各省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求

好窍门

关于印发四川省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求(试行)的通知
2021年第5号

     落实《国家药监局等四部门关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》要求，为规范制定我省中药配方颗粒标准，我局组织制订了《四川省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》（见附件）。现予以发布，自发布之日起实施。
     特此通告。
     附件：《四川省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》
                                                                                               四川省药品监督管理局
                                                                                                  2021年4月26日

 
四川省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求(试行)

一、目的依据

为规范四川省中药配方颗粒质量标准制定，依据《药品管理法》《药品注册管理办法》《国家药监局等四部门关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》《四川省中药饮片标准制定工作管理办法》等规定，制定本程序及工作要求。

二、适用范围

本工作程序及要求适用于四川省中药配方颗粒质量标准（以下简称配方颗粒四川省标）的研究申报、技术审评、复核检验及制定发布等。

三、指导原则

配方颗粒四川省标制定遵循公开、公平、透明、科学原则。

四、品种要求

（一）相应品种国家尚未公布标准。

（二）研究应按照《中国药典》《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》《四川省中药饮片标准研究技术指导原则》等开展。

（三）对应的中药材、中药饮片符合现行版《中国药典》、其它国家标准或省级中药材、中药饮片标准规定。对应的中药材、中药饮片如无法定标准的，应先申报省级中药材及饮片标准。

（四）对应的中药材、中药饮片同时收载于多省（市、区）地方标准中，省内企业、单位宜优先采用四川省中药材及饮片标准开展相应配方颗粒研究。

五、工作程序

（一）申报

相关企业、单位完成标准研究后，整理申报资料（见第六条）一式两份，向四川省药品监督管理局（以下简称省局）提交。

（二）复核检验

对需要进行标准复核及样品检验的品种，由四川省药品检验检测研究院（下简称省院）组织开展。收到申报资料后，省院在50个工作日内完成标准复核及样品检验。复核检验结束后，申报单位对复核意见有异议的，应提交书面答复并阐明理由和依据。经省院认为符合要求的，进入审评阶段。

（三）技术审评

对已完成标准复核的品种，省院组织技术审评。收到申报资料后，省院在20个工作日内完成标准可行性技术审评。经审评，申报标准补充部分研究即可达到省标制定要求的，可发出补充资料通知，补充资料通知上明确补充要求及时限，逾期未提交补充资料则视为自动放弃省标申报；申报标准达到或不能满足省标制定要求的，省院出具审评报告报送省局。

（四）公示公开

收到省院审评报告之日起5个工作日内，对满足省标制订要求的品种，省局挂网公示拟发布实施的质量标准及起草说明，公开征求标准修订完善意见。

（五）核准发布

公示期届满10个工作日无异议的，省局核准并发布标准。

（六）备案执行

标准发布后30个工作日内，省局将省标核准文件、标准文本及编制说明报备国家药典委员会。未收到国家药典委员会备案异议的品种，标准从省局发布之日后40个工作日起实施。

六、资料要求

申报资料应包含以下内容，并按照子项目分册汇总提供。对应子项目无相关信息或研究资料的，项目编号和名称也应保留，在该子项封面注明“无相关研究资料”或“不适用”即可：

（一）书面申请

申报单位应向省局提交品种申请制定省标的函。函中应承诺研究工作真实，研究成果及申报标准不侵权他人知识产权等。申报标准及相应研究由多家单位共同完成的，应共同提出申请。

（二）申报资料目录

应与申报子项对应一致，并标注准确页码范围。

（三）申报子项目资料

1.基本情况

包括概述、文献资料综述、研究资料综述和证明文件四部分，主要包括以下内容：

（1）概述：依据国家药监局《中药配方颗粒质量控制与标准研究技术要求》介绍本品主要的研究概况、结论及量值传递的基本情况等。

（2）文献资料综述：文献资料综述对本品所用药材的资源、栽培、饮片炮制、化学成分、质量分析、药理作用、临床应用、配方颗粒等方面的研究文献资料进行综述。

（3）研究资料综述：对原辅料、标准汤剂、配方颗粒的生产工艺、质量标准、稳定性试验、样品检验等各项研究资料进行简要综述。

(4)证明文件：法人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件等。

2.原料研究资料

包括原料基本情况、原料质量标准、原料检验报告、供货协议以及其他资料，主要包括以下内容：

（1）原料基本情况：详细说明本品所用原料的药材基原、药用部位、采收、地理分布和主要产地，产地加工、固定的产地、基地建设、资源状况等，饮片炮制方法及其工艺参数、包装和贮藏方法。

（2）原料质量标准：提供本品所用原料药材和饮片的法定质量标准、本企业研究制定的内控质量标准及关键控制指标。

（3）原料检验报告：提供本品研究使用的3批原料药材和饮片的质量检验报告。

（4）原料供货协议：属于外购的原料，提供本品已确定原料供货商的供货协议和购货发票。

（5）其它资料：申报单位认为必须提供的其它与原料研究有关的资料。

3.辅料研究资料

包括辅料来源、辅料质量标准、辅料检验报告及供货协议。

（1）辅料来源：详细介绍本品所用辅料的来源(提供生产企业的资质证明文件和/辅料的批准证明文件)。

（2）辅料质量标准：提供本品所用辅料的法定质量标准和本企业现行内控质量标准。如经精制，还需说明精制方法。

（3）辅料检验报告：提供本品近期使用的1-3批辅料的申报单位检验报告书。

（4）辅料供货协议：提供本品已确定辅料供货商的供货协议和购货发票。

4.标准汤剂研究资料

包括标准汤剂工艺研究资料、标准汤剂质量指标、研究小结及其他。

（1）工艺研究资料：详细提供标准汤剂的提取、固液分离、浓缩、冻干等工艺优化研究资料。

（2）标准汤剂质量指标：包括出膏率、有效成分含量、指纹图谱或特征图谱等。根据15批以上标准汤剂的测定结果，制定相应的质量指标，提供详细的测定数据，及主要量值传递的数据范围。

（3）小结：应对标准汤剂的原料选择、工艺考察、含量测定、特征图谱等研究内容的依据及过程进行小结。

（4）其它：申报单位认为必须提供的其它与标准汤剂相关的研究资料。

5.制备工艺研究资料

包括制备工艺研究资料、生产试验与过程控制及其他资料

（1）制备工艺研究资料：以标准汤剂为基础，提供本品包括工艺参数在内的详细的现行生产工艺规程(包括原料的前处理、饮片规格、提取、浓缩、制粒、干燥包装等工艺过程和工艺参数)。提供本品详细的生产工艺流程，包括关键工艺参数、洁净区级别。详细提供本品提取、浓缩、干燥、制剂处方、制粒和清洁工艺等工艺研究资料，说明制备工艺建立、制成量确立的合理性。

（2）生产试验与过程控制：以出膏率、特征或指纹图谱、指标成分含量、转移率来说明从原料—标准汤剂—中间体—成品的量值传递数据的变化情况，详细提供三批生产数据和过程控制的条件和参数。提供中间体标准。

（3）其它：申报单位认为必须提供的其它工艺研究及验证资料。

6.与质量相关的其他研究资料

（1）质量研究文献资料：提供本品质量相关的文献研究综述及文献资料。

（2）质量研究资料：提供产品控制安全有效风险点的过程管控研究资料，提供详细的研究数据，提供本品化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究等资料。

（3）其它：药品生产企业认为必须提供的其它质量研究相关资料。

7.质量标准研究资料

（1）质量标准正文：提供本品拟定的质量标准和企业内控标准。

（2）质量标准起草说明：提供质量标准的建立和方法学验证资料，并提供详细的研究数据。

8.稳定性研究资料

按实际研究进度情况提供本品稳定性考察试验资料，明确储存条件和存储时间，提供本品三批产品留样稳定性考察数据及分析、结论，后续持续开展稳定性研究。

9.样品检验报告书

提供连续三批规模化生产样品的检验报告书。

10.药包材研究资料

（1）药包材来源：详细介绍本品所用药包材的来源（提供生产企业的资质证明文件和/药包材的批准证明文件）。

（2）药包材质量标准：提供本品所用药包材的法定质量标准和本企业现行内控质量标准。

（3）药包材检验报告：提供本品近期使用的1-3批药包材的申报单位检验报告书。

（4）药包材供货协议：提供本品已确定药包材供货商的供货协议和购货发票。

（5）相容性试验研究资料。(如适用)

11.复核检验报告书和复核意见(如适用)

提供与自检的3批规模化生产的中药配方颗粒样品相同批次的复核检验报告书和复核意见。对复核意见提出的相关问题，应在质量标准起草说明中详细阐述采纳或不采纳的情况及理由。

12.标准物质信息及研究资料

列明上述研究中使用标准物质的名称、生产单位、说明书、批号等信息。

七、其他

（一）省标申报及制定期间，相应品种出台国家标准，从国家标准颁布之日起，不再受理同品种省标制定申请，并终止已受理的同品种省标制定发布程序。

（二）省标申报及制定期间，如国家对中药配方颗粒标准制定有新要求，从其要求。

好窍门

新疆维吾尔自治区药品监督管理局关于发布《中药配方颗粒质量标准

制定工作程序及申报资料要求（试行）》的通告（2021年 第38号）

    为落实《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）要求，规范我区中药配方颗粒标准制定工作，我局组织制订了《新疆维吾尔自治区中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》（见附件）。现予以发布，自发布之日起实施，试行期2年。
     特此通告。
   附件：新疆维吾尔自治区中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（试行）
自治区药品监督管理局
2021年10月29日


附件

新疆维吾尔自治区中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（试行）

一、目的依据
为加强新疆维吾尔自治区（以下简称自治区）中药配方颗粒质量标准的管理，规范中药配方颗粒质量标准研究、申报和制定工作，根据《药品管理法》《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗试点工作的公告》（2021年第22号）、《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）、《国家药典委员会有关中药配方颗粒药品标准制定的通知》等要求，结合我区实际，制定本工作程序及申报资料要求。

二、适用范围
本工作程序及要求适用于新疆维吾尔自治区中药配方颗粒质量标准（以下简称新疆配方颗粒标准）的研究申报、技术审评、复核检验及制定发布等。

三、基本原则
（一）品种遴选
新疆配方颗粒标准起草单位根据临床使用需求，确定需起草质量标准的品种。遴选的品种需满足以下要求：
1．国家中药配方颗粒质量标准未收载；
2．对应的中药材、中药饮片已有国家或自治区中药材、中药饮片现行有效标准；
3．拟定的生产工艺符合中药配方颗粒质量控制的基本要求。
（二）标准制定/修订研究
新疆配方颗粒标准的制/修订，应按照《中国药典》中药质量标准研究制定技术要求、国家药监局《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》等相关技术指导文件开展全项目研究，并经省级（含副省级城市）药品检验研究机构开展标准复核和质量检验符合相关要求。研究后认为可不纳入标准正文的检验项目，应在标准起草说明中阐述理由。

四、工作程序
（一）申报与受理
申报单位按照国家药监局《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》等相关技术要求完成标准的起草和复核后，按本程序申报资料要求（附件3）整理申报资料，向自治区药品监督管理局行政受理中心（以下简称受理中心）提交申报资料（纸质资料一式五份和一套电子版资料）。
受理中心收到申请后进行形式审查，并根据下列情况分别作出是否受理的决定：
1．申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时作出不予受理的决定，并说明理由。
2．申请事项依法不属于本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请。
3．申报资料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；更正后申请材料齐全、符合法定形式的，应当予以受理。
4．申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容。按照规定需要在告知时一并退回申请材料的，应当予以退回。申请人应当在三十日内完成补正资料。申请人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请，无需作出不予受理的决定。逾期未告知申请人补正的，自收到申请材料之日起即为受理。
5．申请事项属于本部门职权范围，申报资料齐全、符合法定形式，或者申请人按照要求提交全部补正资料的，应当受理申请。
（二）技术审评
对已受理的品种，由自治区药品监督管理局注册管理处（以下简称注册处）牵头，自治区药品审评查验中心（以下简称审评查验中心）具体实施，于20日内组织不少于5人的专家组进行技术审评。对需要补充研究的，审评查验中心原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题、补充要求和时限，以书面方式通知申报单位。申报单位一次性按要求提交全部补充资料，补充资料时间不计入技术审评时限；逾期未提交的，视为自动放弃标准申报。通过技术审评的标准，审评查验中心根据专家组意见，开具全部或部分项目的标准复核检验送样单（已完成标准复核检验的品种除外）。必要时，可组织对标准研究现场进行核查。
专家审评产生的费用由自治区药监局按照相关标准支付。
（三）标准复核
申报单位凭标准复核检验送样单，向自治区药品检验研究院（下简称药检院）送至少三批样品、必要的其他样品及申报资料，药检院收到申报资料和样品后，50日内完成标准复核及样品检验，并将标准复核意见及检验报告一并转审评查验中心。符合要求的，审评查验中心出具技术审评报告连同拟公示的标准及申报资料一并转交注册处。
（四）标准公示
自治区药品监督管理局（以下简称自治区药监局）将新疆配方颗粒标准在自治区药监局网站公示征求意见，公示时间不少于10日。审评查验中心、药检院根据征求意见完善标准，并将标准正文及其编制说明报自治区药监局。
（五）核准发布
经自治区药监局局务会审议通过后，新疆中药配方颗粒标准以公告形式发布,并在自治区药监局网站公开。
（六）标准备案
新疆配方颗粒标准发布后30日内，自治区药监局将标准发布文件、标准文本、编制说明报国家药典委员会备案。未收到国家药典委员会备案异议的品种，标准从自治区药监局发布之日后40日起实施。

五、标准管理
（一）自治区药监局颁布的每个中药配方颗粒质量标准赋予一个标准编号，标准编号格式为：新PF+四位顺序号+四位年号。标准变更的，在首次标准编号后加变更次数号“—X”，如“—1”。
（二）新疆配方颗粒标准颁布实施后，标准申报单位、使用单位应当定期进行标准适用性评估，根据评估情况及时提出修订标准。
（三）中药配方颗粒国家标准颁布实施后，相应品种的新疆配方颗粒标准废止。
（四）对不适合继续收载或不符合收载范围的新疆配方颗粒标准，经评估，自治区药监局发文废止。
（五）自治区药监局建立新疆配方颗粒标准审评专家库，完善相关工作制度，依法依技术要求开展审核，确保审核结果科学、公平、公正。

附件：1．承诺函
2．中药配方颗粒质量标准申报表（略）
3．关键数据索引表（略）
4．申报资料目录及要求
5．基本情况撰写要求
6. 量质传递数据汇总表（略）

好窍门

附件1

承诺函

申报单位应向自治区药监局提交制定新疆配方颗粒品种质量标准申报资料真实性、不侵权性等的承诺函。申报资料由多家单位共同完成的，落款处应逐一列明完成单位的名称并加盖公章。




附件4

申报资料目录及要求

一、申报资料目录
应列明申报资料的文件名称清单，并标注对应的页码范围。申报资料应包含以下内容：　　
资料1.基本情况
资料2.原料研究资料
资料3.辅料研究资料
资料4.标准汤剂研究资料
资料5.生产工艺研究资料
资料6.与质量相关的研究资料
资料7.质量标准研究资料
资料8.稳定性研究资料
资料9.样品检验报告书
资料10.药包材研究资料
资料11.标准物质研究资料
资料12.其他（如标准复核检验或技术审核资料）

二、申报资料要求
（一）基本情况
包括概况、文献资料综述、研究资料综述和证明文件四部分，按附件5撰写。
（二）原料研究资料
包括原料基本情况、原料质量标准、原料检验报告、供货协议以及其他资料，主要包括以下内容：
1．原料基本情况：详细说明本品所用原料的药材基原、药用部位、采收、地理分布和主要产地，产地加工、固定的产地、基地建设、资源状况等，饮片炮制方法及其工艺参数、包装和贮藏方法。
2．原料质量标准：提供本品所用原料药材和饮片的法定质量标准、本企业研究制定的内控质量标准及关键控制指标。
3．原料检验报告：提供本品研究使用的3批原料药材和饮片的质量检验报告。
4．原料供货协议：属于外购的原料，提供本品已确定原料供货商的供货协议和购货发票。
5．其它资料：申报单位认为必须提供的其它与原料研究有关的资料
（三）辅料研究资料
包括辅料来源、辅料质量标准、辅料检验报告及供货协议。
1．辅料来源：详细介绍本品所用辅料的来源（提供生产企业的资质证明文件和/辅料的批准证明文件或登记证明）。
2．辅料质量标准：提供本品所用辅料的法定质量标准和本企业现行内控质量标准。如经精制，还需说明精制方法。
3．辅料检验报告：提供本品近期使用的1—3批辅料的申报单位检验报告书。
4．辅料供货协议：提供本品已确定辅料供货商的供货协议和购货发票。
（四）标准汤剂研究资料
包括标准汤剂工艺研究资料、标准汤剂质量指标、研究小结及其他。
1．工艺研究资料：详细提供标准汤剂的提取、固液分离、浓缩、干燥等工艺优化研究资料。
2．标准汤剂质量指标：包括出膏率、有效成分含量、指纹图谱或特征图谱等。根据15批以上标准汤剂的测定结果，制定相应的质量指标，提供详细的测定数据，及主要量值传递的数据范围。
3．小结：应对标准汤剂的原料选择、工艺考察、含量测定、特征图谱等研究内容的依据及过程进行小结。
4．其它：申报单位认为必须提供的其它与标准汤剂相关的研究资料。
（五）制备工艺研究资料
包括制备工艺研究资料、生产试验与过程控制及其他资料。
1．制备工艺研究资料：以标准汤剂为基础，提供本品包括工艺参数在内的详细的现行生产工艺规程（包括原料的前处理、饮片规格、提取、浓缩、制粒、干燥包装等工艺过程和工艺参数）。提供本品详细的生产工艺流程，包括关键工艺参数、洁净区级别。详细提供本品提取、浓缩、干燥、制剂处方、制粒和清洁工艺等工艺研究资料，说明制备工艺建立、制成量确立的合理性。
2．生产试验与过程控制：以出膏率、特征或指纹图谱、指标成分含量、转移率来说明从原料—标准汤剂—中间体—成品的量值传递数据的变化情况，详细提供三批生产数据和过程控制的条件和参数。提供中间体标准。
3．其它：申报单位认为必须提供的其它工艺研究及验证资料。
（六）与质量相关的其他研究资料
1．质量研究文献资料：提供本品质量相关的文献研究综述及文献资料。
2．质量研究资料：提供产品控制安全有效风险点的过程管控研究资料，提供详细的研究数据，提供本品化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究等资料。
3．其它：药品生产企业认为必须提供的其它质量研究相关资料。
（七）质量标准研究资料
1．质量标准正文：提供本品拟定的质量标准和企业内控标准。
2．质量标准起草说明：提供质量标准的建立和方法学验证资料，并提供详细的研究数据。
（八）稳定性研究资料
按实际研究进度情况提供本品稳定性考察试验资料，明确储存条件和存储时间，提供本品三批产品留样稳定性考察数据及分析、结论，后续持续开展稳定性研究。
（九）样品检验报告书
提供连续三批规模化生产样品的检验报告书。
（十）药包材研究资料
1．药包材来源：详细介绍本品所用药包材的来源及资质。
2．药包材质量标准：提供本品所用药包材的法定质量标准和本企业现行内控质量标准。
3．药包材检验报告：提供本品近期使用的1—3批药包材的申报单位检验报告书。
4．药包材供货协议：提供本品已确定药包材供货商的供货协议和购货发票。
5．相容性试验研究资料。（如适用）
（十一）复核检验报告书和复核意见
提供与自检的3批规模化生产的中药配方颗粒样品相同批次的复核检验报告书和复核意见。对复核意见提出的相关问题，应在质量标准起草说明中详细阐述采纳或不采纳的情况及理由。
（十二）标准物质研究资料
列明上述研究中使用标准物质的名称、生产单位、说明书、批号等信息。
中药配方颗粒质量标准中使用的标准物质，如使用非国家药品标准物质的，申请标准复核（或审核）时，还应参照国家药品标准物质研制技术要求，提供新增标准物质研制、标定等资料和实物样品。

好窍门

附件5

基本情况撰写要求

一、概况
简述企业基本情况、中药配方颗粒研究总体情况、申报单位成品配方颗粒的生产与销售历史、同品种的国家标准或地方标准发布情况、标准复核检验及技术审核情况、相关专利等。

二、证明性文件
提供以下资料：
（一）多家企业联合申报的，提供合作研究协议复印件以及相关研究项目责任分工。
（二）辅料、包装材料执行标准复印件、登记证明。
（三）非自治区制定的中药配方颗粒质量标准颁布文件、标准正文、起草说明及备案证明复印件（如有）。

三、研究资料综述
（一）原辅料研究情况
1.原料研究资料
1.1中药材
简述基本情况，包括：
（1）道地产区与主产区情况，自建种植（养殖）基地情况。
（2）中药材标准收载的植物来源，包括基原情况。
（3）研究用中药材样品情况，包括基源、药用部位、采收、产地加工、产地（地级市）、批次数量、贮藏方法等。
1.2饮片
简述炮制方法及工艺参数、执行标准等。
1.3内控标准
（1）简述药材/饮片内控标准是否高于法定标准要求，如增加了检测项目或制定了严于法定标准的检测限度，简述新增项目或限度研究基本情况。
（2）简述安全性指标研究情况。
2.辅料研究资料
2.1辅料来源
简述辅料名称、级别、用途、生产企业、登记号等。
2.2辅料质量标准
简述辅料执行标准及标准号。
（二）标准汤剂研究情况
1.制备工艺
简述制备方法，如饮片前处理、每煎饮片量、浸泡时间、煎煮次数、加水量、煎煮时间、浓缩方法和温度、干燥方法等。涉及提取挥发油的，还应说明提取方法和提取量或提取时间等。
2.参数表征
2.1出膏率
以表格形式列出各批次标准汤浸膏得率及标准偏差，表述均值加减3倍SD（或均值的70%—130%）出膏率的允许范围，评价标准汤出膏率实测值。
2.2有效（或指标）成份的含量及含量转移率简述测定方法及测定指标，以表格形式列举测得各批次标准汤剂中有效（或指标）成份的含量，计算转移率和标准偏差。表述转移率均值加减3倍SD（或均值的70%—130%）数值，及相应有效（或指标）成份的含量范围。
2.3特征图谱/指纹图谱
简述采用的方法、确定指纹峰个数及其依据、判定标准（如相对保留时间、相似度等）等。
（三）配方颗粒研究情况
1.生产工艺研究
1.1生产工艺概述
（1）简述处方（饮片名、投料量）、前处理（如切制、破碎等）、提取方法、温度、加水量、提取次数、浓缩方法（包括温度、真空度等）、辅料组成（包括种类及用量）、制成总量及规格。如浓缩、干燥中加入辅料的，简述加入辅料种类和用量范围。
（2）简述成型工艺研究内容，包括辅料选择、处方筛选、制粒方法、干燥方法、技术参数、包装材料等；简述辅料与中间体（以干燥品计）的比值。
1.2中间体研究
（1）中间体出膏率实测值与标准汤剂出膏率对比研究结果。
（2）中间体有效（或指标）成份的含量与标准汤剂对比研究结果。
（3）中间体特征图谱/指纹图谱与标准汤剂对比研究结果。
（4）中间体内控标准项目简述。
（5）中间体中含辅料的，简述中间体中辅料种类、用量。
1.3生产试验研究
简述至少3批以上生产规模试验或验证批次数据，评价得膏率、含量指标、特征图谱/指纹图谱与标准汤的一致性。
1.4量值传递
以出膏率、含量及含量转移率、指纹图谱或特征图谱、浸出物等的值为表征，简述生产全过程的量值传递情况，设定可接受的偏差范围及理由，从原料到中间体到成品生产全过程的量值传递应具相关性、可行性和合理性。
2.质量标准研究
简述成品质量标准控制项目、方法和方法学验证结果，说明拟定限度的依据，分析设定的质控项目、限度与原辅料、工艺及稳定性之间的关系，与安全性及有效性的联系。
3.稳定性试验
简述稳定性考察方法及结果。
4.样品检验
简述自检报告与标准复核检验报告情况。如存在差异的，分析原因。
5.直接接触药品的包装材料和容器
提供直接接触药品的包装材料和容器的执行标准、生产企业、登记号等。
6.汇总量质传递数据表（见附件6）

好窍门

海南省药品监督管理局关于发布《海南省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报 资料要求（试行）》的通告

    为明确海南省中药配方颗粒质量标准制定工作程序，海南省药品监管局组织制定了《海南省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》，现予以发布，自发布之日起施行。
     特此通告。
                                                              海南省药品监督管理局
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海南省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（ 试行）

    一、 目的
     为确保规范开展我省中药配方颗粒质量标准制定工作，明确我省中药配方颗粒质量标准申报及审核的工作流程，特制定本工作程序。

     本程序主要适用于中药配方颗粒生产企业按照国家药监局《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》和《海南省中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（ 试行）》完成起草并通过相应药品检验机构复核的质量标准， 申请纳入海南省中药配方颗粒质量标准的技术审核工作。

     二、工作程序
     （一）基本原则
     1.品种遴选
     标准起草单位根据临床使用需求，确定需起草/修订质量标准的品种。遴选的品种需满足以下要求：
     （1）国家中药配方颗粒质量标准未收载；
     （2）已有国家、省级中药饮片炮制规范或中药材标准；
     （3）拟定的生产工艺符合中药配方颗粒质量控制的基本要求。
     2. 标准制定/修订研究
   海南省中药配方颗粒质量标准的制/修订，应按照国家药监局相关技术指导文件和《海南省中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（试行）》开展全检验项目 的研究，并按申报资料要求提交相应的研究资料。研究后认为可不纳入标准正文的检验项目，应在标准起草说明中阐述理由。

   （二）申报
    质量标准申报单位按照相关技术要求完成标准的复核后，按申报资料的要求向海南省药品监督管理局提交相应技术资料（一式五份，含电子版），提出审核申请。 海南省药品监督管理局于5个工作日内完成资料完整性的形式审查，资料齐全、规范的，予以受理，发放受理通知书。

  （三）审核与发布
   海南省药品监督管理局受理后，于20个工作日内组织专家组对申报资料进行论证。专家组论证后需进行复核的，可根据专家组的论证意见发起全部或部分项目 的复核检验，复核承担单位为海南省药品检验所。通过论证的，在省药品监督管理局网站公示20日，公示期满无异议的，按程序发布。

   三、申报资料要求
   申报资料应按照项目标号提供，对应项目无相关信息或研究资料的，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究资料”或“不适用”。申报资料的撰写应参考相关法规、技术要求及技术指导原则的相关规定。

  （一）承诺函
   申报单位应承诺申报资料的真实性、不侵权性。申报资料由多家单位共同完成的，落款处应逐一列明完成单位的名称。

  （二）申报资料目录
   应列明申报资料的文件名称清单，并标注对应的页码范围。申报资料应包含以下内容：

资料 1. 基本情况
资料 2. 原料研究资料
资料 3. 辅料研究资料
资料 4. 标准汤剂研究资料
资料 5. 制备工艺研究资料
资料 6. 与质量相关的其他研究资料
资料 7. 质量标准研究资料
资料 8. 稳定性研究资料
资料 9. 样品检验报告书
资料 10. 药包材研究资料
资料 11. 连续 3 批样品自 检报告书
资料 12. 标准物质信息及研究资料


1. 基本情况
包括概述、文献资料综述 研究资料综述和证明文件四部分，主要包括以下内容：

（1）概述：依据《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》介绍本品主要的研究概况、结论及量值传递的基本情况等。

（2）文献资料综述：文献资料综述对本品所用药材的资源、栽培、饮片炮制、化学成分、质量分析、药理作用、临床应用、配方颗粒等方面的研究文献资料进行综述。

（3）研究资料综述：对原辅料、标准汤剂、配方颗粒的生产工艺、质量标准、稳定性试验、样品检验等各项研究资料进行简要综述。

（4）证明文件： 申报人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》 认证证书复印件， 应包含颗粒剂生产范围。

2. 原料研究资料
包括原料基本情况、 原料质量标准、 原料检验报告、 供货协议以及其他资料， 主要包括以下内容：

（1）原料基本情况：详细说明本品所用原料的药材基原、药用部位、采收、地理分布和主要产地，产地加工、固定的产地、基地建设、资源状况等，饮片炮制方法及其工艺参数、包装和贮藏方法。

（2）原料质量标准：提供本品所用原料药材和饮片的法定质量标准、本企业研究制定的内控质量标准及关键控制指标。

（3）原料检验报告：提供本品研究使用的 3 批原料药材和饮片的质量检验报告。

（4）原料供货协议：属于外购的原料，提供本品已确定原料供货商的供货协议和购货发票。

（5）其他资料：申报单位认为必须提供的其他与原料研究有关的资料。

3.辅料研究资料
包括辅料来源、辅料质量标准、辅料检验报告及供货协议。
（1）辅料来源：详细介绍本品所用辅料的来源（提供生产企业的资质证明文件和/辅料的批准证明文件）。

（2）辅料质量标准：提供本品所用辅料的法定质量标准和本企业现行内控质量标准。如经精制，还需说明精制方法。

（3）辅料检验报告：提供本品近期使用的 1～3 批辅料的申报单位检验报告书。

（4）辅料供货协议：提供本品已确定辅料供货商的供货协议和购货发票。

4.标准汤剂研究资料
包括标准汤剂工艺研究资料、标准汤剂质量指标、研究小结及其他。

（1）工艺研究资料：详细提供标准汤剂的提取、固液分离、浓缩、冻干等工艺优化研究资料。

（2）标准汤剂质量指标：包括出膏率、有效成分含量、指纹图谱。或特征图谱等。根据15批以上标准汤剂的测定结果，制定相应的质量指标，提供详细的测定数据，及主要量值传递的数据范围。

（3）小结：应对标准汤剂的原料选择、工艺考察、含量测定、特征图谱等研究内容的依据及过程进行小结。

（4）其他：申报单位认为必须提供的其他与标准汤剂相关的研究资料。

5.制备工艺研究资料
包括制备工艺研究资料、生产试验与过程控制及其他资料。
（1) 制备工艺研究资料：以标准汤剂为基础，提供本品包括工艺参数在内的详细的现行生产工艺规程（包括原料的前处理、饮片规格、提取、浓缩、制粒、干燥包装等工艺过程和工艺参数）。提供本品详细的生产工艺流程，包括关键工艺参数、洁净区级别。详细提供本品提取、浓缩、干燥、制剂处方、制粒和清洁工艺等工艺研究资料，说明制备工艺建立、制成量确立的合理性。

（2） 生产试验与过程控制：以出膏率、特征或指纹图谱、指标成分含量、转移率来说明从原料——标准汤剂——中间体——成品的量值传递数据的变化情况， 详细提供三批生产数据和过程控制的条件和参数。 提供中间体标准。

（3）其他：申报单位认为必须提供的其他工艺研究及验证资料。
 
6.与质量相关的其他研究资料
（1）质量研究文献资料：提供本品质量相关的文献研究综述及文献资料。

（2）质量研究资料：提供产品控制安全有效风险点的过程管控研究资料，提供详细的研究数据，提供本品化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究等资料。

（3）其他：药品生产企业认为必须提供的其他质量研究相关资料。

7.质量标准研究资料
（1）质量标准正文：提供本品拟定的质量标准和企业内控标准。
（2）质量标准起草说明：提供质量标准的建立和方法学验证资料，并提供详细的研究数据。

8.稳定性研究资料
按实际研究进度情况提供本品稳定性考察试验资料，明确储存条件和存储时间，提供本品三批产品留样稳定性考察数据及分析、结论，后续持续开展稳定性研究。

9.样品检验报告书
提供连续三批规模化生产样品的检验报告书。


10.药包材研究资料
（1）药包材来源：详细介绍本品所用药包材的来源（提供生产企业的资质证明文件和/药包材的批准证明文件）。

（2）药包材质量标准：提供本品所用药包材的法定质量标准和本企业现行内控质量标准。如经精制，还需说明精制方法。

（3）药包材检验报告：提供本品近期使用的 1～3 批药包材的申报单位检验报告书。

（4）药包材供货协议：提供本品已确定药包材供货商的供货协议和购货发票。

（5）相容性试验研究资料。（如适用）


11.复核检验报告书和复核意见
提供与自检的3批规模化生产的中药配方颗粒样品相同批次的复核检验报告书和复核意见。对复核意见提出的相关问题，应在质量标准起草说明中详细阐述采纳或不采纳的情况及理由。

12.标准物质研究资料
列明上述研究中使用标准物质的名称、生产单位、说明书、批号等信息。

中药配方颗粒质量标准中使用的标准物质，如使用非国家药品标准物质的，申请标准复核（或审核）时，还应按照《中药对照药材研制与标定作业指导书》的技术要求，提供新增标准物质研制、标定等资料和实物样品。

附件： 中药对照药材研制与标定作业指导书

好窍门

附件

中药对照药材研制与标定作业指导书

对照药材是国家药品标准检验用实物对照，为国家药品法定标准物质，即依据《中国药典》、原卫生部颁发的药品标准、新药转正标准，原国家食品药品监督管理局颁布的药品标准规定，多用于中药材及成方制剂薄层鉴别检验的对照物质，一般为未经炮炙或化学提取的净药材制成的粉末。对照药材作为国家法定的药品检验对照物质，对国家药品标准的实施，药材、中成药等检验的规范化、重现性，都具有其他物质不可替代的重要作用。
对照药材标定程序包括品种确定、原料收集与初检、原料生药学鉴定工作、原料粉碎、成品的理化标定等。


一、药品标准收载情况调研
海南省省对照药材研制品种的确定，主要依据现行的海南省中药材标准和海南省中药材炮制规范。

二、对照药材原料收集和保管
（一）对照药材的原料  是指基原准确、单一的，质量符合海南省中药材标准和海南省中药材炮制规范标准规定的净药材。
（二）对照药材的质量  为了保证对照药材的质量及各批间的稳定性和一致性，对照药材原料的来源应相对稳定，收集地点、时间、加工方式等应相对固定。
（三）关键技术指标  具体品种的原料采购或釆集、制备与标定中应参照的几个关键技术指标。包括：中文名、拉丁学名，产地、产地习用名、采收期，产地加工方式、药用部位等，还应注意换批品种的基原、产地、药用部位以及外观品质规格等级与前批次的一致性。


三、对照药材的生药学鉴定
（一）对照药材原料  应尽量有完整的基原鉴定报告，特别是首批原料。每批对照药材原料应尽量详细记录其来源和相关信息，如植物学名、药用部位、产地环境、釆收地点、采收时间、采收后的处理过程、存放条件、采收人或单位等信息。
（二）初步检查   应对原料进行初步检查，确定原料的品名、药用部位是否与标准要求相符，确定准确无误后，必须对原料样品进行检査和挑选（如：去除杂质、生虫发霉、非药用部位等），并在实验记录中简明扼要记述样品检查和挑选前后的情况。
（三）鉴定结果和结论  依据药品标准和对照药材研制技术要求进行检验，做好原始记录，性状鉴定和显微鉴定均应附关键特征的图片，并出具性状和显微鉴定结果和结论。

四、对照药材的理化标定
理化标定的样品必须是经生药学鉴定合格，且整批原料粉碎后的成品粉末。取样时要注意均匀性和代表性。理化标定项要求如下：
（一）原料情况简要说明   薄层鉴别应至少两个条件，首先选择标准中规定的试验，其次再根据药材的成分以不同于标准的提取方法或展开条件进行试验。被检药材必须检出与对照药材或标本具有一致的色谱行为，主要化学成分若有已知的化学对照品，则应与化学对照品具有一致的色谱斑点。
（二）首批对照药材   应根据情况选用1~3种相关中成药的薄层鉴别条件进行验证。首批研制的对照药材，一般以基原准确、可靠的药材标本，或采集的植物标本作对照，同时还应考察使用该对照药材的制剂。
1.检查项  应按标准规定，除去杂质。
2.含量测定项 应按药材标准规定进行含量测定，应符合药材标准规定。
3.换批品种的理化检验 须以首批对照药材作对照，尽可能同时以单体中药化学对照品作对照，薄层色谱结果必须与首批色谱一致，以保证对照药材的延续性。

昂妳

福建省药品监督管理局关于发布《福建省中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》的通告

2021年第7号

     为贯彻落实《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）的文件精神，规范福建省中药配方颗粒的质量标准研究，明确福建省中药配方颗粒质量标准申报工作程序及要求，福建省药品监督管理局组织制定了《福建省中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》（见附件）。现予以发布，自发布之日起实施。
     特此通告。
     附件： 福建省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（试行）.docx (54.72 KB, 下载次数: 0)

2023-11-30 17:32 上传

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                                                                                          福建省药品监督管理局
                                                                                               2021年10月13日

福建省中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求（试行）

一、目的
为确保福建省中药配方颗粒质量标准制定工作的规范开展，明确我省中药配方颗粒质量标准申报及审核的工作流程，特制定本工作程序和申报资料要求，主要适用于福建省中药配方颗粒生产企业按照国家药监局《中药配方颗粒质量控制与标准研究技术要求》和国家药典委《中药配方颗粒国家标准申报资料目录及要求》完成起草并通过相应药品检验机构复核的质量标准，申请纳入福建省中药配方颗粒质量标准时的技术审核工作。


二、工作程序
（一）基本原则
1. 品种遴选
标准起草单位根据临床使用需求，确定需起草质量标准的品种。遴选的品种需满足以下要求：
（1）国家中药配方颗粒质量标准未收载；
（2）对应的中药饮片已有国家或福建省中药饮片标准；
（3）拟定的生产工艺等符合中药配方颗粒质量控制的基本要求。
2. 标准制定/修订研究
福建省中药配方颗粒质量标准的制定，应按照国家药监局相关技术指导文件和《中药配方颗粒质量控制与标准研究技术要求》开展全检验项目的研究，并按申报资料要求提交相应的研究资料。研究后认为可不纳入标准正文的检验项目，应在标准起草说明中阐述理由。

（二）申报
质量标准申报单位按照相关技术要求完成标准的起草后，按申报资料的要求向福建省药品监督管理局注册与审批处（以下简称“省药监局注册与审批处”）提交相应技术资料（一式二份）。省药监局注册与审批处于5个工作日内完成资料完整性的形式审查，资料齐全、规范的，予以受理，发放受理通知书。

（三）论证和复核
省药监局注册与审批处受理后，于20个工作日内组织专家委员会对申报资料进行论证。通过论证的，于5个工作日内通知福建省食品药品质量检验研究院（以下简称“省药检院”）对其质量标准进行复核。省药检院可根据专家组的论证意见或标准技术要求发起全部或部分项目的复核检验，于30个工作日（如需进行方法学验证的，按60个工作日计）内完成复核检验，并将复核结果通知省药监局注册与审批处和申报单位。

（四）审核与发布
省药监局注册与审批处10个工作日内完成审核后，对该中药配方颗粒的质量标准及起草说明在福建省药品监督管理局官网公示30日，公示期满无异议的，按程序发布。


三、申报资料要求
本申报资料要求适用于福建省中药配方颗粒标准品种的制定。申报资料应按照项目标号提供，对应项目无相关信息或研究资料的，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究资料”或“不适用”。申报资料的撰写应参考相关法规、技术要求及技术指导原则的相关规定。
（一）承诺函
申报单位应承诺申报资料的真实性、不侵权性。申报资料由多家单位共同完成的，落款处应逐一列明完成单位的名称。

（二）申报资料目录
应列明申报资料的文件名称清单，并标注对应的页码范围。申报资料应包含以下内容：
资料1.基本情况
资料2.原料研究资料
资料3.辅料研究资料
资料4.标准汤剂研究资料
资料5.制备工艺研究资料
资料6.与质量相关的其他研究资料
资料7.质量标准研究资料
资料8.稳定性研究资料
资料9.样品检验报告书
资料10.药包材研究资料
资料11.复核检验报告书和复核意见
资料12.标准物质信息及研究资料

1.基本情况
（1）概况：
要求：依据《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，介绍本品药材产地分布（主产地与道地产地）、野生与栽培资源情况；饮片炮制考察，包括历史沿革、收载国标与地标的比较等；本申报单位成品配方颗粒的生产与销售情况等。
（2）文献资料综述：
要求：对本品所用药材的资源、栽培、饮片炮制、化学成分、质量分析、药理作用、临床应用、配方颗粒等方面的研究文献资料进行综述。
（3）研究资料综述：
要求：对原辅料、标准汤剂、配方颗粒的生产工艺、质量标准、稳定性试验、样品检验、药包材等各项研究资料进行简要综述。
（4）证明文件：
要求：应提供营业执照复印件；《药品生产许可证》复印件；《药品生产质量管理规范》证书尚在有效期内的应提供复印件；发生变更情况应提供相关批件复印件（生产场地、生产单位等）；企业研究资料真实性、不构成侵权的承诺书。
（5）附表《汇总量质传递数据表》（见附表2）
要求：应列表汇总说明量质传递情况，项目应涵盖申报研究批次的药材、饮片、标准汤剂、中间体、成品（应包括按商业规模试验批次三批）；针对药材、饮片应汇总含量、特征图谱（特征峰个数及相对峰面积）相关数据；针对标准汤剂、中间体、成品应汇总出膏率、含量、含量转移率、特征图谱（特征峰个数及相对峰面积）、浸出物，其中生产批次应分步（按提取、浓缩、干燥、制粒各阶段）汇报；其中应注意研究批次的编号应具追溯性，生产批次所用饮片应包括在研究总批次内，数据存在离群情况的应斜体注明；对数据应进行简要汇总及分析，包括实测范围、平均值、均值±30%范围、SD值、均值±3SD范围、离群值分析、整体量质传递趋势分析等。

2.原料研究资料
（1）原料基本情况：
要求：对于选取的研究品种，应从历史本草考证、中医临床应用与功效、市场需求及质量评价等方面简要说明。同时对药材基原（所有基原）、药用部位、产地、生长年限、采收时间、产地加工、饮片炮制方法及其工艺参数、包装、运输、贮藏方法及药材饮片执行标准等进行阐述。
其中：
① 基原：说明标准收载基原及本品选定基原情况；
② 药用部位：说明标准收载的药用部位，收载有不同药用部位应明确选定情况；
③ 产地：说明品种产地资源情况，包括主产地、道地产地、迁移产地及野生或栽培情况；明确用于生产的中药材固定产地或建立的基地
④ 采收：如存在分季节采收、新鲜用、生长至足够年限用等情况，应说明确定的采收时间（或季节）及生长年限；
⑤ 产地加工：说明传统产地加工方式（规格）和目前常用的加工方式（规格）及选定的加工方式（规格）；
⑥ 饮片炮制：说明炮制方法的法定依据及详细炮制工艺和参数。

昂妳

（2）研究内容论述
要求：应针对总体情况中各项内容进行详细研究论述，通过历史考证、临床应用、产地情况、市场资源、质量状况等方面研究说明选定的依据：
① 基原：提供基原鉴定结果，多基原品种应说明各基原比较和选定基原的依据；
② 药用部位：标准中收载有不同药用部位的品种，应对不同药用部位的临床使用情况和质量情况进行调研或研究，说明确定的依据，如当归（归头、归身、归尾、全当归）、槐花（槐花、槐米）等；
③ 产地：应对药材产地资源情况进行充分调研和质量比对研究，确定固定产地的依据，如白芍（杭白芍、毫白芍、川白芍）、厚朴（川朴、温朴）、泽泻（川泽泻，拉丁名为泽泻、建泽泻，拉丁名为东方泽泻，均收入20版药典）；
④ 采收：应对采收时间和生长年限进行考察，明确采收时间或季节及生长年限并说明理由，如三七（春七，三年以下，在开花前打挖；冬七，秋冬季结籽后采收）、金银花（幼蕾、三青、二白、大白、银花、金花、凋花）、连翘（青翘、老翘）、防风（一年生、多年生）、重楼（种播7-10年、苗栽5-6年）等；
⑤ 产地加工：应对产地加工方式和规格进行充分调研和质量研究，确定产地加工方式和规格，提供确定的依据，如山药（毛山药、光山药）、知母（毛知母、光知母）、茯苓（茯苓个、茯苓块）、人参（生晒参、红参）、远志（去芯）等；
⑥ 饮片炮制：应依据法定标准规定的炮制方法，对炮制工艺参数进行详细考察，提供炮制工艺及参数确定的依据；制定相应生产过程质量控制方法；对以炮制品为原料的品种应加强专属性研究，区别其与生品的质量差异；同时对于品种在药典饮片标准中收载可采用不同辅料炮制，且临床功效有明显差异的情况，应考察各自质量差异，如熟地黄（直接蒸制、用酒蒸制）。

（3）原料质量标准研究：
要求：应提供申报品种所用药材、饮片的最新法定质量标准（附标准复印件）、企业内控质量标准及起草说明，包括选用的饮片炮制用辅料的标准等。
因中药配方颗粒水煎煮特点，应结合成品颗粒标准，建立采用水溶性成分为待测成分的内控标准，包括可用于量质传递研究的特征图谱等，并应对外源性有毒有害物质加强监测，必要时建立相应内控标准。
应对所有研究批次药材、饮片按照药典标准及企业内控标准进行检验，列表汇总说明。
（4）原料检验报告：
要求：应提供申报品种用于研究的3批原料药材和饮片的质量检验报告（按法定标准及企业内控标准分别检验）。
（5）原料供货协议：
要求：原料供货商的供货协议中原料信息、供货时间应符合要求并可追溯。属外购原料药材的，需提供申报品种已确定原料供货商的供货协议和购货发票。
（6）其它资料：申报单位认为必须提供的其它与原料研究有关的资料。

3.辅料研究资料
（1）辅料来源
要求：依据原辅包关联审评审批要求，提供辅料（包括饮片炮制用辅料及工艺过程中用到的辅料）来源相关证明性文件，并说明在CDE原辅包备案登记平台登记情况。
（2）辅料用途
要求：应说明各辅料的工艺用途、安全使用范围，建议使用常用辅料，辅料用量和新型辅料（不溶性辅料在溶化性研究中应予以研究说明）的使用需进行研究说明，并评估其风险。
（3）辅料质量标准
要求：应提供本品所用辅料（包括饮片炮制用辅料及工艺过程中用到的辅料）的法定质量标准和本企业现行内控质量标准。如经精制，还需说明精制方法。
（4）辅料检验报告
要求：应提供本品近期使用的1-3批辅料的申报单位检验报告书。
（5）辅料供货协议
要求：应提供本品已确定辅料供货商的供货协议和购货发票。

4.标准汤剂研究资料
（1）工艺研究
要求：应对标准汤剂制备工艺进行研究，确定工艺参数，依据确定的工艺制备15批以上标准汤剂。
① 总体描述：
1）制法：参照药典规范格式描述标准汤剂制法，附工艺流程图。
2）工艺：从饮片至干膏粉的完整制备工艺和参数，其中重点工艺参数应包括，饮片取样、前处理（破碎、闷、浸、润等）、加水量、煎煮（器皿及参数、加热次数、时间、温度）、滤材、浓缩参数（可考虑加入相对密度范围等参数）、干燥分装方式等。
② 制备工艺研究：
标准汤剂制备工艺研究前应提出饮片前处理、煎煮、固液分离、浓缩、干燥等工艺研究方案及方案制定的依据。
1）前处理：需要对饮片进行破碎、去壳等前处理的品种应提供前处理的依据并对前处理方法进行考察并确定参数，列入破碎方法、破碎粒度等。
2）煎煮：应包括取样量（100-200g）、浸泡、煎煮次数（一般二次，如一煎应说明原因）、加水量、煎煮时间、火候(煎药锅功率)的研究考察，同时应符合临床使用要求（即先煎、后下（采用沸水提取）、包煎等）。
3）固液分离：应包括间隔搅拌、过滤方式、滤液处理、滤器孔目等研究考察。
4）浓缩：应包括浓缩方式（减压、低温浓缩）、真空度、温度（一般不超过65℃，如超过应详细说明）、浓缩控制相对密度范围（可选做）、出膏率等的研究考察。
5）干燥：首选冷冻干燥成冻干粉，同时注意含挥发油成分的损失。必要时对含挥发油的药材，进行标准汤剂与冻干粉的比较，如冻干粉和标准汤剂差异大时，可以标准汤剂为对照。
6）工艺验证：对拟定的工艺进行工艺验证。
7）标准汤剂的制备：按照验证的标准汤剂制备工艺制备不少于15批次标准汤剂。

（2）标准汤剂质量研究
要求：应制定标准汤剂的质量标准，包括出膏率、薄层色谱、特征/指纹图谱、浸出物、含量及含量转移率等。根据15批以上标准汤剂的测定结果（平行样操作，以均值计算结果），对其中重要表征参数及标准汤剂研究进行说明：
① 出膏率范围：根据15批以上（包括15批）标准汤剂的出膏率，计算平均值或标准偏差（SD），结合实测数据确定出膏率范围，如出现离群值，应对离群值做出分析。
② 含量及含量转移率范围：
1）含量测定指标选定：应兼顾中医理论指导下临床药效特点、主要化学成分、配方颗粒水煎特点、现行版《中国药典》及相应炮制规范同品种质量标准，选定合理成分作为测定指标，并说明原因。
2）含量及转移率范围拟定：根据15批以上（包括15批）标准汤剂的含量及含量转移率测定结果，计算平均值或标准偏差（SD），结合实测数据，确定含量及含量转移率的范围，如出现离群值，应对离群值做出分析。
③特征/指纹图谱：采用液相或气相色谱法，根据品种水煎后化学成分特点，建立特征/指纹图谱；以对照药材作为随行对照物质；遴选特征峰应进行说明，并尽量进行峰归属和对照品指认；应合理拟定的相对保留时间、相对峰面积的规定范围，同时应考察煎煮过程中发生化学转化对特征图谱的影响。
④ 浸出物：应开展标准汤剂浸出物研究，为成品浸出物制定限度提供依据。
⑤ 标准汤剂质量标准的方法学考察：可参照资料7中成品质量标准起草说明开展。
（3）小结
要求：应对标准汤剂的原料选择、工艺考察、含量测定、特征图谱等研究内容的依据及过程进行小结。
（4）其它
要求：申报单位认为必须提供的其它与标准汤剂相关的研究资料。

昂妳

5.生产工艺研究资料
（1）制备工艺研究资料：
要求：应以标准汤剂的质量指标为依据，对生产工艺进行详尽研究。
① 总体描述
1）制法：参照药典规范格式描述制法并附工艺流程图。
2）工艺：提供本品包括工艺参数在内的详细生产工艺流程（包括原料的前处理、饮片规格、投料量、加水量、提取时间、加热温度、滤材目数、浓缩参数（减压、温度、清膏相对密度范围）、干燥方式、辅料（名称、加入方式、加入量）、制粒方式、包装规格、贮藏条件等。
② 工艺研究
要求：参考标准汤剂制备工艺，结合标准汤剂质量指标，考察各工序实施步骤，分步小结量质传递情况，通过小试、中试，优选合理工艺方案，并提供研究用设备、设施、原辅料及分析测试用仪器、试剂试药和测试方法等。
1）提取工艺：应对饮片前处理（破碎规格、提取前浸泡时间）、加水量及提取温度、时间、次数等进行考察，确定最佳工艺参数。
2）分离工艺：应考察过滤方式、滤材种类、滤材目数等。
3）浓缩工艺：应考察温度、时间、真空度等。
4）干燥工艺：应考察干燥方式、是否必要加入辅料及辅料加入量等。
5）成型工艺：应考察制粒方式、辅料加入量、制粒指标（性状、粒度、水分、溶化性、堆密度、休止角），成品得率等。
6）包装规格：应详细说明内外包装规格，单剂量、多剂量情况及特殊人群服用包装规格。
7）制成量确定方案：应根据标准汤剂表征数据推算，并结合优选工艺及实际生产情况进行修正、制定，充分说明制成量制定的合理性。
8）特殊工艺：如含挥发油的品种，应对挥发油进行充分研究，包括包合及加入方式，并结合标准汤剂研究结果，与标准汤剂达到较一致量质传递。
对上述步骤工艺研究进行汇总并进行验证后，形成大生产实施方案。

（2）生产试验与过程控制研究：
① 生产设备与物料
要求：应提供涉及仪器、耗材、原辅料包材用量的来源及型号规格。
② 对中间体的质量控制
要求：应制定中间体的质量控制标准及起草说明。具体制定方案与起草说明要求可参考标准汤剂、成品的质量标准及起草说明要求。同时，应提供用于生产的三批中间体的企业内控检验报告。
③ 关键工艺步骤与控制点
要求：应以工艺流程图形式列出关键工艺步骤的控制点、相关参数及控制范围，并对关键控制点进行详细工艺描述。对于产品质量属性（外观、粒度、溶化性、含量、出膏率、特征图谱峰面积变化（特征峰变化、杂峰变化）、安全性（引入杂质或转化杂质及含毒性成分的品种应重点控制）有较大影响的过程控制点应详细研究说明。同时应对关键过程控制点与标准汤剂表征参数的变化进行研究比较。
④ 制定分步工艺关键参数控制范围
要求：应考察并计算出分步工艺环节的出膏率、含量转移率并制定各分步工艺的关键参数指控制范围。
⑤ 异常情况分析
要求：大生产（或中试）数据应向标准汤剂数据靠拢，二者出现较大差距时，应研究阐明原因，提出解决方案。
⑥ 量质传递分析
要求：应提供出膏率、特征图谱、含量及含量转移率分析数据，说明从药材、标准汤剂、中间体、成品的量质传递数据的变化情况，提供三批生产批次数据与过程控制的条件和参数，对于其中发生较大传递偏差的情况，应予以说明，提出控制策略，证明整个工艺过程的合理性。（对于特征/指纹图谱，应说明特征峰相对峰面积的变化、非共有峰的变化）。

（3）其它：申报单位认为必须提供的其它工艺研究及验证资料。

6.与质量相关的其他研究资料
（1）质量研究文献：
要求：应提供本品质量相关的文献研究综述及文献资料，其中应包括本草考证、药材资源、栽培情况、饮片炮制加工及质量研究、不同基原或易混淆品种质量研究、化学成分研究、质量标准研究以及配方颗粒前沿研究文献（国内外情况）等内容。
（2）质量研究：
要求：应依据品种临床疗效、化学成分特点，提供相关物质基础研究、鉴别专属性研究、特征图谱研究及其特征峰指认、定量指标的选择及方法研究、生物学质控方法研究等资料。同时应根据品种特点，提供相关有害元素、真菌毒素监测研究、内源性毒性成分研究及其他控制安全有效风险点的过程管控研究资料。
（3）对照物质
要求：如为中检院已发放的对照物质，应提供其名称、批号等信息。如为新增对照物质，可参照中检院《药品标准物质原料申报备案办法》，提供新增标准物质研制、标定等资料和实物样品。
（4）其它：药品生产企业认为必须提供的其它质量研究相关资料。

7.质量标准研究资料
（1）质量标准：
依据：《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》中相关规定；《国家药品标准工作手册》（第四版）中相关要求；《中国药典》2020年版四部9101 分析方法验证指导原则。
要求：质量标准研究应针对配方颗粒特点，建立专属性薄层色谱及特征图谱或指纹图谱等整体控制方法进行鉴别；含量测定应选择水溶性有效成分或专属指标成分作为测定指标并根据标准汤剂的含量及含量转移率范围制定合理含量上下限度；为有效控制配方颗粒的安全性，应参照药材、饮片质量标准中规定的重金属、农药残留、真菌毒素限量制定相应的检查项目，对于药材、饮片标准中未规定上述安全性检查项目的品种应进行相应考察，根据考察结果确定是否有必要进行控制。
品种的质量标准研究应优先参考现行药典相关品种（炮制规格）的标准进行，同系列品种应在研究内容、形式上有一致性和相关性；书写格式、修约、图例应参照药典进行统一规范；涉及标准物质，应优先考虑使用中检院提供的，对照药材优先考虑使用生品对照药材。
①【品名】项应为炮制品或生品（基原名）配方颗粒及拼音名
②【来源】项应明确基原、拉丁名、药用部位，注明经炮制并按标准汤剂的主要质量指标加工制成的配方颗粒。
③【制法】项应明确投料量、主要工序，并统一为1000g制成量，出膏率范围上限不可超制成量，下限应注意与辅料的配比。
④【性状】项应明确颜色范围及气味，颜色范围不应跨多个色系，并按药典格式规范描述。
⑤【鉴别】项制定薄层鉴别应加强炮制饮片的专属性研究，加入对照药材优先选用生品，必要时增加水煎煮步骤。
⑥【检查】项除另有规定外，按照药典颗粒剂通则执行，如有特殊检查项或特殊试验操作可在正文体现。
⑦【特征/指纹图谱】项色谱系统应经过充分优化，一般特征峰应与相邻色谱峰达到基线分离，特征峰个数不少于6个。对照图谱的图例在标尺、配制浓度、峰形、峰高上应与供试品体现较一致的量质关系；特征图谱对照药材优先使用中检院提供生品，对照药材参照物溶液制备必要时可增加水煎煮步骤；指纹图谱的标准谱图应为15批标准汤剂及3批生产批次拟合而得。所附的色谱图均应为原图，不可经软件处理，色谱图下标注指认色谱峰及推荐色谱柱（注明型号、填料、柱长、内径、粒径）。
⑧【浸出物】项应依据标准汤剂研究和实际生产数据制定合理限度。
⑨【含量测定】项如特征图谱、含量测定项目具有相同的色谱条件、供试品制备方法，应统一参见【含量测定】项。
⑩【注意】项应与现行版药典同品种饮片标准一致。
⑪【规格】项应与【制法】项投料产出比一致。
⑫【贮藏】项应依据稳定性试验结果制定。
应结合产品实际情况制定严于法定标准的企业内控质量标准。

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（2）质量标准起草说明：
依据：《中国药典》通则“9101药品质量标准分析方法验证指导原则”及《国家药品标准工作手册》相关内容。
要求：提供质量标准的建立和方法学验证资料，提供详细的研究数据。
① 药品名称
要求：包括中文名称与拼音全拼，炮制品或生品应明确，如多基原品种，申报的基原用小括号在后面标注，如：炙甘草（胀果甘草）配方颗粒。
② 来源
要求：应说明基原（在资料1中提供基原证明文件）、药用部位、生长年限、采收时期、炮制规格等。
③ 制法
要求：应明确制成量（投料量）折算依据；出膏率规定范围依据（应参考标准汤剂研究，在出膏率均值±30%范围内）；辅料添加依据（存在不溶性辅料应详细说明）。
④ 性状
要求：应以三批生产批次的实际性状进行描述，并附彩图予以说明。

⑤ 薄层鉴别
要求：
1）采用彩色图片，主斑点比移值应在0.2-0.8；
2）以炮制品为原料的品种应进行专属性考察：比对同品种的生熟品区别、不同炮制规格区别；
3）多基原区别考察：比对同品种不同基原及异混品；
4）对照物质应包括对照品、对照药材（对照提取物），对照药材首选生品并进行比对考察，对照药材制备方法必要时加入水煮步骤，非中检院提供标准物质，应补充说明标定过程及中检院备案证明；
5）方法学考察应包括：供试品、对照品溶液浓度考察、专属性考察（空白试验）、重现性考察（标准品、供试品）、耐用性考察：薄层板（至少3种）考察、温湿度考察、展开剂（比例）考察、点样浓度（点样量）考察、展开检识条件考察。
6）最终对形成鉴别方法进行小结。

⑥ 检查
要求：各检查项均应有实际试验数据支撑，不可仅以文献考察论述。
1）应对重金属及有害元素残留、农药残留、二氧化硫残留、真毒毒素残留进行详细实际研究测定；
2）应包括目前准备上市销售的所有包装规格（单剂量、多剂量）；
3）溶化性试验的起草说明中应对单剂量、多剂量均进行研究；
4）应提交微生物限度检查验证资料。

⑦ 特征图谱
要求：
1) 色谱系统：提供研究用液相色谱柱，应注明厂牌（类别）、填料、柱长、内径、粒径（气相色谱柱，应注明厂牌、系列、填料、长度、内径、膜厚）等；色谱仪应注明厂牌、型号（具体）、检测器、操作系统。
2）色谱条件：色谱条件应进行充分优化；对色谱系统死体积进行研究，并对梯度程序优化；特征峰与相邻色谱峰应达到基线分离，必要时进行峰纯度检测。
3）特征峰指认与遴选：特征峰应尽量进行质谱归属，有条件的可进行对照品指认；S峰（多S峰）遴选应有详细考察说明；特征峰应包含品种主要大类成分，如未列选药典中指标成份，应详细研究说明。
4）采用炮制品为原料品种的专属性研究与多基原品种的区别研究：特征图谱应考察品种与其所有炮制规格的差别及与生品差别；多基原品种或常见易混淆品种应研究说明。
5）特征峰相对保留时间规定值范围：一般应不超过±10%范围。若超过±10%范围，可考虑增加参照物，即特征图谱测定中采用1个或多个参照物分别对不同特征峰的相对保留时间做出规定。
6）应以中检院对照药材作随行对照物质：必要时对照药材溶液制备前处理增加水煎步骤，优先选用生品，对照药材与炮制品在特征图谱有较大区别的使用相应炮制品规。
7）指纹图谱的对照图谱应为15批次标准汤剂与3批生产成品制剂共同拟合；拟合模式（全峰匹配、特征峰标记峰匹配）应说明，如采用标记峰匹配，应对非共有峰占比进行研究，在起草说明中规定占比范围；相似度一般不得低于0.90。
8）方法学验证研究（可参照含量测定方法学考察内容进行）。

⑧ 浸出物
要求：限度应结合标准汤剂浸出物研究结果及实际生产数据制定。

⑨ 含量测定
要求：
1）色谱系统：提供研究用液相色谱柱，应注明厂牌（类别）、填料、柱长、内径、粒径（气相色谱柱，应注明厂牌、系列、填料、长度、内径、膜厚）等；色谱仪应注明厂牌、型号（具体）、检测器、操作系统。
2）色谱条件优化：应对色谱系统进行充分优化；对色谱系统死体积进行研究；分离度应不小于1.5，拖尾因子在0.95-1.05，必要时进行峰纯度检测。
3）待测成分选择：应结合临床效用、化学成分、水煎特点综合遴选，并参考现行药典相关品种，如未列选药典中含测项目或指标成份的，应详细研究说明。
4）供试品及标准物质溶液制备：应优先考察现行药典中相关品种制备方法。
5）限度范围：结合标准汤剂研究结果及实际生产数据制定。
6）试验验证及方法学考察内容至少应包括：供试品前处理：溶剂、提取方式；专属性；准确度：回收率应为3水平，各3份；精密度：包括重复性、中间精密度、重现性；线性；耐用性：包括流动相pH值（如存在酸碱性，建议考察）、流动相比例、波长、柱温、流速，色谱柱至少3种品牌（如只适用于单品牌，应试验多批号验证），至少2种品牌色谱仪。

所有考察结果RSD%应不大于2%（建议参考《国家药品标准工作手册》详细制定）。

⑩ 规格：应与制法项投料产出比一致。
⑪ 贮藏：应参考稳定性试验结果制定。

（3）委托研究后的方法学转移研究
要求：申报品种的研究过程中因申报单位条件受限，由其他单位协助或承接相关研究内容的（如标准物质自行提取、分析仪器租赁、分析方法外包），应详细说明，并附实验室资质证明（应通过省级以上CMA认证或CNAS认证，具备药品领域检测能力的实验室）。同时，申报的质量标准正文内容需要该实验室进行专属性、重现性和准确度的方法学转移研究。

（4）第三方实验室复核报告
要求：申报单位在完成申报品种质量标准起草，将用于大生产的三批申报品种提交第三方实验室（应符合《技术要求》中指定实验室和人员要求，推荐省级药品检验所）进行复核。通过后，取得复核报告及复核意见，方有资格提交申报受理。