二甲双胍的用药问题

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二甲双胍具有良好的降糖作用和器官保护作用，长期使用安全性良好；若无禁忌证和优先使用其他降糖药物的强适应证，二甲双胍仍应作为初诊T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基础用药，并贯穿糖尿病的治疗全程。2023新版共识将为临床中更好地应用二甲双胍来管理T2DM患者提供更具价值的学术参考。

一、临床地位与使用时机

1.二甲双胍是控制高血糖的基础治疗药物：

二甲双胍具有良好的降糖疗效，并可轻度减轻体重。在糖化血红蛋白（HbA1c）基线值相似的条件下，最佳有效剂量（2 000 mg/d）二甲双胍的降糖疗效优于其他口服降糖药。与其他口服降糖药作为一线治疗相比，以二甲双胍作为一线治疗的患者需要联合第二种口服降糖药或胰岛素治疗的时间最晚，后续需要调整治疗方案的概率也最低。二甲双胍可与其他任何降糖药物联合治疗，以进一步改善血糖控制；与胰岛素联合治疗时还可以减少胰岛素用量，从而降低胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖风险。二甲双胍还具有许多降糖外的作用。

二甲双胍具有良好的安全性和耐受性，单独使用不增加低血糖的发生风险，其胃肠道不良反应多为一过性的；在掌握好禁忌证的前提下，长期使用二甲双胍不增加高乳酸血症或乳酸性酸中毒风险；与其他降糖药物相比，二甲双胍具有良好的成本效益。因此，国内外多个指南推荐二甲双胍作为T2DM控制高血糖的基础用药。

在没有胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）心肾保护强适应证的情况下，建议二甲双胍作为T2DM的首选一线降糖药物，并一直保留在糖尿病治疗方案中。因改善心肾临床结局需要优先使用GLP-1RA或/和SGLT2i治疗时，二甲双胍可作为联合治疗方案首选的降糖药物。

2.二甲双胍的疗效不受体重限制：

回顾性和前瞻性临床研究结果显示，二甲双胍在正常体重、超重和肥胖的T2DM患者中降糖疗效相当，不良反应相似，且在超重和肥胖患者中的减重效果更佳。因此，无论T2DM患者是正常体重、超重和肥胖，均可推荐二甲双胍为控制高血糖的基础用药。

二、作用机制

二甲双胍改善高血糖的主要机制为作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；作用于外周组织（肌肉、脂肪），提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸；作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄，提高GLP-1水平。

二甲双胍作用的分子机制可能与通过作用于PEN2（γ-分泌酶的一个亚基），激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善肌肉、脂肪及肝脏的能量代谢有关。

三、剂量与疗效

1.二甲双胍的最小、最大及最佳使用剂量：

在500~2 000 mg/d的剂量范围内，二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关。

扣除安慰剂效应后，500 mg/d二甲双胍可降低HbA1c 0.6%，2 000 mg/d可降低HbA1c 2.0%且胃肠道不良反应与1 000 mg/d或1 500 mg/d无明显差异。

二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg/d，最佳有效剂量为2 000 mg/d。

成人普通片可用的最大剂量为2 550 mg/d，缓释剂型推荐最大剂量为2 000 mg/d。

2.二甲双胍使用剂量的调整：

二甲双胍可在进餐时服用或餐后立即服用，剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”，通常每日剂量1 500~2 000 mg，分2~3次服用。

考虑药物的疗效和患者依从性，可采用简化的剂量调整方案，如起始500 mg、每日2次，若无明显胃肠道不良反应，逐步增加至500 mg、每日3次或1 000 mg、每日2次（或最大耐受剂量）。

从二甲双胍普通片转换为缓释片时，推荐相同剂量转换。

3.二甲双胍的剂型：

目前国内外主要为单一成分的二甲双胍普通片、二甲双胍缓释片或胶囊、二甲双胍肠溶片或胶囊。

此外，还有二甲双胍与其他口服降糖药组成的复方制剂。
4.不同剂型二甲双胍的疗效区别：

不同剂型的二甲双胍主要区别在于给药后溶出和释放方式不同，相同剂量的制剂之间降糖疗效无差异。

普通片在胃内崩解释放，肠溶片和胶囊在肠道崩解释放，缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢溶出、释放。

相较于普通片，缓释制剂具有更少的腹胀和腹泻不良反应，患者依从性更高。

5.二甲双胍单药治疗：

系统评价结果显示，二甲双胍可使T2DM患者的HbA1c降低1.0%~1.5%（扣除安慰剂效应）。

国外研究显示，在新诊断的T2DM患者中，与安慰剂相比，二甲双胍单药（最大剂量至2 500 mg/d）治疗29周可降低空腹血糖3.2 mmol/L、餐后血糖4.0 mmol/L、HbA1c 1.8%（扣除安慰剂效应）。

我国研究显示，与基线相比，二甲双胍单药（2 000 mg/d）治疗16周可使新诊断T2DM患者的HbA1c降低1.8%，且不受体重指数影响。

在中国新诊断T2DM初始治疗方案探讨（MARCH）研究中，新诊断T2DM患者接受二甲双胍（1 500 mg/d）或阿卡波糖（300 mg/d）治疗48周，HbA1c分别下降1.12%和1.11%；且在不同胰岛β细胞功能的患者中降糖效果相似。

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6.二甲双胍联合其他口服降糖药：

二甲双胍与胰岛素促泌剂（磺脲类药物或格列奈类药物）联合，协同增效，但需注意体重增加和低血糖风险。

在新诊断、高基线HbA1c水平的T2DM患者中，瑞格列奈和二甲双胍联合比单用瑞格列奈更有效降低HbA1c，且低血糖发生风险无显著增加。

二甲双胍与噻唑烷二酮类联合治疗时，降糖疗效和改善胰岛素抵抗的作用优于单用噻唑烷二酮类或二甲双胍，但需注意体重增加、水钠潴留等风险。

二甲双胍与α-糖苷酶抑制剂联合，可兼顾空腹血糖和餐后血糖。

超重T2DM患者在二甲双胍疗效不佳时，联合阿卡波糖能更好控制血糖和体重。

然而，这两种药物联合可能增加胃肠道不良反应的发生风险。

二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者联合二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）可有效改善血糖水平且耐受性良好。

已有研究显示，二甲双胍逐渐增加剂量（2 000 mg/d）治疗与低剂量二甲双胍（1 000 mg/d）联合DPP-4i的疗效和安全性相似。

维格列汀与二甲双胍早期联合治疗新诊断T2DM研究（VERIFY）显示，与二甲双胍单药治疗相比，DPP-4i与二甲双胍（2 000 mg/d）早期联合治疗可显著减少起始治疗失效相对风险达49%。

因此，若患者不存在禁忌证或不耐受，将二甲双胍调整至最佳有效剂量并联合DPP-4i治疗，可更有效地改善长期血糖控制。

二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者联合SGLT2i可进一步降低血糖，显著减轻体重及改善血压控制。

目前已在我国上市的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、恒格列净以及二甲双胍/恩格列净复方制剂。

SGLT2i可以显著降低T2DM患者的主要不良心血管事件和死亡风险、心力衰竭住院风险及肾脏不良结局风险。

7.二甲双胍联合GLP-1RA：

二甲双胍基础上联合GLP-1RA，可进一步降低HbA1c，提高血糖控制达标率，改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，降低体重和收缩压，且不增加低血糖事件的发生风险。

我国研究显示，与格列美脲联合二甲双胍相比，利拉鲁肽联合二甲双胍的降糖疗效相当，但患者的体重和血压显著降低，低血糖发生风险更小，胃肠道不良反应增加。

GLP-1RA可以显著降低T2DM患者的主要不良心血管事件风险，并减少新发大量白蛋白尿风险。

8.二甲双胍联合胰岛素：

二甲双胍可增强肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，与胰岛素联合治疗时可减少胰岛素的用量。因此，口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者启动胰岛素治疗后建议保留二甲双胍。

相较于单用胰岛素治疗，二甲双胍联合胰岛素治疗显著提高降糖疗效，减少胰岛素用量，降低体重增加和低血糖风险。

每日多次胰岛素注射或胰岛素泵强化治疗的住院T2DM患者，联合二甲双胍治疗可显著减少血糖波动和夜间低血糖的发生风险。

9.经短期胰岛素强化治疗后胰岛功能较好的T2DM患者可以转换为以二甲双胍为基础的口服降糖药物治疗：

我国研究显示，基线HbA1c水平较高的新诊断T2DM患者经过短期胰岛素强化治疗（short-term intensive insulin therapy，IIT）后，转换为以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗与转换为甘精胰岛素治疗的疗效相当，且前者方案简单易行，成本效益更佳。

在另一项研究中，T2DM患者早期接受为期3周的IIT治疗之后，分别进行二甲双胍维持治疗，或每3个月进行1次IIT治疗，持续2年，结果显示周期性IIT治疗并不能进一步增强二甲双胍维持治疗对β细胞功能的影响。

因此，对于接受IIT治疗后高血糖症状得到显著改善的新诊断T2DM患者，若胰岛功能较好，推荐转换为以二甲双胍为基础的单药或联合降糖治疗方案。

10.二甲双胍应尽早足量使用以维持更长的达标时间：

糖尿病转归进展研究（ADOPT）显示，新诊断T2DM患者使用二甲双胍（2 000 mg/d）单药治疗可在长达4年时间里维持二甲双胍治疗组的平均HbA1c<7%。
在一项为期104周的研究中，与DPP-4i单药治疗相比，二甲双胍（2 000 mg/d）单药治疗可使平均HbA1c<7%的时间增加约24周。

因此，在选择口服降糖药单药治疗时，最佳有效剂量的二甲双胍有助于维持血糖长期良好控制。

11.二甲双胍的减重效果：

二甲双胍具有轻度减轻体重的作用。

中国新诊断T2DM患者经二甲双胍单药治疗16周，体重正常、超重及肥胖患者的体重分别下降1.47、2.81及2.92 kg；体重越重、腰围越大的患者，使用二甲双胍治疗后体重下降越多。

磺脲类、噻唑烷二酮类、胰岛素等降糖药物可增加体重，联合二甲双胍可减轻上述药物对体重增加的影响。

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四、特殊人群用药

1.妊娠期高血糖患者：

我国尚无二甲双胍在孕妇中应用的适应证。

对于计划怀孕或已经怀孕的患者，降糖药物首选胰岛素。

对于存在严重胰岛素抵抗、增加胰岛素剂量难以有效控制血糖的孕妇，可在知情同意的基础上加用二甲双胍。

虽然在系统评价中妊娠期应用二甲双胍与胰岛素相比未增加不良妊娠结局，但长期随访研究显示二甲双胍可以通过胎盘进入胎儿体内，可能对子代的生长发育和长期体重有影响。

因此，仅当孕妇无法使用胰岛素治疗或医生认为不适宜胰岛素治疗时，二甲双胍可以作为一种替代选择。

二甲双胍禁用于1型糖尿病（T1DM）孕妇、妊娠高血压、先兆子痫、宫内发育迟缓患者。

2. 哺乳期妇女：

二甲双胍可通过乳汁排泄，在哺乳期间不推荐服用二甲双胍，结束哺乳后可恢复使用。

研究显示，服用二甲双胍的哺乳期妇女的乳汁中可检测出二甲双胍，乳汁/血浆药物浓度比介于0.13~1之间。这可导致婴儿间接服用的剂量约为母体体重调整剂量的0.11%~1%。由于研究的样本量小且在婴儿中收集的不良事件数据有限，这些研究并未明确在哺乳期间使用二甲双胍对婴儿的影响。

因此，鉴于目前尚无二甲双胍对婴幼儿儿童发育和健康影响的数据，本专家共识不建议哺乳期妇女服用二甲双胍。

3.儿童和青少年T2DM患者：

二甲双胍是目前唯一一个获批用于10岁及以上儿童和青少年T2DM的口服降糖药，每日最高剂量不超过2 000 mg，不推荐用于10岁以下的儿童。

2023年版美国糖尿病学会（ADA）指南建议，肾功能正常的儿童和青少年T2DM患者当HbA1c<8.5%时，二甲双胍作为起始治疗；如果HbA1c≥8.5%或随机血糖≥13.9 mmol/L伴有明显的高血糖症状且无酮症酸中毒，推荐首选基础胰岛素治疗，同时启用二甲双胍，并从小剂量开始逐渐增加到治疗剂量。

4.65岁以上老年患者：

对于肾功能正常的老年T2DM患者，在无GLP-1RA或SGLT2i心肾保护强适应证的情况下，二甲双胍仍是首选的降糖药物，且没有具体的年龄限制。

若老年患者已出现肾功能不全，建议3~6个月检查1次肾功能，并根据估算的肾小球滤过率（eGFR）调整二甲双胍的剂量。

5.肾功能不全患者：

二甲双胍本身对肾功能无不良影响，但因二甲双胍以原形从肾脏排泄，对于已出现肾功能不全的患者，二甲双胍蓄积和发生乳酸性酸中毒的风险增加，开始治疗前以及治疗后应至少每年检查1次肾功能。

建议根据患者的eGFR水平调整二甲双胍的使用剂量。

国内二甲双胍说明书推荐eGFR<45 ml‧min-1‧1.73 m-2时禁用。

2022年版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南和2023年版ADA指南推荐二甲双胍在eGFR<45 ml‧min-1‧1.73 m-2时减量使用，eGFR<30 ml‧min-1‧1.73 m-2时禁用。

观察性研究证据支持二甲双胍可用于慢性肾脏病3b期患者，二甲双胍的使用甚至与患者全因死亡风险降低相关，且不增加乳酸性酸中毒风险，但仍有待高质量的随机对照临床试验加以验证。

2023年版ADA指南推荐：
   eGFR<30 ml‧min-1‧1.73 m-2的患者禁用二甲双胍；
   服用二甲双胍时应监测eGFR；
   当eGFR下降至<45 ml‧min-1‧1.73 m-2时，应重新评估继续治疗的获益和风险，如果需要继续二甲双胍治疗，可以减低药物剂量；
   对于eGFR 30~60 ml‧min-1‧1.73 m-2的患者，使用含碘造影剂之前应暂停二甲双胍。

2022年版KDIGO指南指出：
   二甲双胍适用于eGFR>30 ml‧min-1‧1.73 m-2的患者，eGFR 30~45 ml‧min-1‧1.73 m-2时，二甲双胍剂量应控制在1 000 mg/d；
   eGFR 45~59 ml‧min-1‧1.73 m-2且伴乳酸性酸中毒风险时，二甲双胍剂量也应控制在1 000 mg/d。

6.肝功能不全患者：

二甲双胍不经过肝脏代谢，几乎不增加肝功能损害风险。

系统评价显示，二甲双胍对肝病的治疗有益，特别是在有胰岛素抵抗和炎症反应的情况下。

Meta分析显示，二甲双胍较噻唑烷二酮类药物可显著改善患者碱性磷酸酶水平。

肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过正常上限3倍或有严重肝功能不全的患者避免使用二甲双胍。

7.心力衰竭患者：

二甲双胍禁用于急性和失代偿性心力衰竭的患者。

二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不是慢性心力衰竭的禁忌药物。

回顾性队列研究和系统评价结果提示，T2DM合并心力衰竭患者接受二甲双胍治疗还可能降低心力衰竭住院或死亡风险。

T2DM合并慢性心力衰竭时，可根据患者的HbA1c水平分层选择治疗方案，如果HbA1c值超过目标值1.5%且≤10%，可采用SGLT2i与二甲双胍联合治疗。

8.T1DM患者：

T1DM患者必须使用胰岛素治疗。

我国尚未批准二甲双胍用于T1DM治疗，但对于10岁以上的超重或肥胖T1DM患者可以在知情同意情况下酌情使用。已有研究显示，使用胰岛素治疗的T1DM患者联合二甲双胍可轻度降低HbA1c、减轻体重、降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且不增加低血糖及糖尿病酮症酸中毒的发生风险，但不能改善长期血糖控制。

国内小样本研究显示，二甲双胍可改善儿童和青少年T1DM患者的心率变异性，或可改善心血管自主神经功能。

9.患者造影或麻醉/手术前停用二甲双胍及恢复使用时间：

向血管内注射碘化造影剂可能导致造影剂肾病，可能引起二甲双胍蓄积和增加乳酸性酸中毒的风险。
因此，患者在造影检查前和检查时建议停用二甲双胍，在检查完成至少48 h后且复查肾功能无恶化的情况下可恢复使用。

在接受常规、脊髓或硬膜外麻醉的手术时建议停用二甲双胍，术后至少48 h或恢复进食并且肾功能经评估稳定后可以重新开始治疗。