在本医疗机构具有5年以上使用历史。

3、临床病历及辅助治疗。现场可见2007年至今共96例住院病历和2013年至今共92人次的门诊处方，其中住院病例显效14例，有效76例，无效6例。同时通过查阅病历，发现每位住院病人均根据病症不同，辅以了针灸、按摩、理疗等基础治疗。

二、该制剂品种拟采用的配制工艺
1、××××方处方、制法及用法。处方为黄芪、当归等12味药材；制法为当归、红参等七味药材碎成细粉，龟甲、牡蛎等五味药材煎成药汁；用法为口服，药粉一次5g加药汁100ml吞服，每日3次。经抽查相关临床病历，医嘱与用法用量相符，现场未见门诊药房调配该处方的相关记录。

2、××××丸处方、制法及用法。处方为黄芪、当归等12味药材，与“黄芪回力方”处方一致；制法为当归、红参等七味药材干燥粉粹，取细粉，其粗头与龟甲、牡蛎等五味药材两次煎煮后浓缩至1.1密度的清膏，加入细粉混匀、制丸、烘干、打蜡；用法为口服，一次5.5g，每日3次。经查阅××××丸140101、140102和140103批配制记录，粗头占提取药材的百分比分别为：3.56%、3.04%和3.77%。

3、现场询问病患情况。2014年9月10日13时现场询问住院病人蒲平昌，男，51岁，于2014年9月2日因××症入本院治疗，采用治疗手段为服用协定处方“××××方”配合针灸推拿治疗，目前病情有所缓解。经查，该患者服用的协定处方“××××”服用方式为口服，一次药粉（当归、红参、五味子、鸡矢藤、枳实、陈皮七味药粉成细粉）5 g+药汁（黄芪、龟甲、牡蛎、珍珠母、虎杖五味药加水煎煮两次，合并药液）100 ml，一日三次。
综上所述，按照《医疗机构制剂注册管理办法》、《关于印发加强医疗机构中药制剂管理》（国中医药医政发﹝2010﹞39号）等相关规定，我局认为该机构申报的制剂品种“××××丸”为中医药理论组方，配制工艺与传统工艺基本一致，且能够提供本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料，建议申请免报药效学、长期毒性及临床试验资料。

梦三国

附录：3.医疗机构制剂注册检验通知书
4.医疗机构制剂研制情况申请表
5.医疗机构制剂配制现场检查申请表
6.医疗机构制剂注册研制现场核查报告
7.医疗机构制剂注册配制现场检查报告
8.医疗机构制剂调剂现场核查报告
9.医疗机构制剂注册抽样记录单
10.医疗机构制剂注册检验样品封签（样式）

请下载原件： 四川省医疗机构制剂注册现场核查管理规定.doc (387.5 KB, 下载次数: 0)

2023-12-19 13:09 上传

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