药物警戒快讯

黄芪

国家药监局2019-12-27发布药物警戒快讯 第12期（总第200期）

      内容提要
　　英国和爱尔兰警告孟鲁司特的神经精神反应风险
　　英国建议对免疫力减弱和60岁以上人群接种黄热减毒活疫苗采取进一步警示
　　日本警告冻干卡介苗的脑膜炎风险
　　日本宣布取消曲格列汀肾功能不全患者的禁忌
　　印度警告喹硫平的尿失禁风险

英国和爱尔兰警告孟鲁司特的神经精神反应风险

　　2019年9月19日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）提醒处方医师应警惕孟鲁司特治疗患者中的神经精神反应，在发生这些反应时谨慎考虑继续治疗的获益和风险。
　　给医务人员的建议：
　　· 警惕孟鲁司特治疗患者中的神经精神反应；在成人、青少年和儿童中已报告了该类事件（见下文报告事件列表）
　　· 建议患者及其护理人员仔细阅读患者信息手册中的神经精神反应列表，并在发生该类事件时立即寻求医学建议
　　· 若发生神经精神反应，谨慎评价继续治疗的风险和获益
　　· 注意新发现的神经精神反应：言语障碍（结巴）和强迫症症状
　　· 向黄卡计划报告与孟鲁司特有关的可疑药品不良反应
　　给患者和护理人员的建议：
　　· 在未先与医师或哮喘护师交谈之前，您或您的孩子不得停止使用孟鲁司特，这一点十分重要
　　· 在服用孟鲁司特的人群中偶见报告影响睡眠、行为和情绪的不良反应
　　· 务必阅读您或您孩子的药物中所附手册，若您怀疑对孟鲁司特有任何严重反应，请与医务人员联系
　　· 患者、父母和护理人员可通过黄卡计划报告药品不良反应
　　已知的神经精神反应风险评价
　　对孟鲁司特治疗与神经精神反应有关的认知已有一段时间，这些反应在产品信息中被列为可能的副作用。欧盟最近的评价确认了神经精神反应的已知风险，并发现风险等级未发生改变。但是，该评价识别出一些病例中被视为可能的药品不良反应的神经精神反应存在延迟。
　　因此，我们提醒医务人员孟鲁司特可能存在的风险，需要考虑继续治疗的获益和风险。
　　已报告的神经精神反应
　　与孟鲁司特相关的一系列神经精神反应已有报告。其中包括：睡眠失调、抑郁和激越（服用孟鲁司特的每100人中可能不超过1人受影响）；注意力或记忆障碍（每1000人中不超过1人）；以及十分罕见的幻觉和自杀行为（每10,000人中不超过1人）。完整的详细信息见产品特性概要和患者信息手册。
　　在英国，2014年至2018年期间MHRA收到了黄卡计划的219例神经精神可疑不良反应，在此期间，孟鲁司特处方约有1400万张。自孟鲁司特在英国首次上市以来，我们已经收到639例神经精神可疑不良反应报告。
　　在英国，与孟鲁司特有关的最频繁报告的神经精神可疑反应为梦魇/夜惊、抑郁、失眠、攻击、焦虑和异常行为或行为改变。这些事件在所有年龄段中均有报告。但是，梦魇/夜惊、攻击和行为改变在儿科人群中报告更为频繁。
　　用于患者和医护人员的孟鲁司特产品信息更新
　　产品特性概要和患者信息手册中还添加了更多信息，以更好地描述神经精神事件风险。
　　该欧盟评价还评价了十分罕见的言语障碍（口吃）病例报告，描述为“结巴”。大多数病例报告于5岁以下儿童中，发生于开始孟鲁司特治疗后的短时间内（中位发生时间为8天），有时与其他神经精神可疑事件一起发生。在提供相关信息的病例中，大多数病例的这些事件在停止治疗后痊愈。
　　此外，该欧盟评价支持在产品信息中纳入十分罕见的强迫症症状报告。据报告，强迫症症状的病例通常在较长治疗期后（中位发生时间为61天）发生，有时与其他神经精神事件一起发生。在提供相关信息的病例中，大多数病例的这些事件在停止治疗后痊愈。
　　产品信息也正在更新以将口吃和强迫症纳入作为孟鲁司特十分罕见的（认为在10,000例患者可能影响少于1例）潜在神经精神不良事件。
　　关于孟鲁司特
　　孟鲁司特为口服白三烯受体拮抗剂。适用于年龄≥6个月的患者：
　　· 在吸入性糖皮质激素不能充分控制的轻度至中度持续性哮喘患者中，以及“按需”短效β受体激动剂不能提供对哮喘的充分临床控制的患者中，作为补充治疗用于治疗哮喘。
　　· 在适用孟鲁司特的哮喘患者中，孟鲁司特还可缓解季节性过敏性鼻炎。
　　· 用于预防运动所致支气管收缩为主要诱因的哮喘
　　爱尔兰健康产品监管局（HPRA）也曾于2019年8月发布相似警示信息。

　（英国MHRA网站和爱尔兰HPRA网站）

　　原文链接如下：https://www.hpra.ie/docs/default-source/publications-forms/newsletters/hpra-drug-safety-newsletter-edition-94.pdf?Status=Master&sfvrsn=5
　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/montelukast-singulair-reminder-of-the-risk-of-neuropsychiatric-reactions

黄芪

英国建议对免疫力减弱和60岁以上人群接种黄热减毒活疫苗采取进一步警示

　　英国前期发生的接种黄热减毒活疫苗致死病例促使英国人用药品委员会（CHM）在2019年召开专家工作组会议，评估该疫苗的获益风险平衡、严重不良反应的风险因素以及采取的措施。在评估期间，向医务人员发出了建议，即对免疫抑制患者和60岁及以上的患者接种进行严厉警告（见2019年4月药物安全更新）。该项评估已于2019年10月结束，  CHM现在发布了一系列建议，以加强措施将黄热减毒活疫苗（商品名：Stamaril）导致的非常罕见的致命反应风险降至最低。这些建议主要包括新增并更新禁忌，强化保护免疫系统减弱者（包括60岁及以上人群）的注意事项，以及用于确保仅在全面风险评估后方可接种该疫苗的英国黄热病疫苗接种中心标准化风险获益评估程序。这些建议是对现行产品特性概要和患者信息手册中描述的禁忌和注意事项的信息补充。
　　对医务人员的建议：
　　黄热减毒活疫苗是一种高效疫苗，用于预防危及生命的黄热病感染；然而严格遵守禁忌和注意事项对降低非常罕见但潜在致命的不良反应风险至关重要。
　　在对该疫苗的获益和风险进行评估之后，CHM提出建议，加强措施使风险最小化。关键性建议包括新增并更新禁忌，强化针对60岁及以上人群的注意事项，以及用于确保仅在全面风险评估后方可接种该疫苗的英国黄热病疫苗接种中心标准化风险获益评估程序。
　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）、英格兰公共卫生部、国家旅游健康网络和中心（NaTHNaC）以及苏格兰健康保护局已致函英国黄热病疫苗接种中心，告知其相关建议，并将对产品信息和标准化疫苗接种前筛查工具进行变更。仅在经黄热减毒活疫苗获益风险评估专门培训的医务人员对个人旅行行程和接种该疫苗的适宜性进行个性化评估后，方可接种该疫苗。
　　若接种者出现非常罕见的嗜神经性疾病（YEL-AND）或嗜内脏性疾病（YEL-AVD）症状，应建议他们寻求紧急医疗护理，且他们应收到生产企业的患者信息手册作为旅行咨询的一部分。
　　黄热减毒活疫苗导致的非常罕见的风险
　　黄热减毒活疫苗特有的两种风险是嗜内脏性疾病（YEL-AVD）和嗜神经性疾病（YEL-AND），非常罕见但可能致命，两者都类似黄热病感染。这些风险更可能发生于特定人群中，尤其是免疫系统功能减弱、无胸腺以及60岁及以上人群。据估计，YEL-AND和YEL-AVD的风险大约为每1百万接种者中发生1例，且在60岁及以上人群中风险可能高达4倍。
　　嗜神经性疾病（YEL-AND）介绍
　　已有在疫苗接种后30天内出现嗜神经性疾病（YEL-AND）的病例报告。尽管其他年龄组也有病例报告，但60岁以上和9个月以下人群（包括通过母乳喂养而暴露于疫苗接种的婴儿）的风险似乎更高。先天或后天免疫缺陷也被认为是潜在风险因素。
　　YEL-AND可能表现为高热伴头痛，可能进展为包括意识模糊、困倦、脑炎、脑病和脑膜炎中的一种或多种表现。其他神经症状也有报道，包括惊厥、格林-巴利综合征和局灶性神经功能缺损。
　　嗜内脏性疾病（YEL-AVD）介绍
　　在接种黄热减毒活疫苗后，也有YEL-AVD（以前称为发热性多器官系统衰竭）病例报告，其中一些可致死。大多数报告病例的症状和体征在接种疫苗后10天内出现。
　　AVD的初始体征和症状为非特异性，可能包括发热、肌痛、疲乏、头痛和低血压，可能迅速进展为肝功能障碍伴黄疸、肌细胞溶解、血小板减少以及急性呼吸衰竭和肾衰竭。

　（英国MHRA网站）

　　原文链接如下：https://www.gov.uk/drug-safety-update/yellow-fever-vaccine-stronger-precautions-in-people-with-weakened-immunity-and-in-those-aged-60-years-or-older

日本警告冻干卡介苗的脑膜炎风险

　　近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布冻干卡介苗（Freeze-Dried BCG Vaccine?）应修订药品说明书，在不良反应中添加脑膜炎。
　　冻干卡介苗用于预防结核病。在前3个财政年度中，日本报告了1例结核性脑膜炎。不能排除疫苗与该事件间的因果关联性。目前未收到患者死亡的报告。MHLW及PMDA已得出结论，基于对当前可用证据的调查研究，有必要对药品说明书进行修订。

（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原文链接如下：https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/329688/WPN-2019-05-eng.pdf?ua=1

日本宣布取消曲格列汀肾损害患者的禁忌

　　近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布曲格列汀（Zafatek?）应修订药品说明书，取消重度肾损害患者的用药禁忌。
　　曲格列汀用于治疗2型糖尿病。2015年曲格列汀在日本获批，进行了一项临床药理学研究。该研究表明，与肾功能正常患者相比，重度肾损害和终末期肾衰竭患者中曲格列汀血浆浓度更高。因此，曲格列汀禁用于重度肾损害和终末期肾衰竭患者。
　　随后，药品上市许可持有人（MAH）进行了一项临床研究，用于验证曲格列汀的疗效和安全性。PMDA的结论是，若每周给药1次，曲格列汀在重度肾损害和终末期肾衰竭患者中的安全性是可接受的。在临床研究中，这些患者与肾功能正常和轻度至中度肾损害的患者相比，在安全性方面不存在具有临床意义的问题。
　　在肾损害患者用药时，应对其进行监测。

（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原文链接如下：https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/329688/WPN-2019-05-eng.pdf?ua=1

印度警告喹硫平的尿失禁风险

　　印度药典委药物警戒项目国家协调中心（NCC-PvPI，IPC India）建议对喹硫平的药品说明书进行更新，将尿失禁作为一种具有临床意义的药品不良反应。
　　喹硫平是一种抗精神病药物，用于治疗精神分裂症、抑郁症、躁狂发作和双相情感障碍。2011年7月至2018年7月，NCC-PvPI共收到6例喹硫平个例安全性报告包含尿失禁。NCC-PvPI收到的所有6例个例安全性报告均在科学研究建议会议上进行了仔细讨论，专家组发现喹硫平与尿失禁之间存在强因果关系。

（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原文链接如下：https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/329688/WPN-2019-05-eng.pdf?ua=1

云游四方

国家药监局2019-12-27发布药物警戒快讯 第11期（总第199期）

内容提要
　　加拿大卫生部发布对甲巯咪唑的安全性评估概要
　　加拿大警示非布司他增加心血管死亡风险
　　美国警示爱博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治疗时罕见严重肺部炎症风险
　　日本在普坦类药物说明书中增加药物过度使用引起头痛等不良反应的提示
　　英国警示纳武利尤单抗的胃肠道巨细胞病毒感染和再激活风险

加拿大卫生部发布对甲巯咪唑的安全性评估概要

　　2019年9月12日加拿大卫生部评估甲巯咪唑胰腺炎症（急性胰腺炎）的潜在风险。
　　关键信息
　　甲巯咪唑是在加拿大获准销售的治疗甲状腺功能亢进的处方药，甲状腺功能亢进是甲状腺激素产生过多的一种疾病。它也可用于放射性碘疗法或手术切除过度活跃的甲状腺的准备中，以及无法切除甲状腺活动过度的情况。
　　加拿大卫生部在知晓国际性报告后，对甲巯咪唑使用时的胰腺炎症（急性胰腺炎）潜在风险进行了评价。
　　加拿大卫生部对可用证据的评价得出结论，甲巯咪唑与急性胰腺炎风险间存在关联。
　　加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新所有加拿大甲巯咪唑产品的安全性信息，将这一风险告知医务人员和患者。
　　概述
　　急性胰腺炎是一种胰腺炎性疾病，最常见的原因是胆结石和饮酒，但也可能由于药物反应（药物性胰腺炎）引起。其特征为突发性腹痛，一般表现为重度。
　　在欧洲更新了含甲巯咪唑和卡比马唑产品的安全性信息（纳入急性胰腺炎的风险）后，加拿大卫生部评价了使用甲巯咪唑时的急性胰腺炎风险。尽管卡比马唑未在加拿大销售，但加拿大卫生部也考虑了与其有关的信息。
　　甲巯咪唑在加拿大的使用
　　甲巯咪唑是在加拿大获准销售的治疗甲状腺功能亢进的处方药，甲状腺功能亢进是甲状腺激素产生过多的一种疾病。它也可用于放射性碘疗法或手术切除过度活跃甲状腺的准备。
　　甲巯咪唑在加拿大有5 mg和10 mg口服片剂，以Tapazole商品名销售了60多年。仿制药也已获准在加拿大销售。
　　在既往5年，加拿大甲巯咪唑口服片剂的使用一直保持相对稳定，每年约有20万张处方。
　　安全性评价结果
　　本项安全性评价是基于国际上已发表的使用甲巯咪唑（6例）或卡比马唑（2例）时急性胰腺炎的8例病例报告。在这8例报告中，发现4例报告与使用甲巯咪唑（3例）或咔咪唑（1例）有关，4例报告与使用甲巯咪唑或卡比马唑可能有关。
　　该评价还研究了一项已发表的研究，在该研究中未观察到使用甲巯咪唑与急性胰腺炎间的关系。但是，该研究存在诸如样本量较小之类的局限性，这导致难以证实上述关系。
　　在评价时，加拿大卫生部已收到21例与使用甲巯咪唑相关的潜在急性胰腺炎的加拿大报告。由于这些病例不符合评价标准，因此未对这些报告进一步评估。具体而言，这些病例未报告实际的不良事件，或未明确使用甲巯咪唑与发生胰腺炎的时间关系，或这些报告与药物性胰腺炎的诊断不符。
　　结论和措施
　　加拿大卫生部对可用信息的评价发现，使用甲巯咪唑与急性胰腺炎风险间存在关联。
　　加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新加拿大甲巯咪唑产品的安全性信息，以告知这一风险。
　　与加拿大已上市的所有健康产品相同，加拿大卫生部将继续对涉及甲巯咪唑产品的安全性信息进行监测，以识别和评估潜在危害。如果发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取恰当行动。
　　附加信息
　　用于该安全性评价的分析包括科学和医学文献、加拿大和国际信息以及加拿大和国际上使用甲巯咪唑方面的已知信息。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00231

加拿大警示非布司他增加心血管死亡风险

　　加拿大卫生部于11月4日发布信息，将通过致医务人员信函方式警示非布司他（ULORIC ?）增加心血管死亡风险。医务人员包括心脏病学家、内科医师、血液病学家、风湿病学家、家庭医生、全科医生、护士和药剂师。
　　一项多中心、随机、双盲的上市后临床研究（CARES试验）的结果发现，在使用非布司他或别嘌醇治疗的痛风和既往心血管疾病患者中，非布司他的心血管死亡风险与别嘌醇相比增加。
　　在此之前，非布司他用来降低痛风患者的血清尿酸水平的一线治疗。现在根据CARES研究的结果，非布司他用来降低痛风患者的血清尿酸水平，但仅用于对别嘌醇反应不充分或不耐受的，或不适用别嘌醇治疗痛风患者的二线治疗。
　　为进一步缩小非布司他适应症的使用范围，对其加拿大产品专论（CPM）内容进行了相应改变，以进一步降低CARES研究中确定的风险。在CPM的严重警告和预防措施框中加入了增加心血管死亡的风险。CPM中的警告和预防措施、不良反应、临床试验和消费者信息部分也已更新。
　　在服用非布司他的患者中已有心脏病发作、中风和心脏相关死亡的报道。患者如果有心脏病或中风病史，应告知医生。在服用非布司他期间如出现胸痛、晕厥或头晕、加快或不规则心跳、说话困难、视力突然模糊或头痛等心血管疾病症状，应停止服药，并立即就医。
　　建议医务人员：
　　1.非布司他仅用于对别嘌醇反应不充分或不耐受的，或不适用别嘌醇治疗的成人痛风患者（二线治疗）。
　　2.不建议非布司他用于缺血性心脏病或充血性心力衰竭患者。
　　3.监测服用非布司他患者的心肌梗死、中风和心力衰竭等症状。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：http://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2019/71511a-eng.php

美国警示爱博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治疗时罕见严重肺部炎症风险

　　2019年9月13日，美国食品药品管理局（FDA）发布安全公告（safety announcement），警示爱博新?（Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib]）、Kisqali?（通用名：ribociclib）和Verzenio?（通用名：abemaciclib）在治疗部分晚期乳腺癌患者时可能导致罕见但严重的肺部炎症。FDA已经批准在所有细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的处方信息和患者包装插页上新增有关此类风险的警示信息。遵照处方使用时，CDK4/6抑制剂的总体获益仍然大于风险。
　　CDK4/6抑制剂是一类处方药，与内分泌疗法联合用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌或已扩散至其它部位的转移性乳腺癌成年患者。CDK4/6抑制剂阻断参与促进癌细胞生长的某些分子。FDA于2015年批准爱博新?上市，2017年批准Kisqali?和Verzenio?上市。已有资料显示CDK4/6抑制剂可延长无进展生存期（PFS），即开始治疗后、肿瘤无实质性生长的患者存活时间。目前FDA批准的CDK4/6抑制剂如下：
　　* 商标：爱博新?（Ibrance?），活性成分：哌柏西利（palbociclib）；
　　* 商标：Kisqali?，活性成分：ribociclib；
　　* 商标：Kisqali Femara Co-Pack?，活性成分：ribociclib、来曲唑；
　　* 商标：Verzenio?，活性成分：abemaciclib。
　　患者如果出现任何与肺部相关的新症状或症状加重，应立即告知医务人员，这有可能是罕见但危及生命的、可导致死亡的疾病。需注意的症状包括：
　　* 呼吸困难或呼吸不适；
　　* 静息或低活动状态下呼吸急促。
　　未经咨询医务人员不应擅自停药。所有药物即使遵照处方正确使用也都有副作用，但总体而言，使用这类药品的获益大于风险。重要的是，应了解不同患者对各种药物的反应不同，这取决于患者的健康情况、所患疾病、遗传因素、并用药物以及诸多其它因素。目前尚不明确影响特定患者使用爱博新?、Kisqali?或Verzenio?时发生严重肺部炎症的概率的具体风险因素。
　　医务人员应定期监测CDK4/6抑制剂用药患者，发现指示间质性肺病（ILD）和/或肺炎的肺部症状。在排除了感染、肿瘤和其它原因的患者中，有关体征或症状包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或影像学检查提示间质浸润。患者出现新的呼吸道症状或症状加重，应中断CDK4/6抑制剂治疗，出现严重ILD和/或肺炎应永久停药。
      FDA分析了制造商已经完成或正在进行中的临床试验的数据，以及含有特定肺部炎症（即ILD和肺炎）描述的制造商上市后安全性数据库*。发现CDK4/6抑制剂用药人群中有严重病例报告，且有死亡报告。
　　FDA敦促患者和医务人员通过网站提供的方式向FDA MedWatch系统报告此类药品和其它药品的不良反应信息，以帮助FDA追踪药品安全性问题。
　　CDK4/6抑制剂有关信息
　　* CDK4/6抑制剂是一类药物，与内分泌疗法联合用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌或已扩散至其它部位的转移性乳腺癌成年患者；
　　* 已上市的此类药品包括爱博新?（Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib]）、Kisqali?（通用名：ribociclib）和Verzenio?（通用名：abemaciclib）；
　　* CDK 4/6抑制剂通过阻断参与促进癌细胞生长的某些分子而发挥作用。可有助于阻止或延缓癌细胞扩散；
　　* 现有的CDK 4/6抑制剂剂型为口服片剂或胶囊剂；
　　* CDK 4/6抑制剂的常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲下降、腹痛、感染、红细胞计数减少、白细胞计数减少、血小板计数减少、头痛、头晕、头发稀疏或脱发、皮疹、疲倦和无力。

云游四方

   
　　致患者的其它信息
　　* 用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂类药物可能引起罕见但严重的肺部炎症，甚至导致死亡。请参见上文列出的目前FDA批准的CDK4/6抑制剂列表；
　　* 出现例如以下表现的任何与肺部相关的新症状或症状加重，应立即告知医务人员：
　　* 呼吸困难或呼吸不适；
　　* 静息或低活动状态下呼吸急促。
　　* 未经咨询医务人员不应擅自停药；
　　●每次使用CDK4/6抑制剂前请阅读患者包装插页，其中提供了您需要了解的重要信息，包括：不良反应、药品用途、如何正确服用和保存、以及其它用药期间的注意事项；
　　●如您对CDK4/6抑制剂有任何问题或疑虑，请与您的医务人员联系；
　　●请通过网站提供的方式向FDA MedWatch系统报告此类药品和其它药品的不良反应信息，以帮助FDA追踪药品安全性问题。
　　致医务人员的其它信息
　　* CDK 4/6抑制剂用药患者可发生罕见但严重的、危及生命或致命的ILD和肺炎。请参见上文列出的目前FDA批准的CDK4/6抑制剂列表；
　　* 定期监测患者以发现指示ILD/肺炎的肺部症状或体征。在排除了感染、肿瘤和其它原因的患者中，有关症状包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或影像学检查提示间质浸润；
　　* 对于出现新的呼吸道症状或症状加重的患者，或怀疑已有肺炎的患者，应立即中断CDK4/6抑制剂治疗并评估患者情况；
　　* 所有发生严重ILD或肺炎的患者应永久停用CDK4/6抑制剂；
　　* 建议患者立即报告新的呼吸道症状或症状加重；
　　* 鼓励患者阅读随处方发放的患者包装插页，其中提供了安全性风险说明及其它重要信息；
　　* 请通过网站提供的方式向FDA MedWatch系统报告此类药品和其它药品的不良反应信息，以帮助FDA追踪药品安全性问题。
　　数据摘要
　　FDA评估了在制造商已经完成或正在进行中的临床试验中、以及上市后安全性数据库*中发现的CDK4/6抑制剂用药患者ILD和肺炎病例。虽然发生罕见，但爱博新?（Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib]）、Kisqali?（通用名：ribociclib）和Verzenio?（通用名：abemaciclib）均有严重病例和/或死亡报告。上述三种CDK4/6抑制剂的临床试验汇总资料显示，1~3%的患者发生ILD/肺炎（含各级别），少于1%的患者发生致死性结局。在发生ILD/肺炎的患者（含死亡病例）中，部分患者不具有肺部疾病的危险因素，部分患者具有至少一项危险因素。
　　* 病例来自辉瑞安全性数据库、诺华Argus安全性数据库、礼来安全性系统数据库。

（美国食品药品管理局FDA网站）

      原文链接如下：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-severe-lung-inflammation-ibrance-kisqali-and-verzenio-breast-cancer

日本在普坦类药物说明书中增加药物过度使用引起头痛等不良反应的提示

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布，普坦类药物（如舒马普坦（IMiGran?），纳里普坦（Amerge?），依立曲坦（Relax?），佐米曲普坦（Zomig?）和利扎普坦（MaxALT?））的说明书应进行修订，增加药物过度使用引起的头痛等不良反应提示。
　　普坦类药物用于治疗偏头痛。近三年在日本收到6例由于药物的过度使用引起头痛的报告。这6例病例，不能排除药物与事件之间的因果关系。
　　虽然在日本接受普坦类药物治疗的患者中，药物过度使用引起的头痛只有少数报告，MHLW和PMDA在对现有证据调查研究及向专家咨询的基础上，认为有修订必要说明书。

（世界卫生组织WHO 网站）

       原文链接如下：https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/326784/WPN-2019-04-eng.pdf?ua=1

英国警示纳武利尤单抗的胃肠道巨细胞病毒感染和再激活风险

　　2019年10月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站发布消息，警示纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：欧狄沃[Opdivo]）的胃肠道巨细胞病毒（CMV）感染和再激活风险。MHRA提醒纳武利尤单抗用药患者，如果出现腹泻或其它结肠炎症状、或类固醇治疗无效的免疫性结肠炎，应注意排除包括CMV感染在内的其它原因。
　　给医务人员的建议
　　●接受纳武利尤单抗治疗的患者常会发生结肠炎。建议患者当出现结肠炎症状（包括腹泻、便血或腹痛）时，应立即与医务人员联系；
　　●如果纳武利尤单抗用药患者发生腹泻或结肠炎，请考虑包括感染在内的可能原因。需行便检以检查感染情况并筛查CMV；
　　●对于糖皮质激素难治性免疫性结肠炎患者，只有在通过恰当的实验室检查和其它检查（包括使用活检样本进行CMV病毒PCR检查以及针对其它病毒、细菌和寄生虫的检查）排除了其它原因的情况下，方可考虑使用别的免疫抑制剂；
　　●通过黄卡系统（Yellow Card Scheme）报告与纳武利尤单抗有关的疑似药品不良反应。
　　纳武利尤单抗相关CMV病例分析
　　纳武利尤单抗（欧狄沃▼）是一种免疫检查点抑制剂，可用于治疗各类肿瘤。已获批单药治疗和与伊匹单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）联合使用。伊匹单抗（Yervoy）也与CMV胃肠道感染或再激活有关。 截至2019年7月，全球累计约430000名患者接受了纳武利尤单抗的单药或联合治疗（来自百时美施贵宝2019年8月提供给MHRA的数据）。
　　欧洲的一项评估对截至2018年8月31日的自发报告及临床试验数据进行了分析。全球范围内共发现20例可能与纳武利尤单抗单药治疗有关的CMV感染或再激活严重病例。此外，另发现8例报告与纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药有关的CMV感染或CMV肝炎病例。在共计28例纳武利尤单抗单药治疗以及纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药的严重病例中，18例怀疑为胃肠道CMV感染（10例纳武利尤单抗单药治疗，8例纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药）。
　　20例纳武利尤单抗单药治疗有关的CMV感染或再激活严重病例中，12例患CMV感染、3例患CMV小肠结肠炎、3例CMV检测阳性、2例患CMV结肠炎。大多患者为男性（n=17），年龄40岁至81岁（中位数67岁）。在描述了发病时间的报告中，首次使用纳武利尤单抗到发病的时间范围为15天至205天（共12例有报告，中位时间114天）。
      在报告了患者结局的病例中，4例死亡（3例报告CMV感染，1例报告CMV结肠炎）、6例治愈、1例后遗症、1例恢复中（尚不清楚患者的停药情况）。4例死亡报告中有1例发生在英国，该名患者发生了致死性的CMV所致结肠炎和与纳武利尤单抗相关的出血。该名患者使用纳武利尤单抗治疗经典霍奇金淋巴瘤，既往曾有结肠炎、直肠癌和大肠切除术病史。　　纳武利尤单抗的严重腹泻和结肠炎风险
　　腹泻是纳武利尤单抗十分常见的不良反应。单药治疗临床试验中，13%的受试者出现腹泻、结肠炎或排便频繁。大多数为轻度至中度（1或2级），但其中21%报告为重度（3级）。试验中无危及生命的或致命的报告（4或5级）。
　　腹泻的中位发生时间为1.8个月（范围0~26.6月）。几乎所有患者（88%）病情均得到恢复，中位恢复时间为2周（在试验的研究方案中包括了结肠炎的管理建议）。纳武利尤单抗与伊匹单抗联合用药时也有可能发生胃肠道反应，详情请参阅产品说明。
　　产品说明中提供了按严重性分级的腹泻或结肠炎管理建议。必须及时对纳武利尤单抗治疗后出现的腹泻或结肠炎进行评估，以排除感染或其它原因。对于严重或危及生命（3级和4级）的腹泻和免疫性结肠炎，应永久停用纳武利尤单抗并给予全身性大剂量静脉内糖皮质激素治疗。
　　对于糖皮质激素难治性免疫性结肠炎患者，只有在排除了其它原因（包括CMV感染或再激活）后方可考虑使用别的免疫抑制剂。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

      原文链接如下：https://www.gov.uk/drug-safety-update/nivolumab-opdivo-reports-of-cytomegalovirus-cmv-gastrointestinal-infection-or-reactivation

汉唐大中医

国家药监局2019-12-09发布药物警戒快讯 第10期（总第198期）

       内容提要
　　美国警示部分晚期肝病患者使用抗丙肝药Mavyret、Zepatier和Vosevi的罕见严重肝损伤风险
　　英国警示纳曲酮-安非他酮影响驾驶能力的风险
　　英国警示达雷妥尤单抗的乙肝病毒再激活风险
　　英国警示托珠单抗的罕见严重肝损伤风险
　　加拿大警示盐酸杜洛西汀增加产后出血的风险
　　日本警示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的结核病及肠炎风险
　　日本警示纳武利尤单抗的垂体损伤风险
　　日本警示沃诺拉赞的严重皮肤疾病风险

美国警示部分晚期肝病患者使用抗丙肝药Mavyret、Zepatier和Vosevi的罕见严重肝损伤风险

　　2019年8月28日，美国食品药品管理局（FDA）发布了关于抗丙肝药物的肝损伤的药物安全声明。声明称FDA收到了中度至重度肝功能损害患者使用Mavyret（格卡瑞韦哌仑他韦片，商品名：艾诺全）、Zepatier（艾尔巴韦格拉瑞韦片，商品名：择必达）或Vosevi治疗慢性丙型肝炎导致罕见的肝功能恶化或肝衰竭的病例报告。上述药物均包含丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂，不能用于中度至重度肝功能不全患者。大多数患者停药后症状缓解或肝功能恶化得到改善。
　　上述药物对于肝功能正常或轻度损害的患者是安全有效的。在大多报告病例中，肝衰竭发生在中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B或C级）或具有其它严重肝病的体征和症状的患者中，这些患者本不应使用这些药物。某些情况下，尽管有证据表明基线血小板减少或门静脉内压力升高，但轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）的患者未报告肝硬化或代偿性肝硬化。此外，一些病例既往还具有其它危险因素，例如肝癌、酗酒或与严重肝病相关的内科疾病。这些因素可能会导致抗丙肝药物治疗期间肝功能的临床恶化或肝衰竭。在大多数情况下，肝衰竭或代偿失调通常在开始治疗的前4周内发生。
　　FDA在文献和不良事件报告系统中共识别了63例使用Zapatier、Mavyret和Vosevi治疗丙肝发生严重肝功能恶化（又称为肝代偿失调）的病例报告，其中Mavyret 46例，Zapatier 14例，Vosevi 3例。63例病例中，8例死亡，10例仅报告了高胆红素血症和黄疸，不伴随转氨酶升高或其它肝失代偿事件。绝大多数患者用药前为中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B和C级）。
　　63例病例中，13例无肝硬化，18例为代偿性肝硬化，21例为失代偿性肝硬化，11例基线肝功能不详。超过半数的病例在基线检查时被错误分类为没有肝硬化或轻度代偿性肝硬化（Child-Pugh A级），并伴有晚期肝病或存在危险因素的证据，如血小板减少、门脉高压和酗酒；或在接受治疗前患有已指示或可直接导致肝失代偿或肝衰竭进展的影响肝功能的严重疾病。出现肝脏相关事件或肝失代偿的中位时间为开始治疗后22天，从2天到16周不等。最常见的肝脏相关事件包括高胆红素血症（n=42）、黄疸（n=32）、腹水（n=27）和肝性脑病（n=12）。63例病例中，39例停药后症状消失或肝功生化检测值下降，2例重新开始治疗后症状复发。
　　FDA批准Mavyret、Zepatier和Vosevi用于治疗肝功能正常或轻度损害（Child-Pugh A级）的慢性丙肝。在肝硬化代偿期或轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）患者中开展的临床试验表明其耐受性良好且有效性高。上述药物通过阻止HCV增殖来减少体内的病毒含量，可逐步从体内清除HCV病毒或治愈肝炎，从而阻止或减少HCV造成的肝脏损害。当遵循说明书适应症使用时，这些药物仍然是安全有效的。
　　对于已经患有严重肝脏疾病或存在危险因素（例如肝癌或酗酒）的患者，密切监测尤为重要，上述因素可能导致临床肝功能恶化或治疗期间肝衰竭。出现疲劳、乏力、食欲不振、恶心和呕吐、眼睛或皮肤黄染、粪便颜色变浅等肝失代偿的症状或体征时应停药。既往有肝失代偿史的患者不应处方Mavyret和Zepatier；Vosevi仅用于之前其它HCV治疗失败者，除非获益大于肝损伤、肝衰竭或死亡的风险，否则不推荐用于有肝失代偿史的患者。
　　患者应了解上述药物的严重肝损伤风险是罕见的。但如果出现疲劳、乏力、食欲不振、恶心和呕吐、眼睛或皮肤黄染、粪便颜色变浅等可能的肝功能损害症状，应立即就医。如果具有肝功能损害或其它可能导致肝功能恶化的危险因素（例如酗酒史），应与医务人员沟通用药的获益和风险。未经与医务人员沟通请勿擅自停药，过早停止治疗可能导致疗效不足、从而使HCV复发，可能逐步导致严重的肝脏疾病和并发症，包括肝硬化、肝癌和死亡。这些药物在肝功能正常或轻度损害的患者中使用广泛且安全有效。
　　FDA建议医务人员可以继续给肝功能正常或轻度损害（Child Pugh A级）的患者按说明书处方Mavyret、Zepatier或Vosevi。应评估患者基础肝病的严重程度，密切监测肝功能恶化的症状和体征，如肝酶升高、黄疸、腹水、脑病和静脉曲张出血，按照说明书提示进行肝功能实验室检查，出现肝失代偿症状或临床表现时停药。有任何肝失代偿史的患者均不应使用Mavyret和Zepatier。鼓励患者仔细阅读说明书以了解有关信息。

     （美国食品药品管理局FDA网站）

英国警示纳曲酮-安非他酮影响驾驶能力的风险

　　2019年8月19日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布消息，提示医务人员应告知患者纳曲酮-安非他酮（商品名Mysimba）与头晕或嗜睡等不良反应相关，影响到驾驶、操作机器或执行危险工作的能力；患者如果怀疑以上能力可能受损则不要进行有关操作。
　　纳曲酮-安非他酮获批用于结合饮食和运动来控制成年人肥胖和至少患有一种体重相关疾病的超重成年人的体重控制。Mysimba在英国的使用率很低，通常只能通过私人医生才能获得。
　　给医务人员的建议
　　· 服用纳曲酮-安非他酮的患者通常会头晕或嗜睡，并可能发生罕见的意识丧失或癫痫发作。
　　· 以上结果会对患者驾驶或操作机器造成一定危险，尤其是在治疗开始或者剂量逐步增量期间。
　　· 应告知有相关不良反应的患者，在不良反应消失前不要驾驶及操作机器。
　　医务人员给患者关于药品影响驾驶能力的建议
　　· 务必查看药品说明书中关于药品是如何影响到患者驾驶能力的相关内容。
　　·  因服用相关药品而导致驾驶能力受损时，驾驶是违法的。
　　· 如有以下影响驾驶能力的不良反应，如视力或注意力不集中，感到困倦、头晕或昏厥，或癫痫发作，请不要驾驶。
　　· 服药期间，如不了解药品的有关影响（尤其在刚开始服用或改变剂量后），不要驾驶、操作机器或执行危险工作。
　　· 如果担心发生不良反应，请告知医生和药师。
有关驾驶能力的加强警示
　　欧盟在累积数据评估中发现，嗜睡是纳曲酮-安非他酮的常见风险，意识丧失为罕见风险。基于不良反应数据，纳曲酮-安非他酮可能影响驾驶、操作机器或执行危险工作能力的风险已作为新的警示添加到产品说明书中。少数患者在驾驶时出现意识丧失，其中包括了一小部分世界范围内与道路交通事故相关的病例。截止目前，在英国收到的纳曲酮-安非他酮药品不良反应报告中，没有报告表明道路交通事故与此相关。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

汉唐大中医

英国警示达雷妥尤单抗的乙型肝炎病毒再激活风险

　　2019年8月1日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示达雷妥尤单抗（商品名：兆珂）的乙型肝炎病毒再激活风险。
　　给医务人员的建议
　　· 已有多例使用达雷妥尤单抗出现乙肝病毒再激活的报告，全球范围内已有致死病例；
　　· 所有患者在接受达雷妥尤单抗治疗前均应筛查其乙肝病毒感染情况；已开始治疗、但血清学检测结果未知的患者同样应进行筛查；
　　· 血清学阳性的患者在接受达雷妥尤单抗治疗期间以及治疗结束后6个月以内，应监测其是否出现乙肝病毒再激活的临床表现和实验室检查结果；
　　· 建议血清学阳性的患者一旦出现提示乙肝病毒再激活的症状和体征应立即就医；
　　· 出现乙肝炎毒再激活的患者应停止使用达雷妥尤单抗的治疗，并与乙肝病毒感染治疗专家协商制定适当的治疗方法；病毒感染控制良好的患者在恢复用药前应咨询乙肝病毒感染治疗专家；
　　· 向黄卡系统报告所有可能与达雷妥尤单抗有关的疑似药品不良反应。
　　乙肝病毒再激活病例分析
　　欧盟在近期的一项全球数据累计分析中发现，接受达雷妥尤单抗治疗的患者中出现多例乙肝病毒再激活报告。
　　在多发性骨髓瘤临床试验中观察到6例乙肝病毒再激活病例。虽然大多数病例被认为是非严重的，但临床试验中已有致死病例报告。上市后也收到了此类报告。几乎所有此类病例都发生在达雷妥尤单抗治疗的前6个月期间。在某些病例中，使用抗病毒药物控制乙肝病毒激活后，恢复了达雷妥尤单抗治疗。
　　英国黄卡系统没有收到乙肝病毒再激活报告。但处方医生应对英国患者中的此风险保持警惕，所有患者在开始达雷妥尤单抗治疗前均需确认血清学情况。
　　乙肝病毒再激活风险因素
　　接受达雷妥尤单抗治疗的患者出现乙肝病毒再激活的风险因素包括：
　　· 接受过自体干细胞移植（ASCT）；
　　· 正在接受或此前接受过免疫抑制治疗。
　　居住在乙肝病毒感染高发地区或来自此类地区者也具有乙型肝炎血清学反应阳性的高风险。
　　由于多发性骨髓瘤患者本身存在免疫抑制状态，因此难以判断达雷妥尤单抗在乙肝病毒再激活中的作用。部分病例还并用了与病毒再激活有关的其它药品。但鉴于无法排除因果关联性，因此将更新达雷妥尤单抗的产品信息以反映这一新的安全性信息。
　　背景信息
　　达雷妥尤单抗在英国的获批适应症为：与硼替佐米、美法仑、强的松联合用于治疗不适合自体干细胞移植的新诊断为多发性骨髓瘤的成年患者；单独用于此前接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗的复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者在最近一次治疗中出现了疾病进展；与来那度胺和地塞米松联合，或与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗此前至少已接受过一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者。

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

英国警示托珠单抗的罕见严重肝损伤风险

　　2019年7月17日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示已有报告使用托珠单抗（商品名：雅美罗）治疗出现严重肝损伤的病例，这些病例出现在开始治疗2周到使用5年以上。MHRA建议开始托珠单抗治疗之前，应先检查谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的水平，并在治疗的前6个月每4-8周监测一次。
　　给医务人员的建议
　　· 托珠单抗用药患者中已出现罕见但严重的药物性肝损伤病例，包括急性肝衰竭和肝炎；有些病例需要肝移植。
　　· 如果患者出现疲劳、腹痛和黄疸等肝损伤的体征和症状，建议他们立即寻求医疗帮助。
　　· 在有风湿病适应症的患者中，在开始治疗时、治疗的前6个月中每4-8周以及此后每12周监测ALT和AST的水平。
　　· 在ALT或AST高于正常上限（ULN）1.5倍的患者中考虑开始治疗时应谨慎使用；对于ALT或AST高于ULN 5倍的患者，不建议开始治疗（见下文）。
　　· 如果发现肝酶异常，请参考建议的剂量调整方案，这一剂量调整方案与原处方信息相同、本次未做修改（见下文 ）。
　　· 向医生报告与托珠单抗有关的任何可疑不良反应，并向黄卡系统进行报告。
　　严重肝损伤病例评价
　　托珠单抗会引起暂时或间歇性的轻度至中度肝转氨酶升高，当与潜在的肝毒性药物（例如甲氨蝶呤）联合使用时，发生率会增加。欧盟最近的一项持续评价发现，在极少数情况下，托珠单抗治疗与严重的肝损伤有关。
　　对来自临床试验、非干预性研究、自发报告和公开文献的数据进行的评价确定了全球范围内的8例与托珠单抗相关的药物引起的肝损伤，包括急性肝衰竭、肝炎和黄疸。
　　在本次信息发布之时，全球的托珠单抗暴露量估计超过100万患者年。
　　病例报告详情
　　此类事件发生于开始托珠单抗治疗后2周至5年以上的患者中，中位潜伏期为98天。2例急性肝功能衰竭需要肝移植。
　　在1例患者中，托珠单抗治疗2周后观察到肝功能检测酶升高，并且在治疗开始后约6周诊断出药物导致的肝损伤。值得注意的是，该患者先前曾接受赛妥珠单抗治疗，查肝功能发现肝酶升高。
　　在其余病例中，有4例报告的不良反应发生时间约为3-4个月。在另一种情况下，患者开始托珠单抗治疗并在肝功能障碍症状发生之前约18个月，肝功能检查结果正常。1名患者在开始使用托珠单抗之前肝功能正常，然后在5年后的常规测试中发现肝功能酶升高，此最后一例病例没有报告肝酶升高的最初发生时间。
　　上述严重肝损伤病例是罕见的，在批准的适应症中，托珠单抗的获益仍大于风险。已发出致医务人员信函以提醒这一信息。
　　肝功能监测建议
　　对于类风湿关节炎、巨细胞动脉炎（GCA，giant cell arteritis），多发性幼年特发性关节炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis）和系统性幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis）的患者，接受托珠单抗治疗后的头6个月，应每4-8周监测ALT或AST，此后6个月每12周监测一次肝功能。
　　根据当前的说明书信息，在考虑对ALT或AST高于ULN1.5倍的患者应慎用托珠单抗治疗。ALT或AST水平高于ULN5倍的患者不建议使用托珠单抗治疗。
　　如果患者出现肝脏损伤的体征和症状，例如疲倦、腹痛或黄疸，建议患者立即寻求医疗帮助。
　　需注意，上述更新不适用于细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）的适应症。
　　肝酶异常时的剂量调整
　　肝酶异常引起的剂量调整与当前产品信息中建议的剂量调整相同，详见下表。

　　背景信息

　　托珠单抗是一种白介素抑制剂，适用于与甲氨蝶呤联合治疗类风湿性关节炎、成年患者的巨细胞动脉炎（仅皮下制剂）、多关节性幼年特发性关节炎（年龄在2岁及以上的患者）和全身性幼年特发性关节炎。
　　如果对甲氨蝶呤不耐受或不宜继续接受甲氨蝶呤治疗，可以单独使用托珠单抗。
　　托珠单抗还适用于治疗2岁及2岁以上患者的嵌合抗原受体T细胞诱导的严重或危及生命的细胞因子释放综合征（仅静脉内制剂）。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

汉唐大中医

加拿大警示盐酸度洛西汀增加产后出血的风险

　　近期，加拿大在盐酸度洛西汀（商品名：欣百达）产品专论的警告和预防措施以及患者用药信息部分增加了产后出血的风险。
　　给医务人员的提示
　　· 一项观察性研究评估了孕妇在怀孕期间接触度洛西汀的风险，结果显示，接触度洛西汀的妇女产后出血的风险增加。
　　· 在分娩前（妊娠最后30天）接触度洛西汀的妇女中，发生产后出血的风险为36/1000（95% CI：24.8-49.4），而在妊娠期间未接触度洛西汀的妇女中，发生产后出血的风险为23/1000（95% CI：23.1-23.4）（校正RR：1.53 [95% CI：1.08-2.18]）。
　　· 对于孕妇，只有在临近分娩且有足够证据证明用药对胎儿和母亲的潜在益处大于潜在风险时，才应考虑使用度洛西汀。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

日本警示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的结核病及肠炎风险

　　近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）和帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）的产品说明应进行修改，在不良反应项下增加结核病、肠炎的有关提示。
　　纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是细胞程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂类抗肿瘤药，用于治疗恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞性肺癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤。
　　1. 结核病
　　在日本和其它国家均有使用PD-1抑制剂后发生结核病的病例报告。在此前的三个财政年度中，日本共收到14例相关病例报告，其中10例不能排除与怀疑用药的因果关联性。基于对当前已有证据的评估结果和专家咨询意见，MHLW/PMDA认为有必要修改产品说明。
　　2. 肠炎
　　在此前的三个财政年度中，日本共收到使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的患者中发生10例肠炎、35例肠穿孔、35例肠梗阻的报告。其中7例肠炎、8例肠穿孔、2例肠梗阻不能排除与怀疑用药的因果关联性。
　　结肠炎和严重腹泻此前已列为纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的已知不良反应。MHLW/PMDA基于对当前已有证据的评估结果认为，有必要进一步修改产品说明，提示肠炎风险。

（世界卫生组织WHO Pharmaceutical Newsletter）

日本警示纳武利尤单抗的垂体损伤风险

　　近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）的产品说明应进行修订，在不良反应项下加入与垂体损伤有关的内容，如垂体炎、垂体功能减退和促肾上腺皮质激素缺乏。
　　纳武利尤单抗的适应症包括恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞性肺癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。此外，纳武利尤单抗还用于在初次癌症化疗后病情进展的、不可切除的晚期或复发性胃癌。
　　在此前的三个财政年度中，日本共报告76例涉及脑垂体损害的病例。其中11例不能排除与怀疑用药的因果关联性。此外，还报告了2例患者死亡，其中1例不能排除与怀疑用药的因果关联性。
　　MHLW/PMDA建议应仔细监测患者，如果发现任何异常情况，应采取停药等适当措施。

（世界卫生组织WHO Pharmaceutical Newsletter）

日本警示沃诺拉赞的严重皮肤疾病风险

　　近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布含富马酸沃诺拉赞（商品名：Takecab、Vonosap、Vonopion）制剂的产品说明应进行修订，在不良反应项下增加有关中毒性表皮坏死松解症（TEN）、眼黏膜皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征）和多形性红斑的有关提示。
　　沃诺拉赞用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用于根除幽门螺杆菌的辅助治疗。
　　在此前的三个财政年度中，日本共收到7例与沃诺拉赞使用相关的TEN病例报告，其中有1例死亡；共收到22例有关眼粘膜皮肤综合症的病例报告，无死亡报告；共收到75例有关多形性红斑的病例报告，无死亡报告。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceutical Newsletter）

好窍门

国家药监局2019-12-09发布药物警戒快讯 第9期（总第197期）

       内容提要
　　日本在仑伐替尼说明书中增加间质性肺病不良反应提示
　　加拿大警示莫达非尼的先天性异常风险
　　加拿大警示纳武利尤单抗和伊匹单抗的嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险
　　加拿大警示他克莫司口服制剂用药错误的风险
　　美国警示托法替布的血栓及高剂量用量死亡增加风险
　　欧洲药品管理局更新多发性硬化症药物芬戈莫德限制性措施：禁止在怀孕期间使用

日本在仑伐替尼说明书中增加间质性肺病不良反应提示

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布，仑伐替尼（Lenvatinib，商品名：Lenvima乐卫玛）的产品说明应做修改，在不良反应项下增加间质性肺病的有关提示。
　　仑伐替尼在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌和不可切除的肝细胞癌。在此前的三个财政年度中，MHLW/PMDA共收到11例使用甲磺酸仑伐替尼后发生间质性肺病的病例报告，经评估，其中4例无法排除与用药的因果关联性；共收到4例使用甲磺酸仑伐替尼后的死亡报告，其中1例无法排除与用药的因果关联性。
　　基于对当前已有证据的评估结果和专家咨询意见，MHLW/PMDA认为有必要修改仑伐替尼的产品说明。
　　PMDA在网站上公布了仑伐替尼说明书修订模板。有关间质性肺病不良反应的提示增加在“有临床意义的不良反应（Clinically Significant Adverse Reactions）”项下，增加内容为：“间质性肺病：可能发生间质性肺病。应仔细监测患者情况。如发生任何异常，应停止用药并采取适宜处置措施。”

（日本PMDA网站）

加拿大警示莫达非尼的先天性异常风险

　　2019年6月，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警告莫达非尼的先天性异常风险。莫达非尼的加拿大产品专论已经更新反映这一新的安全信息。
　　主要信息
　　* 在怀孕期间使用莫达非尼与主要的胎儿先天性畸形病例有关，包括先天性心脏畸形。
　　* 莫达非尼现在是孕妇或待孕妇女的禁用药品。此信息已包含在莫达非尼加拿大产品专论的禁忌症、警告和预防措施以及患者用药信息部分。
　　* 建议医务人员与所有已经或即将接受莫达非尼治疗的具有生殖潜能的女性患者讨论以下问题：
　　· 妊娠期间莫达非尼对胎儿的潜在风险；
　　· 在开始使用莫达非尼治疗前一周内需要进行妊娠试验，确认实验结果阴性；
　　· 在使用莫达非尼治疗期间以及停用莫达非尼治疗后两个月内，必须使用有效的避孕措施；
　　· 使用莫达非尼时，避孕药的有效性可能降低。使用避孕药的患者应在莫达非尼治疗期间和停止莫达非尼治疗后的两个月内使用替代或其他避孕方法。
　　* 加拿大卫生部与Teva Canada Innovation合作，更新了莫达非尼的产品专论，以反映新的安全信息。加拿大卫生部将与莫达非尼的仿制药制造商合作，更新各自的产品专论。
问题
　　2019年2月，TEVA Canada Innovation向加拿大卫生部通报了美国正在进行的Nuvigil/Provigil (莫达非尼)怀孕登记处2018年年度报告的结果。结果表明，在子宫内接触药物的儿童中，主要先天性异常和其他不良反应的发生率较高。
　　受影响的产品：
　　ALERTEC(莫达非尼)100毫克片剂(DIN 02239665)
　　其他受此风险信息影响的产品包括所有通用莫达非尼100毫克片剂。
　　背景信息
　　ALERTEC(莫达非尼100毫克片)是加拿大的一种治疗成人嗜睡症、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和轮班工作障碍(SWD -一种昼夜节律睡眠障碍)患者过度嗜睡的对症药物。
　　在动物实验中观察到发育毒性后，美国食品药品管理局要求启动Nuvigil/Provigil妊娠登记，以描述与Provigil (莫达非尼)和Nuvigil(阿莫达非尼，莫达非尼的R-对映异构体，未在加拿大销售) 怀孕期间暴露相关的妊娠和胎儿结局。
　　2019年2月，TEVA Canada Innovation向加拿大卫生部通报了Nuvigil/Provigil怀孕登记处2018年年度报告的结果。报告记录了自然流产和主要先天性异常的病例，包括心脏先天性异常。暴露于莫达非尼和/或阿莫达非尼的主要先天性异常(17.3%)和心脏异常(4%)的发生率高于普通人群(分别为3%和1%)。上市后也有先天性畸形和胎儿生长缓慢的报道，以及发育不良(身体发育不良)婴儿的案例。
　　根据妊娠登记处的调查结果和上市后报告主要先天性异常(如心脏异常、小头畸形)的病例，修订了产品专论，将莫达非尼在妊娠期间的禁忌症包括在内，并给登记处的调查结果提供更多信息。
　　受影响的人群
　　给消费者的信息：
　　莫达非尼用于治疗因以下原因导致成年人的过度嗜睡：
　　* 嗜睡症:患有此症的人会经历无法控制的睡眠突然发作。
　　* 阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA):患有这种疾病的人在睡眠中存在呼吸问题。
　　* 轮班工作障碍(SWD):患有这种疾病的人在正常睡眠时间之外轮班工作或作息不规律时，会有强烈的睡意。
　　国际上市后报告的发现表明莫达非尼可能会对未出生的婴儿造成伤害。
　　* 怀孕或待孕的女性不能使用莫达非尼。
　　* 药物避孕方法，如避孕药、注射、植入物、宫内节育器或贴片，在使用莫达非尼时，有效性可能降低。使用这类避孕措施的女性，在服用莫达非尼的同时，以及停用莫达非尼后两个月内，怀孕的几率可能更高。患者在使用莫达非尼时，应与医务人员讨论适合自己的避孕方法。
　　* 女性应在开始使用莫达非尼治疗前一周内进行妊娠测试，并确保自己没有怀孕。
　　* 患者应与医务人员讨论关于此信息的任何问题或担忧。
　　* 使用莫达非尼的患者如果有任何不良反应，也应该通知医务人员。
　　给专业医务人员的信息：
　　* 莫达非尼禁用于孕妇或待孕的妇女；
　　* 确保所有具有生殖潜能的女性患者在开始使用莫达非尼治疗前一周内进行妊娠检测，确认结果阴性；
　　* 指导所有具有生殖潜能的女性患者，在使用莫达非尼治疗期间和停用莫达非尼治疗后的两个月内，必须使用有效的避孕措施；
　　* 通知女性患者莫达非尼可能会降低避孕药的有效性，并且在莫达非尼治疗期间和停用莫达非尼后的两个月内，需要使用避孕药以外的替代或其他避孕方法。

（加拿大 Health Canada网站）

加拿大警示纳武利尤单抗和伊匹单抗的嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险

　　2019年6月24日，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，警示纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：Opdivo欧狄沃）和伊匹单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）单独或联合用药的嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险。
　　纳武利尤单抗、伊匹单抗单独或联合用药可用于治疗皮肤癌、肾癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤。有文献报道称，使用这两种药品后发生了嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。HLH是一种危及生命的、导致大量免疫细胞攻击并破坏其它血细胞的过度免疫反应，其特点为血液中的免疫细胞大量释放某些蛋白质（称为“细胞因子风暴”或“细胞因子释放综合症”），以及激活的免疫细胞（淋巴细胞和巨噬细胞）在组织器官中累积。加拿大卫生部在关注到有关文献后启动了此次评估。
　　纳武利尤单抗和伊匹单抗是用于治疗多种癌症的处方药，单独或联合使用可预防或阻止肿瘤生长。在加拿大，纳武利尤单抗于2015年10月上市，伊匹单抗于2012年3月上市，两者均需要在有抗癌治疗经验的医生监督下进行静脉输注。
　　加拿大卫生部评估发现，纳武利尤单抗和伊匹单抗（单独或联合用药）可引起一系列免疫相关不良反应。截止评估时，加拿大卫生部收到1例发生在加拿大的纳武利尤单抗与伊匹单抗联合用药后发生HLH的报告，该例报告被评估为严重报告，患者死亡。加拿大卫生部还分析了21例使用纳武利尤单抗、伊匹单抗（单独使用或联合使用）后发生HLH的国际病例，所有报告都被评估为严重报告，其中6例死亡。加拿大卫生部无法确认纳武利尤单抗、伊匹单抗的使用是否为患者死亡的原因。加拿大卫生部还分析了已有的科学和医学文献，文献分析结果表明，PD1抑制剂（如纳武利尤单抗）的使用和HLH的发生之间可能存在关联。
　　加拿大卫生部综合现有信息评估认为，单独或联合使用纳武利尤单抗和伊匹单抗与嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险可能存在关联。加拿大卫生部将与制药企业合作，研究如何对产品安全信息进行适当修改。加拿大卫生部鼓励患者和医务人员报告任何与用药有关的不良反应。加拿大卫生部将继续监测纳武利尤单抗和伊匹单抗的安全性信息，并将对任何新的健康风险采取及时和适宜的控制措施。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

好窍门

加拿大警示他克莫司口服制剂用药错误的风险

　　2019年7月，加拿大卫生部发布信息，警告因无意间更换不同他克莫司口服制剂的用药错误导致移植排斥的风险。
　　主要信息
　　* 已有报道，患者接受错误的他克莫司口服制剂后因体内药物暴露量不足或过量出现移植排斥和其他不良反应。
　　* 在加拿大使用的三种他克莫司口服制剂是不可互换的。在没有合适的剂量调整和监测下，无意的更换会导致移植排斥和其他不良反应。
　　* 如果处方者需要在不同制剂间更换，仔细的医疗观察和疗效监测是必须的。剂量调整需维持血药浓度在治疗范围内。
　　* 为避免因更换不同他克莫司制剂而引起不良反应，提醒医务人员以下事项：
　　· 在处方书写、处方和药物调配信息系统的药物选择界面、药物存储地点，为不同制剂增加显著的标识（如：速释，缓释或延长释药）。
　　· 在药物使用过程中使用商品名或产品名以确定特定的配方是针对患者的。
　　· 考虑对电子处方和药房订单增加包括制剂间没有互换的警告和剂量频率提醒的自动警报。
　　·向病人和/或其看护人员充分解释药物及其不同制剂，鼓励他们在注意到药物改变时与医务人员沟通。
　　* 加拿大卫生健康部门已经与他克莫司产品的制造商们沟通，在名称和说明书上对产品制剂进行突出显示。
问题
　　已有报道，病人在接受错误的他克莫司口服制剂后引起移植排斥和其他不良反应。

　　背景信息
　　他克莫司是一种口服免疫抑制药物，用于预防和治疗器官移植排斥反应。他克莫司治疗窗狭窄，血药浓度较小的变化也会引起移植排斥和其他不良反应。在加拿大批准的不同规格的三种不同的他克莫司制剂（见受影响产品表）会增加无意间改换错误产品和导致剂量错误的潜在风险。
　　制剂混淆引起的他克莫司暴露量不足导致移植排斥和暴露过量导致例如肾功能受损的其他不良反应的案例在加拿大全国范围内都有报道。加拿大卫生健康部门已经收到9例在加拿大无意间换用了不同他克莫司制剂产品的用药错误报告：无移植排斥反应报告，有两例肾脏反应报告。
　　如果处方者要更换制剂，必须要仔细进行医疗观察和疗效监测。剂量调整需保证血药浓度维持在治疗范围内。
　　为减少产品混淆的潜在风险，加拿大卫生健康部门已经与他克莫司产品的制造商们沟通，在名称和说明书上对产品制剂进行突出显示。
　　受影响的人群
　　给消费者的信息：
　　他克莫司是一种用于移植后帮助预防或治疗器官排斥的药物。在加拿大有三种多规格的他克莫司口服制剂：速释胶囊，缓释胶囊和延长释放片剂。不同制剂不能交换使用。
　　加拿大卫生部已经收到患者接受错误类型制剂的用药错误报告。服用错误的他克莫司制剂会导致例如移植排斥等严重的副作用。
　　患者应该服用相同类型的他克莫司药物，而且在没有医生的建议和指导下，不应更换为其他的他克莫司制剂。
　　当患者观察到药品外观、剂量、商品名/产品名、或包装发生变化时应立即与专业医务人员取得联系。
　　患者或其看护人应与专业医务人员联系获得关于新安全性信息的更多细节。
　　给专业医务人员的信息：
　　建议医务人员：
　　* 在处方书写、处方和药物调配信息系统的药物选择界面、药物存储地点等任何需要标识的地方为不同制剂增加显著的标识（如：速释，缓释或延长释药）。
　　* 开具处方时使用商品名或产品名（见受影响产品表），并在配发他克莫司产品前确认该药物的具体制剂。
　　* 考虑电子处方和药品订单输入的自动警报，其中包括这些剂型不可互换的警告，以及剂量频率提醒。
　　* 提醒患者当观察到药品外观、剂量、商品名/产品名、或包装发生变化时应与专业医务人员联系说明。

（加拿大 Health Canada网站）

美国警示托法替布的血栓及高剂量用量死亡增加风险

　　2019年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告称，FDA已批准了用于溃疡性结肠炎治疗的托法替布（商品名为Xeljanz, Xeljanz  XR）的新警告，该警告涉及增加的血栓风险及每天2次，每次10mg用量的死亡增加风险。此外，托法替布用于溃疡性结肠炎的批准适应症将被限制至特定的患者人群中，即其他特定药物治疗无效或发生严重副作用的患者。在对一项进行中的旨在对类风湿性关节炎（RA）患者使用托法替布治疗以评估低剂量和上述高剂量安全性的临床试验的中期数据审查后，FDA已批准本品说明书的修订，包括增加最严厉的黑框警告。
　　托法替布通过降低免疫系统活性发挥药理学作用，过度激活的免疫系统可导致类风湿关节炎（RA），银屑病关节炎（PsA）和溃疡性结肠炎。在RA患者中，患者机体攻击自身关节，引起疼痛、肿胀和功能丧失。
　　托法替布于2012年首次批准上市，用于治疗对甲氨蝶呤反应不佳的成人RA，FDA要求生产企业开展一项上市后临床试验，旨在与甲氨蝶呤对比，在成人RA中评估与心脏、癌症及感染相关的不良事件风险。该临床试验以TNF阻断剂为对照组，研究两种不同用量的托法替布（每天2次，每次5mg，该用量目前被批准用于治疗RA，及更高用量，每天2次，每次10mg）安全性。关于该项临床研究的中期数据分析显示，与每天2次，每次5mg的托法替布治疗组及TNF阻断剂治疗组相比，给予每天2次，每次10mg患者治疗组，血栓和死亡的发生率增加。
　　2017年，FDA批准了该药用于治疗可引起关节肿痛的第2种疾病-银屑病关节炎，该种疾病对甲氨蝶呤或其他类似药物反应不佳。2018年，FDA批准了托法替布治疗溃疡性结肠炎，该病为慢性炎症性疾病，累及患者结肠。
　　对患者建议
　　如果有血栓史或心脏疾病，应告知主管医务人员，与他们讨论相关问题或关切。如果出现了任何异常症状，包括那些可能是血栓的征兆，应停止服用托法替布并尽快就医，例如：
　　 * 呼吸突然急促
　　 * 伴随呼吸加重的胸痛
　　 * 腿部或手臂肿胀
　　* 腿部疼痛或压痛，或腿部或手臂疼痛或肿胀处皮肤发红或变色
　　在和主管医务人员交谈之前，不要停止服用托法替布，否则会加重病情。
　　对医务人员建议
　　应中止托法替布治疗，及时评估患者的血栓相关症状。如果患者出现任何异常情况，包括上述列出的血栓征兆，为患者提供风险咨询，并建议他们尽快就医。保留托法替布用来治疗使用TNF阻断剂无效或无法耐受的溃疡性结肠炎患者。在有血栓高风险的患者中避免使用托法替布。当治疗溃疡性结肠炎时，在更低的有效剂量使用托法替布并限制每天2次，每次10mg用量至所需的最短时间。

（美国FDA网站）

好窍门

欧洲药品管理局更新多发性硬化症药物芬戈莫德限制性措施：禁止在怀孕期间使用

　　欧洲药品管理局（EMA）建议多发性硬化症药物芬戈莫德（Fingolimod，商品名Gilenya）禁用于孕妇和育龄未使用有效避孕药的女性。如果女性在使用芬戈莫德时怀孕，必须停止服用该药，并且必须密切监测怀孕情况。这是因为Gilenya的活性物质芬戈莫德（Fingolimod），可以伤害胎儿，并可能导致出生缺陷。
　　为了将这种风险降至最低，能够生育的妇女在开始接受芬戈莫德治疗之前必须进行妊娠试验，以确保她们没有怀孕，并且必须在治疗期间和停药后两个月内使用有效的避孕措施。
　　这些建议是基于由病例报告引发的风险评价的基础上，该风险评价报告表明，在怀孕期间接触过芬戈莫德的婴儿出生缺陷的风险是一般人群中观察到的风险（2％至3％）的两倍。接触芬戈莫德的婴儿最常报告的出生缺陷是影响心脏、肾脏、骨骼和肌肉。
　　医生，患者和护理人员将收到最新的教育材料，其中包含有关此风险的信息，以及需要采取哪些措施和预防措施来确保芬戈莫德的安全使用。
　　给患者的信息
　　· 如果您怀孕或者您为育龄但没有使用有效的避孕措施，您不能服用多发性硬化症药物芬戈莫德。
　　·  这是因为如果在怀孕期间使用芬戈莫德可能会伤害未出生的婴儿。如果您在怀孕期间使用芬戈莫德，您的孩子可能有更高的出生缺陷风险，特别是那些影响心脏，肾脏，骨骼和肌肉的风险。
　　· 服用芬戈莫德时必须使用有效的避孕方法。如果您正在服用芬戈莫德并计划生孩子，请先咨询您的医生。在尝试生孩子之前，你必须停止服用芬戈莫德并等待至少两个月。在这两个月中，您仍必须使用避孕措施。
　　·  如果您在服用芬戈莫德时怀孕，请立即告诉您的医生。您的医生将停止您的芬戈莫德治疗，并进行额外的测试以监测您的怀孕情况。
　　·  您的医生会在开始治疗前和芬戈莫德治疗期间与您讨论这种风险，并会给您一张卡片，上面有关于您在服用芬戈莫德时不应该怀孕的信息，以及您在服用此药物时应该做些什么来避免怀孕。
　　·  如果您是一名能够生育孩子且刚开始接受芬戈莫德治疗的女性患者，您首先需要进行妊娠试验，以确保您没有怀孕。
　　·  如果您对芬戈莫德或其对未出生婴儿的风险有任何疑问，请咨询您的医生，护士或药剂师。
医疗专业人员的信息
　　由于在子宫内暴露于芬戈莫德的胎儿有先天性畸形的风险，芬戈莫德现在禁用于孕妇和未采取避孕措施的育龄妇女。
　　· 对于育龄女性，请确保：
　　患者被告知与芬戈莫德治疗有关的胎儿有害影响的风险;
　　治疗开始前应获得阴性妊娠试验结果;
　　治疗期间和治疗中止后2个月使用有效避孕措施;
　　在计划怀孕前2个月停止芬戈莫德治疗。
　　如果妇女在治疗期间怀孕，必须停止芬戈莫德，并应向患者提供有关对胎儿有害影响的风险的医疗建议。应密切监测怀孕情况，并进行超声检查。
　　 这些更新的建议是基于上市后病例报告报告引发的现有数据的评价，该评价表明怀孕期间接受芬戈莫德治疗的母亲所生婴儿的先天性畸形风险为一般人群中观察到的风险的两倍，即根据EUROCAT（欧洲基于人口的先天异常流行病学监测登记网络），这一比例为2-3％。
　　在子宫内暴露于芬戈莫德的婴儿中最常报告的主要畸形是先天性心脏病（例如心房和室间隔缺损，法乐氏四联症），肾脏异常和肌肉骨骼异常。
　　将提供更新的教育材料，以帮助向患者提供有关生殖毒性风险的建议，并将包括医生的检查表，患者、父母和护理人员的指南以及特定于怀孕的患者提醒卡。
　　芬戈莫德相关信息：
　　芬戈莫德是一种被称为“疾病延缓治疗药物”（disease-modifying therapy，DMTs）的药物，用于治疗成人和10岁以上儿童与青少年高度活跃的复发缓解型多发性硬化症（multiple sclerosis，MS），多发性硬化症是以中枢神经系统蛋白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的疾病。“复发-缓解”意味着患者出现症状突发（复发），然后是恢复期（缓解期）。芬戈莫德用于至少使用一种其他疾病延缓治疗药物，疾病仍然活跃；或病情严重并迅速恶化的病例。Gilenya含有活性物质芬戈莫德。

（欧盟EMA网站）