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发表于 2023-12-18 16:34:24
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四川省医疗机构中药制剂临床研究技术指南
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四川省医疗机构中药制剂临床研究技术指南
根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）、《药物临床试验质量管理规范》的有关规定，结合医疗机构中药制剂的特点，参照《药品注册管理办法》和《中药注册管理补充规定》，制定中药制剂临床研究技术指南。其目的是指导医疗机构制定临床研究计划和方案，规范临床研究行为，真实客观地获得中药制剂安全性、有效性的数据及结论；明确免报临床研究资料的条件及范围；为医疗机构中药制剂临床评价提供明确统一的研究技术指南。
一、临床研究的前提
进行医疗机构中药制剂的临床研究前，必须取得四川省食品药品监督管理局《医疗机构制剂临床研究批件》和本单位医学伦理委员会《临床研究医学伦理审查批件》（未建立伦理委员会的医疗机构可委托其他医疗机构伦理委员会审批）。医疗机构中药制剂的临床研究应当遵循《药物临床试验质量管理规范》。
临床研究用的中药制剂，应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》的要求配制，配制的制剂应当符合申报的质量标准，并经检验合格。
二、临床研究的场所
医疗机构制剂的临床研究，一般应在提出申请的本医疗机构进行。
如本单位不具备开展临床试验的条件，可委托具有药物临床试验资格的机构开展临床试验。
三、临床研究的期限
《医疗机构制剂临床研究批件》的有效期为2年，逾期未启动临床研究者需重新申请。自批准之日起3年内应完成临床研究及总结报告，如临床试验已开展但因特殊情况未如期完成，应提前60日向四川省食品药品监督管理局提出延期申请。
四、免报临床研究资料的条件及范围
（一）根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化），且该处方在医疗机构具有5年及以上使用历史，需提供100例以上的相关原始病历或处方等相关使用证明文件。
（二）利用传统工艺配制（即制剂配制过程中没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化）的古代经典名方目录（或部分少数民族民间习用）中的品种（见附件1），适应症必须在原处方的功效主治中选择，可采用适宜的现代医学术语表达，同时符合中医理法方药特点；制剂名称应符合医疗机构中药制剂命名原则，处方剂量、剂型和用法用量应根据临床实际合理选择。
（三）已有同品种取得制剂批准文号的中药制剂（需取得首家获得批准文号注册申请人的书面同意）。
（四）改变剂型不改变给药途径，且物质基础不发生变化的制剂。
（五）已经完成100例以上临床试验，能够提供临床试验报告或阶段报告的各级科技管理部门正式立项的科研课题协定处方或制剂。
（六）采用国家公布的药食两用中药进行组方研制的中药制剂。采用国家公布的“药食两用物品”和“可以作为保健食品的物品”进行组方研制的中药制剂（其中可以作为食品的中药药味数不得超过处方药味数的百分之三十）。
（七）临床协定方、经典名方、药食两用验方、科研协定方、少数民族验方等的组成中，不得含有毒性药材（指现行版药典和已颁布的法定药材标准中标注为“有毒”、“大毒”或“剧毒”的药材），不得有配伍禁忌，单味药日用量不得超过药典规定日用最大量。
（八）其他中医处方、少数民族医药处方，只要符合上述条件者，可以参照条件准备研究资料，供评审专家评审。
五、临床研究方案的制定
根据《药物临床试验质量管理规范》的有关规定，结合医疗机构中药制剂拟定的功能主治，制定合理、可行的临床研究方案，取得《医疗机构制剂临床研究批件》后，再经伦理委员会（未建立伦理委员会的医疗机构可委托其他医疗机构伦理委员会）审查批准后，方可实施。
经审评通过存档的临床研究方案将作为临床总结资料审评的依据，研究者应严格按存档的临床研究方案开展临床研究。
六、临床研究方案设计规范
（一）试验目的
1、确立试验目的原则
（1）中药临床试验目的应明确、具体，具有可行性，要注重突出中医药特点。
（2）一个临床试验一般以一个主要试验目的设计，根据试验需要有时可设计次要试验目的。
2、确定试验目的的依据
（1）参照中药制剂处方组成、功能特点以及既往临床使用经验。
（2）参照临床前的药效、毒理学试验结果。临床前的药效学试验已证实的药理作用，是确定试验目的的重要依据之一。一般临床试验目的应与药效学实验结果相适应，而临床前的毒理学试验的支持是确定试验目的的必要前提。
（二）试验设计
1、临床试验设计的原则
临床试验必须遵循对照、随机和可重复的原则。
2、临床试验设计的基本方法
（1）随机化
临床试验的随机化主要包括分组随机和试验顺序随机，常采用分层、分段随机化方法。
（2）盲法
临床试验根据设盲的程度分为双盲、单盲。不设盲的试验称为开放试验或非盲法试验。盲法的实施应符合有关法规和技术规范的要求。鼓励采用盲法设计。
（3）对照
对照方法包括阳性药物对照、空白对照、安慰剂对照。由于医疗机构制剂临床试验的主要目的是确定对目标适应症的有效性和安全性，且样本量较小，因此，应在符合医学伦理学原则的前提下鼓励采取安慰剂对照。阳性对照药一般采用已上市的、功能相同或类似且疗效公认的中成药。
（4）样本量
每个适应症的试验病例数不得少于60例，对照组另设。试验样本量要符合统计学要求。
3、受试病例选择
（1）诊断标准
疾病诊断标准：疾病西医诊断标准应采用国际、国内普遍接受的诊断标准，或权威机构颁布、全国性专业学会和一些权威性的著作标准。对疾病有不同分型（分期、分度、分级）的要列出分型（分期、分度、分级）标准。诊断标准要公认、先进、可行，并注明西医诊断标准的名称、来源等。必要时对标准采用的具体情况加以说明。
证候诊断标准：中医证候诊断标准应参照现行的全国统一标准制定，若无现行标准，可采用全国专业学会或国际会议等提出的标准。中医证候诊断标准应公认、权威、可行，注意说明诊断标准的名称、来源等。
中医证候诊断标准的内容一般应包括主症和次症，主症和次症宜分别列出。要注意到中医舌、脉特征，并特别注意证候的特异性指标或特征性指标。
症状体征量化标准：需要尽量使观察指标客观化。症状体征需分级量化。症状体征的分级量化应根据病症情况决定，分级量化要合理。
（2）病例纳入标准
入选标准必须与临床试验的目的相符合，包括疾病的诊断标准、证候诊断标准，入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其他相关的标准如年龄、性别等。应特别注意的是，为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。
（3）病例排除标准
制定排除标准，应根据试验目的，考虑年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、家族史、鉴别诊断等因素。
4、研究用药物
包括试验药物的名称、规格、配制单位、批号及标签格式、包装规格等；对照药物的名称、规格、生产单位、批号及药品批准文号等，并阐明对照药物选择的理由及依据。
5、治疗方案
包括基础治疗、具体分组治疗方法、疗程、合并用药等。
6、观测指标
（1）人口学资料
包括年龄、性别、种族、身高、体重、健康史、用药史、患病史等。
（2）一般体格检查
如呼吸、心率、血压、脉搏等。
（3）安全性指标
试验过程中出现的不良事件。
与安全性判断相关的实验室数据和理化检查，如三大常规、肝肾功能、心电图等。注意加强对毒性靶器官不良反应的观察。
处方中不含毒性药材、疗程3天以内、预期安全性风险小的皮肤外用制剂可不作实验室指标检测。
与预期不良反应相关的检测指标。
（4）疗效指标
主要疗效指标：反映制剂主要作用的特征性指标，可以是症状、体征、生化指标、病理指标等，主要疗效指标应该明确，一般为1~2个。
次要疗效指标：反映制剂次要作用的疗效指标。
7、疗效评定标准
应根据试验目的选择最新、公认的疗效评定标准，包括疾病疗效评定标准、证候疗效评定标准及标准来源等。
8、不良事件的观察与记录
包括预期不良事件、试验期间实际发生的不良事件的观察与记录方法、不良事件与试验药物因果关系判断方式、严重不良事件的报告途径等。
9、数据管理与统计分析
应有数据双份录入、核查、答疑等的规定；统计分析计划，统计分析数据集的规定；所选用的统计分析软件，检验水准的规定，给出统计分析方法、统计量及P值等。
10、预期进度
包括临床试验需要的总时间、病例收集时间、统计及总结时间等。
11、临床试验的质量控制与质量保证
包括试验相关的伦理学，临床试验预期的进度和完成日期，临床观察、随访和保证受试者依从性的措施，数据可溯源性的规定，试验结束后的随访和医疗措施，参加试验各方承担的职责及其他有关规定等。
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