药物警戒快讯

瑶花

国家药监局2021-09-02发布药物警戒快讯第8期（总第220期）

      内容提要        
　　1.美国删除他汀类药物孕妇禁用的警示信息但仍建议妊娠期停用他汀类药物
　　2.EMA就维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病患者中的肿瘤溶解综合征风险发布致医务人员函
　　3.英国警示CDK4/6抑制剂可引起间质性肺病和肺炎
　　4.加拿大提示妊娠20周以上使用非甾体抗炎药或可致未出生婴儿肾脏损害风险
　　5.澳大利亚发布关于哌甲酯妊娠期间使用相关警示信息

美国删除他汀类药物孕妇禁用的警示信息但仍建议妊娠期停用他汀类药物

　　2021年7月26日，美国食品药品管理局（FDA）要求取消对怀孕期间使用他汀类降脂药的最高级别警告；尽管发生了变化，但大多数患者在得知怀孕后仍应停止服用他汀类药物。FDA对所有可用数据进行了全面审查，并要求他汀类药物制造商对药品处方信息进行更新，包括更新所有处方药说明书中的怀孕和母乳喂养信息。
　　患者服用他汀类药物时不应哺乳，因为药物可能会进入乳汁并对婴儿构成风险。大多数人可以暂时停用他汀类药物，直到母乳喂养结束。然而需要持续使用他汀类药物的患者，不应进行母乳喂养，可以使用婴儿配方奶粉或其他替代品。
　　FDA要求修改整个他汀类药物处方信息中有关妊娠期使用的信息，这些修改包括取消在所有怀孕患者中使用这类药物的禁忌。禁忌项是 FDA 最高级别的警告，只有在该药物风险明显超过了任何可能的获益不允许使用时才会添加。因为在一小群非常高风险的孕妇中他汀类药物的获益包括可以预防严重或可能致命的事件，所以在所有孕妇中禁用这些药物是不合适的。
　　FDA 预计取消禁忌症将使医务人员和患者能够就药品获益和风险做出个人决定，特别是对于那些心脏病发作或中风风险非常高的人，包括患有纯合性家族性高胆固醇血症的患者和以前曾有过心脏病发作或中风的患者。他汀类药物可安全用于未怀孕但可能怀孕的患者。
　　FDA批准的在美国上市的他汀类药物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
　　FDA 审查了过去数十年来在孕妇中使用他汀类药物的病例系列和前瞻性及回顾性观察队列研究数据。多项大型、设计良好的对照观察性研究并未发现妊娠期使用他汀类药物与主要出生缺陷增加相关。最近的 2015 年医疗补助队列关联研究将1,152 名暴露于他汀类药物的孕妇与 886,996 名对照进行了对比，在对潜在混杂因素进行调整后，未发现在妊娠前三个月使用他汀类药物有显著的致畸作用。这项研究使用基于倾向评分的方法来控制产妇的年龄、糖尿病、高血压、肥胖症以及酒精和烟草使用情况，在控制混杂因素后，尤其是存在既往糖尿病的情况下，在怀孕前3个月使用他汀类药物组和未使用他汀类药物组之间先天性畸形的相对风险为1.07（95% 置信区间 (CI) 0.85 至 1.37）。在考虑混杂因素后，经评估任何器官特异性畸形都没有统计学上的显著增加。在大多数怀孕情况中，他汀类药物治疗是在怀孕前就开始的，并在确定怀孕前三个月的某个时间点停止。该研究的局限性包括依赖医生编码来定义是否存在畸形、缺乏对某些混杂因素（如体重指数）的控制、使用处方配药来验证是否使用他汀类药物，以及缺乏死胎的信息。
　　已发表的孕妇使用他汀类药物的前瞻性和回顾性观察性队列研究数据显示，没有充分的证据证明存在与药物相关的流产风险。许多较早的研究没有报告或讨论流产率；然而，有三项研究在其分析中纳入了流产，并且在对混杂因素进行调整后并未发现风险增加。2009 年，McGrogan 等人报告了调整后的终止妊娠风险比为2.48（95% CI 1.65-3.73）。然而，这项研究没有区分选择性终止妊娠和流产，并且在一项针对怀孕期间接触禁忌药物孕妇的研究中，预计选择性终止妊娠的比率会增加。在一项针对孕妇服用他汀类药物的六项小型观察性研究的荟萃分析中，Zarek等人报告流产的风险比为1.35（95% CI 1.04-1.75）。然而，分析中包含的许多研究（包括 McGrogan 2009 年的研究）都较早，也没有控制那些已知的会增加流产风险的多个混杂因素。2017年，McGrogan 等人发表了一项回顾性队列研究，专门将胎儿流产作为主要研究结局，作者比较了281名服用他汀类药物的孕妇与 2,643 名对照组，队列匹配了母亲的年龄、糖尿病、高血压和体重指数，并使用自由文本来帮助识别流产类型（即流产与选择性终止），他们发现他汀类药物暴露组的流产率为25%，而对照组为21%，调整后的风险比为1.64（95% CI 1.1-2.46）。尽管试图控制糖尿病的存在，但作者承认可能仍然存在一些混淆因素，因为该研究没有控制糖尿病的类型或严重程度，这会影响流产率。他们还认识到基于怀孕期间改变的行为模式，对吸烟和饮酒的遗留错误分类也可能存在。
　　FDA 还重新审查了他汀类药物开发项目的非临床数据。全部数据表明他汀类药物导致畸形或胚胎胎儿致死的可能性有限，并且在人类胚胎胎儿发育期间及产前和产后期间影响神经系统发育的可能性有限。
　　给患者的信息
　　* FDA 已要求他汀类降脂药制造商在当前的处方信息中删除最高级别的警示信息，即妊娠期患者不应使用他汀类药物。但大多数患者在得知自己怀孕后仍应停用他汀类药物。
　　* 在服用他汀类药物时怀孕或疑似怀孕，请联系医务人员。医务人员会建议是否应该停止服用该药。
　　* 如果没有怀孕但可能怀孕，此时使用他汀类药物是安全的。在知道自己怀孕之前服用他汀类药物，一般不太可能伤害到胎儿。
　　* 正在哺乳或计划哺乳，请联系医务人员。不建议服用他汀类药物的患者进行母乳喂养。医务人员可以帮助确认母乳喂养还是需要继续服用药物将更有获益。如果需要持续他汀类药物治疗，可以使用婴儿配方奶粉和其他替代品。
　　* 对于怀孕期间或哺乳期间使用的所有药物，请咨询医务人员。
　　给医务人员的信息
　　* FDA要求他汀类降脂药造商删除当前处方信息中包含的禁忌症，即删除他汀类药物不得用于妊娠期患者的信息。
　　* 医务人员应停止对大多数怀孕患者他汀类药物的治疗。或者应考虑个体患者的持续治疗需求，尤其是妊娠期心血管事件风险非常高的患者，例如纯合性家族性高胆固醇血症患者或已确诊的心血管疾病患者。
　　* 未怀孕但可能怀孕的患者使用他汀类药物是安全的。告知怀孕早期意外暴露他汀类药物的患者，这种情况不太可能对发育中的胎儿造成伤害。
　　* 妊娠期一般不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期暂时停用降脂药物对大多数原发性高脂血症患者长期治疗的结局影响不大。
　　* 目前没有确切的证据证明他汀类药物会导致流产。
　　* 观察性研究未发现在调整潜在混杂因素后，妊娠期间使用他汀类药物会导致相关的出生缺陷增加。动物数据表明他汀类药物导致畸形的可能性有限，影响发育中的神经系统或导致胚胎胎儿死亡的可能性有限。然而，他汀类药物会减少胆固醇以及可能合成胆固醇的其他生物活性物质，因此，给孕妇服用他汀类药物可能会对胎儿造成伤害。请告知孕妇这种潜在风险。
　　* 一些他汀类药物已被证明会经乳汁分泌，并且基于作用机制可能会对母乳喂养的婴儿造成伤害。
　　* 建议可能怀孕的患者及时将已知或疑似怀孕的情况告知医务人员；如果患者正在母乳喂养或计划母乳喂养，要跟患者讨论是否需要暂停他汀类药物治疗。

（美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接：https://www.fda.gov/drugs/drug-s ... ns-during-pregnancy

　　

EMA就维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病患者中的肿瘤溶解综合征风险发布致医务人员函

    　欧洲药品管理局（EMA）网站近期发布了维奈克拉薄膜衣片（venetoclax film coated tablets, 商品名：Venclyxto）的致医务人员函，提醒医务人员维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病患者（chronic lymphocytic leukaemia, CLL）中的肿瘤溶解综合征（tumour lysis syndrome, TLS）风险。该函件的主要信息如下：
    　摘要
　　* 在维奈克拉片用药患者中观察到了TLS死亡病例，其中甚至有使用剂量滴定方案（dose-titration schedule）的最小剂量的患者；
　　* TLS是维奈克拉的已知风险；
　　* 所有用药患者均需严格遵守产品特性概要（SmPC）中的剂量滴定方案和TLS风险最小化要求；
　　* 所有处方医生均需向用药患者提供患者卡（patient card）。
     　安全问题的背景信息
     　维奈克拉是选择性的B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）蛋白抑制剂，可恢复癌细胞的凋亡过程。维奈克拉可单独或与利妥昔单抗联合使用治疗既往接受过治疗的CLL成年患者，以及与奥妥珠单抗联合使用治疗此前未经治疗的CLL患者。
     　使用维奈克拉可导致肿瘤负荷快速减少，因此对于所有CLL患者而言，在开始用药和剂量滴定阶段均可带来TLS风险。
     　肿瘤体积的快速缩小会导致代谢异常，有时会进展为临床毒性作用，包括肾功能不全、心律失常、癫痫和死亡（即临床TLS）。在上市后环境中，接受维奈托克治疗的CLL患者报告了TLS死亡病例。其中一些事件发生在接受单剂维奈克拉20mg（开始用药和剂量滴定阶段使用的最低剂量）的患者和TLS中低风险的患者中。
     　已对SmPC进行修改以反映更新后的建议，强调所有CLL患者均需严格遵守 TLS风险最小化措施的重要性，无论其肿瘤负荷和其他TLS已知风险因素情况为何。
     　为最小化CLL患者的TLS风险，处方医生应做到：
　　* 评估患者的TLS风险水平特定性因素，包括合并症，特别是肾功能下降、肿瘤负荷和首次给药前的脾肿大；
　　* 在首次给药前，对所有患者均进行预防性的水化和抗高尿酸血症治疗；
　　* 监测血生化指标，开展肿瘤负荷分类评估；
　　* 当血生化指标发生变化或出现提示与维奈克拉有关的TLS症状时，遵循推荐的用量调整方案和措施；
　　* 为每位患者提供患者卡（患者卡将发放至处方医生）。卡片内容将包括补水的重要性和TLS的症状清单，并提醒患者如果出现这些症状应立即就医。

（欧洲药品管理局EMA网站）

      原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/med ... is-syndrome-tls-cll

英国警示CDK4/6抑制剂可引起间质性肺病和肺炎

　　英国医药和健康产品管理局近期发布信息称，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6抑制剂）阿贝西利（abemaciclib）、哌柏西利（palbociclib）、ribociclib可导致间质性肺病和肺炎，包括严重病例。接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者出现间质性肺病和肺炎，也有一些死亡病例的报告。在欧盟对安全数据进行评估之后，这些药品的产品特征概要（SmPC）和患者信息卡（PIL）已经更新，包括对以上风险的警告。
　　对医务人员的建议
　　abemaciclib、palbociclib和ribociclib适用于某些局部晚期或转移性乳腺癌（完整适应症见产品说明书）。已有使用这些药品导致间质性肺病和肺炎的病例报道，并有严重或致死病例。
　　在门诊预约期间，询问患者有关间质性肺病和肺炎的肺部症状，如咳嗽或呼吸困难，并建议他们在症状出现时立即寻求帮助。
　　参考SmPC特别是第4.2和第4.4节的建议，评估出现新的或恶化的呼吸道症状的患者，并根据事件的严重性考虑剂量中断、修改或中止。
　　确保向患者提供PIL，以提供有关药品信息及说明患者应该注意的症状。
　　医务人员向患者提供的建议
　　如果服用CDK4/6抑制剂时出现新的或恶化的呼吸道症状，如咳嗽或呼吸急促，立即向医务人员咨询。
　　已有服用这些药品患者的肺病（包括肺部炎症）报告，这些肺部疾病可能更严重或危及生命。
　　务必阅读药品附带的信息卡，并与医务人员沟通交流。
　　CDK4/6抑制剂
　　CDK4/6抑制剂abemaciclib（商品名Verzenios)、palbociclib（商品名Ibrance)和ribociclib（商品名Kisqali)与芳香化酶抑制剂或氟维司坦联合用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌。在绝经前或围绝经期妇女中，内分泌治疗应与促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂联合使用。

（英国医药和健康产品管理局网站）

        原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-update/cdk4-slash-6-inhibitors-abemaciclibv-palbociclibv-ribociclibv-reports-of-interstitial-lung-disease-and-pneumonitis-including-severe-cases

加拿大提示妊娠20周以上使用非甾体抗炎药或可致未出生婴儿肾脏损害风险

    　2021年6月8日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息称，孕妇从怀孕大约20周或以后开始使用非甾体抗炎药（NSAIDs），可能会导致未出生婴儿罕见但严重的肾脏问题，并可能导致羊水过少和其他可能的并发症。
    　加拿大卫生部已经完成了一项安全审查，确认从怀孕约20周或之后开始使用非甾体抗炎药，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和塞来昔布，可能会导致未出生婴儿罕见但严重的肾脏问题，并可能导致羊水过少和其他可能的并发症，例如在新生儿中引发肺发育受损和关节运动功能丧失（肢体挛缩）。
    　根据上述研究发现，加拿大卫生部建议孕妇在怀孕大约20至28周期间不要使用非甾体抗炎药，除非主管她们的医务人员建议这样做。非甾体抗炎药的处方和非处方产品说明书标签将更新上述信息。
    　如果医务人员认为患者在怀孕20至28周期间使用非甾体抗炎药是必要的，加拿大卫生部建议在最短的时间内使用最低的有效剂量，如果治疗时间超过48小时，可考虑通过超声监测羊水水平。这些建议不适用于低剂量(81毫克)阿司匹林的使用，儿童专用配方(即那些仅适用于12岁以下儿童) 或直接用于眼部给药的非甾体抗炎药。
　　消费者建议
　　* 在怀孕20 - 28周时不要使用非甾体抗炎药，除非主管医务人员建议这样做。
　　* 在怀孕最后3个月(即超过28周至妊娠结束)，使用非甾体抗炎药仍是禁忌(不得使用)。
　　* 如果怀孕并使用过非甾体抗炎药，并且有健康问题，请咨询主管医务人员。
　　* 向加拿大卫生部报告任何健康产品的副作用或投诉。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://healthycanadians.gc.ca/r ... 2021/75763a-eng.php
　　

澳大利亚发布关于哌甲酯妊娠期间使用相关警示信息

　　澳大利亚治疗产品管理局（TGA）近期发布消息，告知医务人员，已经把妊娠期间使用哌甲酯的新信息更新到产品信息（Product Information，PI）文件中。观察性研究中发现，与未使用过哌甲酯的孕妇相比，在妊娠前三个月接受哌甲酯治疗的孕妇，其胎儿心脏畸形发生率略有增加。因此，哌甲酯的妊娠期用药分类已从B3类改为D类，PI文件包括与出生缺陷和畸形有关的最新安全信息。
　　哌甲酯是一种中枢神经系统兴奋剂。其作用机制尚不完全清楚，可能通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，促进单胺类物质释放到神经元外空间而发挥作用。
　　哌甲酯在澳大利亚以Ritalin（利他林）、Concerta和其他仿制药商标名销售。利他林有即释片（Ritalin10）和缓释胶囊（Ritalin LA）两种剂型，用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）。Ritalin10也适用于治疗嗜睡症。Concerta是一种缓释片，适用于ADHD的治疗。利他林和Concerta的产品信息都已更新，已将这些新信息纳入其各自的“4.6生育、怀孕和哺乳”部分。
　　澳大利亚的不良事件报告
　　截至2021年6月4日，TGA未收到与哌甲酯相关的胎儿心脏畸形病例。然而世界卫生组织的全球个人病例安全报告数据库VigiBase已经收到了28份关于该不良事件的报告。
医务人员信息
    　除非经医生评估潜在获益大于可能风险，否则不应给育龄妇女处方哌甲酯。

                   （澳大利亚治疗产品管理局TGA网站）

       原文链接：https://www.tga.gov.au/publication-issue/methylphenidate-use-pregnancy



延伸阅读：
      药物警戒质量管理规范（国家药监局公告2021年第65号)
      属于对抗医学的西医必将被中医为主的自然医学所取代
      古代对医生的赞美之词典故
      抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021年版）（国卫办医函〔2021〕336 号）
      食品药品监管总局 公安部 国家卫生计生委关于公布麻醉药品和精神药品品种目录的通知(食药监药化监〔2013〕230号)
      儿童如何预防新冠肺炎
      西医能代替中医吗
      偏见是中医振兴路上最大拦路虎
      国外某中医大师放狂言 李时珍是中医的败类
      目睹当下中医八大怪现状
      工程院院士汤钊猷：西医临床四十年，一直同步用中医

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国家药监局2021-08-12发布药物警戒快讯第7期（总第219期）

      内容提要
　　1.日本在帕博利珠单抗产品说明中增加暴发性肝炎和肝衰竭提示
      2.澳大利亚发布应对带状疱疹疫苗病毒感染风险的安全措施
　　3.澳大利亚更新安非他酮说明书中血清素综合征风险

日本在帕博利珠单抗产品说明中增加暴发性肝炎和肝衰竭提示

　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修改帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：可瑞达Keytruda）的产品说明，增加有关暴发性肝炎（fulminant hepatitis）和肝衰竭的提示。
　　帕博利珠单抗在日本的获批适应症目前为：恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤、化疗后进展的不可切除的尿路上皮癌、化疗后进展的晚期或复发性微卫星不稳定性高（MSI-H）实体瘤（仅限于难治性或对标准治疗不耐受的患者）、不可切除的或转移性肾细胞癌、复发性或转移性头颈部癌、化疗进展的不可切除的晚期或复发性 PD-L1阳性食管鳞状细胞癌。
　　鉴于在帕博利珠单抗用药患者中收到了暴发性肝炎和肝衰竭的报告，MHLW/PMDA在咨询专家后认为，有必要对该产品的产品说明进行修改。在过去3个财政年度间，日本共收到29例肝衰竭报告（其中5例怀疑用药与事件之间存在合理的因果关联性），迄今已有18例死亡（其中3例怀疑用药与事件后死亡之间存在合理的因果关联性）。上述报告中包括7例暴发性肝炎病例（其中2例怀疑用药与事件之间存在合理的因果关联性），迄今已有6例死亡（其中2例怀疑用药与事件后死亡之间存在合理的因果关联性）。
　　PMDA要求帕博利珠单抗的产品说明做如下修改：
　　1.在“重要注意事项（IMPORTANT PRECAUTIONS）”项下有关肝损害和硬化性胆管炎的提示部分增加“暴发性肝炎、肝衰竭”；
　　2.在“具有临床意义的不良反应（Clinically Significant Adverse Reactions）”项下的“肝功能损害、肝炎、硬化性胆管炎”部分增加“暴发性肝炎、肝衰竭”。

　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

　　原文链接如下：https://www.pmda.go.jp/files/000241104.pdf
　　

　　澳大利亚发布应对带状疱疹疫苗病毒感染风险的安全措施

　　2021年6月2日，澳大利亚治疗药品管理局（TGA）针对带状疱疹疫苗Zostavax的播散性水痘带状疱疹病毒感染的致命风险发出新的警告。为管理该风险，在Zostavax的产品信息中新增了黑框警告，包括使用疫苗前的预筛查和基于风险的评估，以及对疑似病例的管理。
　　Zostavax是一种水痘-带状疱疹病毒减毒活疫苗，用于预防50岁及以上患者的带状疱疹，以及预防60岁及以上患者与该病毒相关的神经疼痛。该疫苗已被澳大利亚列入了针对70至79岁人群的国家免疫规划中。水痘-带状疱疹病毒是引起水痘和带状疱疹的病毒。水痘-带状疱疹病毒的感染可局限于局部皮肤，但也可能以更严重、更广泛的形式，影响更广泛的身体区域，广泛感染称为播散性水痘带状疱疹病毒感染。Zostavax最常见的不良事件是注射部位的反应，如发红、疼痛和肿胀。严重反应非常罕见，如播散性水痘带状疱疹病毒感染。
　　TGA一直密切监测播散性水痘带状疱疹疫苗株感染的报告，并针对接种Zostavax疫苗后发生的三起死亡事件发布了若干安全性警示。对这一安全性问题的调查发现，Zostavax的获益仍然大于风险，但需要进行风险控制。
　　Zostavax的资助者默沙东被要求开展以下活动: 向医护人员提供患者警报卡，并分发给每个接受Zostavax的患者(于2021年6月25日完成)；向Zostavax的所有供应商提供冰箱贴纸，贴在药品存放的冰箱上(2021年6月25日完成)；写信告知医护人员黑框警告声明的内容(2021年5月28日完成)；更新当前的风险管理计划和定期安全更新报告，包括对该风险的考虑。
　　给消费者的信息
　　Zostavax的消费者药品信息（CMI）增加以下黑框警告:
　　Zostavax是一种活疫苗，不应用于免疫系统薄弱的人群，以免因感染疫苗病毒而导致严重疾病和死亡。
　　如果你正在服用的药物可能会削弱免疫系统，包括高剂量的皮质类固醇或抗癌药物，或其他治疗，请告知医生。
　　如果你在接种疫苗后感到不适，应该寻求医疗关注，并告诉医生你最近接受了Zostavax。
　　如有下列情况，请立即就医:
　　在接种疫苗2 - 4周内出现水痘样皮疹
　　感到不舒服
　　发烧。
　　给医护人员的信息
　　Zostavax的产品信息（PI）增加以下黑框警告:
　　在使用Zostavax减毒活疫苗后，患者因疫苗株(Oka)导致的播散性水痘带状疱疹病毒感染(VZV)的情况很少。在澳大利亚有疫苗相关的播散性水痘带状疱疹病毒感染而导致死亡的报告，包括使用低剂量免疫抑制药物的患者。随着免疫抑制程度的增加，风险增加。
　　Zostavax禁忌使用于目前或近期因原发或获得性疾病或药物治疗导致严重免疫功能低下的患者(见4.3禁忌症)。
　　在使用任何剂量的Zostavax之前，需要进行仔细的预筛查和基于风险的评估。如果可以，评估应包括医疗专家会诊和潜在的VZV抗体筛查。在获得建议和/或结果之前，不要接种。
　　澳大利亚免疫接种手册包含了对免疫功能低下或有免疫功能低下风险的患者使用Zostavax的具体指导。如果不能确定患者的免疫功能低下程度和接种疫苗是否安全，不要接种疫苗，并寻求进一步的专家建议。
　　任何在接种疫苗后2至4周出现播散性水疱(水痘样)皮疹的患者，或感到不适或发烧的患者，应立即就医，并确保医护人员了解最近的疫苗接种史。
　　如果免疫抑制患者因疏忽接种了疫苗，应告知患者有播散性VZV感染的可能性，如果出现怀疑VZV感染的症状，应寻求医疗建议，以便考虑进行抗病毒治疗。
　　如果最近接受Zostavax治疗的人怀疑感染了播散性VZV，医疗保健专业人员应:
　　?尽早咨询临床微生物学家或传染病医生，进行适当的诊断测试
　　?在适当的情况下，在等待试验结果的同时启动适当的经验性抗病毒治疗
　　?如可行，应与治疗专家协商停止免疫抑制。

（澳大利亚TGA网站）

　　原文链接如下：tga.gov.au/alert/zostavax-vaccine-2

澳大利亚更新安非他酮说明书中血清素综合征风险

　　2021年7月2日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布消息更新安非他酮说明书中血清素综合征风险。医务人员被告知，含安非他酮产品的产品信息 (PI) 文件已更新：如果该药物与其他已知与血清素综合征相关的药物（包括选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs) 和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)）联合治疗时，有关血清素综合征风险的警告。如果临床上需要与其他血清素能药物联合治疗，建议仔细观察患者的体征。
　　安非他酮是儿茶酚胺（去甲肾上腺素和多巴胺）的神经元再摄取的选择性抑制剂，对吲哚胺（5-羟色胺）的再摄取影响最小，对单胺氧化酶没有抑制作用。
　　目前有两种含有安非他酮的产品被列入澳大利亚治疗用品登记册——Zyban SR（安非他酮缓释制剂） 和 Contrave 8/90（盐酸纳曲酮与盐酸安非他酮的缓释片）。
　　当与戒烟咨询结合使用时，Zyban SR 可作为一种短期辅助疗法，用于治疗戒烟人的尼古丁依赖症。安非他酮增强患者戒烟能力的机制尚不清楚。然而，据推测，这种作用是由去甲肾上腺素能和/或多巴胺能机制介导的。
　　Contrave 8/90 含有安非他酮和纳曲酮，作为低热量饮食和增加体力活动的辅助手段，用于控制成年患者（≥18 岁）体重的初始体重指数（BMI）：≥ 30 kg/m2（肥胖），或≥ 27 kg/m2 至 < 30 kg/m2（超重），存在一种或多种体重相关的合并症（例如，2 型糖尿病、血脂异常或可控制的高血压）。
　　安非他酮产品的 PI 文件的“特殊警告和使用注意事项”部分已更新，添加信息如下：
　　血清素综合征
　　当安非他酮与已知与血清素综合征相关的药物（包括选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs) 或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)）共同给药时，曾报道过发生血清素综合征。如果临床上需要与其他血清素能药物联合治疗，建议仔细观察患者的体征，特别是在治疗开始和剂量增加期间。
也有过量服用导致血清素综合征的报道。
　　“与其他药物的相互作用和其他形式的相互作用”部分更新后添加了以下信息：上市后数据显示安非他酮与 SSRIs 和 SNRIs 之间可能存在药效学相互作用，导致血清素综合征风险增加。
　　澳大利亚的不良事件报告
　　截至 2021 年 6 月 17 日，已向澳大利亚治疗产品管理局报告了 6 例与安非他酮相关的血清素综合征病例。
　　给医务人员的信息
　　如果临床上需要与其他血清素能药物（包括 SSRIs 和 SNRIs）联合治疗，建议仔细观察患者的体征，特别是在治疗开始和剂量增加期间。
　　血清素综合征的体征和症状可能包括：
　　* 精神状态变化（例如：激动、幻觉、昏迷）
　　* 自主神经不稳定（例如：心动过速、血压不稳定、体温过高）
　　* 神经肌肉异常（例如：反射亢进、不协调、僵硬）
　　* 胃肠道症状（例如：恶心、呕吐、腹泻）。
　　如果患者同时使用其他已知与血清素综合征相关的药物治疗，应该教育他们有关血清素综合征的体征和症状，并指导他们在怀疑自己正在经历任何这些影响时去咨询医务人员。
（澳大利亚TGA网站）
　　原文链接如下：https://www.tga.gov.au/publicati ... -serotonin-syndrome

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国家药监局2021-08-12发布药物警戒快讯第6期（总第218期）

      内容提要
　　1.加拿大警示泊马度胺和沙利度胺的进行性多灶性白质脑病风险
　　2.加拿大警示纳武利尤单抗的血液疾病、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征潜在风险
　　3.由于严重肝损伤的风险，美国限制奥贝胆酸（Ocaliva）用于伴有晚期肝硬化的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者
　　4.英国发布针对不同左甲状腺素产品间更换时出现症状患者的新处方建议
　　5.加拿大提示嗜铬细胞瘤患者中全身用皮质类固醇致嗜铬细胞瘤危象的风险

加拿大警示泊马度胺和沙利度胺的进行性多灶性白质脑病风险

　　2021年5月27日，加拿大卫生部发布信息称，基于对现有资料的审查得出结论，使用泊马度胺和沙利度胺与进行性多灶性白质脑病（PML）风险之间可能存在关联性。PML是一种罕见但严重且可能致命的脑部机会性感染，由John Cunningham (JC) 病毒导致，通常与免疫系统削弱有关。PML通常是致命的，因此，重要的是要及早发现并进行适当地治疗。
　　泊马度胺（商品名为Pomalyst）和沙利度胺（商品名为Thalomid）被批准在加拿大上市销售的处方药，用于治疗多发性骨髓瘤。沙利度胺自2010年起在加拿大上市，有规格分别为50mg, 100mg和200mg的胶囊。泊马度胺自2014年起在加拿大上市，规格分别为1mg, 2mg, 3mg和4mg的胶囊。在2015年1月至2020年12月，沙利度胺共开具处方约492张，泊马度胺共开具处方约5832张。
　　加拿大卫生部在服用泊马度胺的患者出现PML病例报告后，对使用泊马度胺或沙利度胺的患者出现PML（一种罕见脑部感染）的潜在风险进行了审查。加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、世界卫生组织的药品不良反应数据库、已发表文献和生产企业提供的信息中检索到的现有信息。在审查时，加拿大卫生部尚未收到加拿大国内关于PML与泊马度胺和沙利度胺使用有关的任何报告。安全性审查评估了25例国际病例报告的PML患者，其中，使用泊马度胺16例报告，使用沙利度胺9例报告。对于泊马度胺报告，有15例显示该药物和PML之间可能存在关联性，1例没有足够的信息来进一步评估。对于沙利度胺报告，6例显示可能相关，3例不太可能相关。所有病例均有其他相关因素，如患者服用的其他可能导致PML的药物，或可能影响患者免疫系统和/或有感染风险的医疗条件。多发性骨髓瘤本身就是PML的一个危险因素。加拿大卫生部对科学文献的审查没有找到一个明确的机制来解释泊马度胺和沙利度胺是如何导致PML的。
　　加拿大卫生部对现有资料的审查得出结论，泊马度胺和沙利度胺与PML风险之间可能存在关联性。泊马度胺的加拿大产品安全信息已更新，包括纳入了PML风险的警告；加拿大卫生部正在与生产企业合作更新沙利度胺的加拿大产品信息，以纳入这一罕见的安全性问题。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00268

加拿大警示纳武利尤单抗的血液疾病、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征潜在风险

　　2021年5月19日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警示纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：欧狄沃Opdivo）的某些血液疾病、细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）和肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome）潜在风险。
　　潜在安全性问题
　　血液疾病：自身免疫性溶血性贫血，即免疫系统破坏自身的红细胞；再生障碍性贫血，即机体停止产生足够的新血细胞。
　　细胞因子释放综合征：一种全身炎性反应，以发热和多器官损伤为特征；肿瘤溶解综合征：癌细胞快速分解，分解物释放到血液中导致血液化学失衡和器官损伤。
　　关键信息
　　纳武利尤单抗在加拿大是获准上市销售的处方药，可单独用药或与伊匹单抗（商品名：Yervoy)联合使用，用于治疗某些类型的皮肤癌、头颈癌、血细胞癌、肺癌和肾癌。部分用途在批准时附有要求制造商提供额外信息的条件。
　　加拿大卫生部审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用时的下列潜在风险：
　　自身免疫性溶血性贫血
　　再生障碍贫血
　　细胞因子释放综合征
　　肿瘤溶解综合征
　　触发上述审查的是来自制造商的安全性信息和发表在医学文献上的报告。
　　加拿大卫生部基于现有数据的审查结论为，纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用，与自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险存在可能的关联性。
　　纳武利尤单抗的加拿大产品安全性信息（加拿大产品专论，CPM）已更新，纳入了对自身免疫性溶血性贫血风险的警示信息。加拿大卫生部正在与纳武利尤单抗的制造商合作，以在CPM中纳入再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征风险。
　　概述
　　加拿大卫生部审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用时的自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险。触发此次审查的是来自制造商的安全性信息和发表在医学文献上的报告。
　　自身免疫性溶血性贫血是一种机体免疫系统攻击并破坏自身红细胞的疾病。再生障碍贫血是机体停止产生足够的新血细胞的一种情况。
　　细胞因子是对细胞功能非常重要的小蛋白质，高水平的细胞因子可能会导致全身性的炎性反应增加。当免疫系统对感染或某些药物的反应过于强烈时，免疫细胞大量、快速的将细胞因子释放到血液中，从而导致细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征是一种严重且可能危及生命的炎性反应，其症状可能包括发热、头痛、疲倦和多器官损伤。
　　肿瘤溶解综合征是一种可能危及生命的疾病，可发生在癌症治疗期间。当癌细胞因癌症治疗而分解（死亡）时，癌细胞会将其内容物（盐和蛋白质）释放到血液中。癌细胞分解迅速时，上述物质在血液中的上升速度超过肾脏将其从血液中清除的速度，这会导致血液的化学平衡发生变化，从而影响多个器官的功能，最常见的受累器官为肾脏、心脏和大脑。
　　在加拿大的使用情况
　　纳武利尤单抗在加拿大是获准上市销售的处方药，可单独使用或与伊匹单抗联合使用，用于治疗某些类型的皮肤癌、头颈癌、血细胞癌、肺癌和肾癌。部分适应症在批准时附有要求制造商提供更多临床信息的条件。
　　纳武利尤单抗的给药方式为在具有肿瘤治疗经验的医生的监督下，直接通过静脉给药。
　　纳武利尤单抗为注射用无菌溶液，有40mg/4mL和100mg/10mL两种规格，包装为一次性小瓶。
　　纳武利尤单抗在加拿大的上市时间为2015年10月。
　　安全性评估结果
　　加拿大卫生部审查了制造商提供的信息，以及加拿大警戒数据库（the Canada Vigilance Database）、国际数据库和已发表文献的信息。
　　应加拿大卫生部的要求，制造商对纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用进行了安全性审查，评估自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征的风险。制造商认为纳武利尤单抗与自身免疫性溶血性贫血之间可能存在关联性，并同意将此风险纳入CPM。
　　加拿大卫生部进一步审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用的再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征风险：
　　对于再生障碍贫血，加拿大卫生部共收到3例本国报告，只有1例符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了16例病例报告（1例加拿大报告，15例国外报告）。16例病例中，7例（含加拿大病例）被认为与纳武利尤单抗的使用很可能有关，8例可能有关，1例可能无关。
　　对于细胞因子释放综合征，加拿大卫生部共收到6例本国报告，只有1例符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了13例病例报告（1例加拿大报告，12例国外报告）。不能排除细胞因子释放综合征与纳武利尤单抗使用的关联性，13例病例中，7例（含加拿大病例）被认为很可能有关，6例可能有关。
　　对于肿瘤溶解综合征，加拿大卫生部共收到2例本国报告，这2例均不符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了12例国外报告。不能排除肿瘤溶解综合征与纳武利尤单抗使用的关联性，12例病例中，2例被认为很可能有关，10例可能有关。
      结论和措施
　　加拿大卫生部基于现有数据的审查结论为，纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用，与自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险存在可能的关联性。
　　纳武利尤单抗的加拿大产品安全性信息已经更新，在CPM的【警告和注意事项】（Warning and Precautions）项下纳入了自身免疫性溶血性贫血风险。加拿大卫生部正与纳武利尤单抗的制造商合作，以进一步在CPM中纳入再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险。
　　加拿大卫生部将继续监测纳武利尤单抗的安全性信息，以识别和评估潜在危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适宜措施。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00267

瑶花

由于严重肝损伤的风险，美国限制奥贝胆酸（Ocaliva）用于伴有晚期肝硬化的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者

　　美国食品药品管理局（FDA）限制在患有原发性胆汁性胆管炎（PBC）并伴有晚期肝硬化的患者中使用肝病药物Ocaliva（奥贝胆酸），因为奥贝胆酸可能导致严重肝损伤。部分伴有肝硬化的PBC患者，尤其是伴有晚期肝硬化表现的患者，使用奥贝胆酸后出现了肝功能衰竭，有时需要肝移植。在奥贝胆酸加速批准后的五年中，FDA在伴有肝硬化的PBC患者中发现了25例与奥贝胆酸相关的肝功能失代偿或肝功能衰竭的的严重肝损伤病例，这些患者有的有肝硬化（失代偿期）临床体征，有的没有肝硬化（代偿期）临床体征。其中一些PBC患者在开始使用奥贝胆酸前就患有晚期肝硬化。
　　FDA在奥贝胆酸处方信息和患者用药指南中增加了新的禁忌症，提示奥贝胆酸禁用于伴有晚期肝硬化的PBC患者。FDA还修订了黑框警告，黑框警告包括上述信息以及有关此风险的相关警告。
　　根据最初的临床试验，FDA认为无晚期肝硬化的PBC患者使用奥贝胆酸的获益大于风险。FDA将继续监测和评估奥贝胆酸的临床获益和不良事件，并向公众传达任何新的有用信息。
　　FDA建议患有肝硬化的PBC患者，如果正在服用奥贝胆酸，应与医疗保健专业人员讨论这些新的警告信息。如果出现任何症状，应立即联系处方医生，这可能是肝损伤恶化或进展为晚期肝硬化的体征。
　　FDA建议医疗保健专业人员应在开始使用奥贝胆酸之前应确定PBC患者是否患有晚期肝硬化，因为这些患者禁用该药。晚期肝硬化是指目前或之前有肝功能失代偿（如脑病、凝血功能障碍）或门静脉高压（如腹水、胃食管静脉曲张、血小板持续减少）证据的肝硬化。在奥贝胆酸治疗期间，应通过实验室检查和临床评估定期监测患者疾病进展，以确定是否需要停药。在进展为晚期肝硬化的患者中永久停用奥贝胆酸。还应监测患者是否有临床上明显的肝脏相关不良反应，这些不良反应可能表现为急慢性肝病的病情发展，包括恶心、呕吐、腹泻、黄疸、巩膜黄疸和/或尿色深。出现这些症状的患者中应永久停用奥贝胆酸。

　　（美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接：https://www.fda.gov/safety/medic ... _source=govdelivery

英国发布针对不同左甲状腺素产品间更换时出现症状患者的新处方建议

　　2021年5月19日，英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）发布对左甲状腺素制剂的安全性更新，针对不同左甲状腺素产品间更换时出现症状患者提出新处方建议：若患者在换用其他左甲状腺素片产品时报告持续症状，应考虑坚持处方已知该患者耐受良好的特定产品；若在坚持使用特定产品的情况下仍然存在症状或甲状腺功能控制不良，应考虑左甲状腺素的口服溶液制剂。
　　背景
　　左甲状腺素被批准用于控制甲状腺功能减退症。在英国，通常以通用名开具左甲状腺素处方，处方上不指定具体产品名称。因此，患者可能根据当地药房的供应情况在不同左甲状腺素产品间更换，而处方医师一般不知晓患者在某特定时期服用的具体产品。英国为确保产品间的相容性（生物等效性），在许可时有严格监管规定，这支持了这种通用名处方的方式。
　　然而，MHRA收到了患者在不同左甲状腺素产品间更换时发生不良事件的报告。MHRA对现有数据进行了评价，并就是否需要采取任何监管措施以最小化不同左甲状腺素产品间更换时发生不良事件的风险，向人用药物委员会（CHM）寻求建议。
　　报告情况及评价
　　左甲状腺素是英国最常用的处方药之一。2016年1月1日至2020年12月31日，英国零售药房和医院药房按处方分发了近2.6亿包左甲状腺素。
　　2015年1月1日至2019年12月31日这5年内，MHRA收到了335份黄卡报告使用左甲状腺素时发生“产品替换问题”、“病情恶化”或“药物无效”中的一条或多条术语。大多数报告来自患者而非医务人员，其中47例报告者为医务人员。伴随症状大多与甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症相符，包括疲乏、头痛、不适、焦虑、心悸、瘙痒症、恶心、肌痛、头晕、关节痛、感受异常、脱发、抑郁、体重异常增加和失眠。
　　335例病例中有12例报告在使用相关药物进行第二次试验后症状再次出现。335例病例中仅27例含有甲状腺功能检查结果。其中，9例提示甲状腺功能减退状态，4例提示甲状腺功能亢进，14例甲状腺功能正常。大多数病例中无法获得产品更换前的甲状腺功能检查数据，不能确认换药前甲状腺功能控制良好，或不能指示是否在参考范围内出现参数的实质性改变。
　　患者在左甲状腺素产品间更换时出现症状的基础原因尚不明确。潜在成因因素可能包括：
　　* 潜在影响左甲状腺素吸收的胃肠道合并症
　　* 同时使用可影响左甲状腺素吸收的降胃酸药物
　　* 甲状腺储备非常低
　　* 对特定品牌的辅料不耐受或过敏
　　* 与甲状腺激素合成或甲状腺受体功能相关的特定基因型
　　在大多数情况下，左甲状腺素片制剂更换时出现的症状可能提示需要调整剂量。然而，某些患者甲状腺功能检查显示生化指标正常，但仍会出现症状。
　　在《英国医务人员指南》中提及了少数患者出现的这些症状。指南中指出，尽管以通用名开具左甲状腺素的处方适合绝大多数患者，但在极少数情况下，患者可能需要开具特定品牌的左甲状腺素。在一些患者中，左甲状腺素口服溶液剂型与片剂相比，可更好地控制甲状腺功能。
　　对医务人员的建议
　　CHM考虑了英国的报告，并建议对于大多数患者应继续以通用名开具左甲状腺素处方。若患者在更换左甲状腺素品牌后出现症状，建议医务人员考虑检查甲状腺功能并参考下列建议：
　　* 以通用名开具左甲状腺素处方仍适用于大多数患者，这些仿制药的许可得到生物等效性试验的支持
　　* 小部分左甲状腺素治疗患者报告将左甲状腺素片换为其他产品时，出现常与甲状腺功能异常相符症状；《英国医务人员指南》中提及了这些病例
　　* 若患者在更换左甲状腺素产品后报告症状，应考虑检查甲状腺功能
　　* 若患者在更换左甲状腺素产品后症状持续存在，无论是生化指标正常还是有甲状腺功能异常的证据，应考虑固定开具已知该患者耐受良好的特定左甲状腺素产品
　　* 若在坚持使用特定产品情况下仍持续存在症状或甲状腺功能控制不良，应考虑左甲状腺素的口服溶液制剂

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... othyroxine-products

加拿大提示嗜铬细胞瘤患者中全身用皮质类固醇致嗜铬细胞瘤危象的风险

　　加拿大卫生部在2021年5月的Health Product InfoWatch中发布消息，提示在已确诊、疑似或未察觉的嗜铬细胞瘤患者中使用全身用皮质类固醇时的嗜铬细胞瘤危象风险。
　　关键信息
　　* 据医学文献报道，当全身用皮质类固醇（如地塞米松）用于已确诊、疑似或未察觉的嗜铬细胞瘤患者时，与嗜铬细胞瘤危象（一种罕见且危及生命的急症）有关。
　　* 对已确诊或疑似嗜铬细胞瘤患者，在接受全身用皮质类固醇治疗前应谨慎评价风险和获益。
　　* 鉴于目前全身用地塞米松在COVID-19治疗中的应用，应密切监测接受地塞米松治疗的患者是否出现潜在的不良反应，包括嗜铬细胞瘤危象。
　　背景
　　地塞米松是一种具有糖皮质激素效应的皮质类固醇产品，用于治疗多种炎症相关性病症，包括但不限于重度过敏、类风湿性关节炎、各种皮肤和眼部病症、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、血液疾病、溃疡性结肠炎和某些类型的血癌。
　　近日，加拿大公共卫生署发布了一份源自临床药理学工作组的声明，推荐在需要补氧或机械通气的COVID-19住院患者治疗中，应尽可能考虑静脉注射6 mg地塞米松进行全身性给药，并持续10天。
　　据医学文献报道，全身使用地塞米松和其他类型的皮质类固醇在已确诊、疑似或未察觉的嗜铬细胞瘤患者中可引发嗜铬细胞瘤危象。
　　嗜铬细胞瘤是一种罕见的、分泌儿茶酚胺的交感神经系统肿瘤，起源于肾上腺髓质的嗜铬细胞。临床表现可能有所不同，特征性体征和症状包括高血压、出汗、心悸和头痛。
　　嗜铬细胞瘤危象是一种罕见的危及生命的内分泌急症，该情况下嗜铬细胞瘤释放高水平儿茶酚胺，导致急性、重度血流动力学不稳定，从而引起多器官功能障碍。采用恰当治疗或危象减弱后通常可逆转。若患者不知晓患有嗜铬细胞瘤，则嗜铬细胞瘤危象可能难以诊断，因为它可能与其他危及生命的病症相似。及时确认诊断可提高生存率。
　　文献证据
　　文献中报道了怀疑由皮质类固醇引起的嗜铬细胞瘤危象病例。一篇文献综述汇总了肾上腺肿块患者在皮质类固醇或促皮质素给药后发生儿茶酚胺危象的25例病例，其中8例报告使用地塞米松。体征和症状表现包括高血压、心悸、心律失常、头痛、恶心、呕吐、心肌缺血、肺水肿和休克。在这25例病例中，超过30%的病例死亡，且大多数需送入重症监护室。观察到皮质类固醇的类型、剂量、给药途径以及症状出现时间存在相当大的变异性。许多病例中皮质类固醇使用前未诊断出嗜铬细胞瘤。在进行高剂量全身性地塞米松抑制试验（DST）后的患者中报告了一些儿茶酚胺能危象病例。这些病例提示肿瘤大小和用于DST的剂量可能在儿茶酚胺危象风险中起作用。怀疑可引起危象的地塞米松最小剂量为2? mg口服给药（每6小时1次），发病时间为5小时。
　　文献报道了加拿大1例未察觉的嗜铬细胞瘤患者在全身用地塞米松后出现肾上腺危象。该病例为1名73岁男性，无相关既往史，也无规律性药物治疗，因非特异性、轻度上腹部不适伴有恶心、呕吐、直立性头晕和心悸急性发作而至急诊室就诊。此时该患者处于牙科手术后接受阿莫西林、布洛芬和全身用地塞米松（每天4 mg持续3天）治疗的第3天。作者指出，临床过程以及地塞米松给药后儿茶酚胺短暂大量释放强烈提示地塞米松是肾上腺危象的触发因素。
　　截至2021年4月21日，加拿大未见其他全身用皮质类固醇（包括地塞米松）相关性嗜铬细胞瘤危象疑似病例报告。
　　机制与结论
　　尽管全身用皮质类固醇与触发嗜铬细胞瘤危象有关，但其机制仍不明确。已提出多种机制假设，包括儿茶酚胺对外周血管和心脏作用的增强潜在地导致血管病变、组织坏死和出血。另一种假设提出皮质类固醇受体表达增加可介导嗜铬细胞瘤肿瘤对皮质类固醇的敏感性，并触发儿茶酚胺的合成、产生和释放。
　　文献证据提示，在已知嗜铬细胞瘤患者或患有肾上腺腺瘤但嗜铬细胞瘤生化检查结果阴性的患者中，应避免全身用地塞米松和其他皮质类固醇，因为这可能会引发肾上腺素能危象。
　　对于接受全身用地塞米松或其他皮质类固醇制剂治疗并出现严重血流动力学不稳定、休克、心律失常、心脏缺血或其他提示肾上腺素能危象症状的患者，应考虑将嗜铬细胞瘤危象作为一种鉴别诊断。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://www.canada.ca/content/da ... vps_2021-05-eng.pdf

点绛唇

国家药监局2021-06-10发布药物警戒快讯第5期（总第217期）

       内容提要
　　加拿大评估英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、依那西普生物类似药致蕈样真菌病的潜在风险
　　EMA发布阿替利珠单抗严重皮肤不良反应的医务人员沟通信息
　　加拿大评估瑞德西韦的急性肾损伤和急性肾衰竭的潜在风险

加拿大评估英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、依那西普生物类似药致蕈样真菌病的潜在风险

　　2021年3月18日，加拿大卫生部发布信息称，加拿大卫生部审查了使用英夫利昔单抗（Remicade）、阿达木单抗（Humira）、依那西普（Enbrel）或依那西普生物类似药（Erelzi）致蕈样真菌病（一种淋巴瘤）的潜在风险。
　　英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、依那西普生物类似药属于一类被称为肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂（或抗TNFα）的药物。抗TNFα产品是一种蛋白质（抗体），可以阻止体内自然产生的一种被称为肿瘤坏死因子（TNF）的化学物质，该因子可引起体内炎症。当机体的免疫系统攻击自己的组织（自身免疫性疾病）时，就会发生上述炎症。
　　自2001年以来，上述药物在加拿大被上市用于治疗患有皮肤炎症(银屑病、化脓性汗腺炎)、关节炎症(类风湿或银屑病关节炎、强直性脊柱炎)、肠道炎症(克罗恩病或溃疡性结肠炎)或眼睛炎症(非传染性葡萄膜炎)的成人和儿童患者。抗TNFα产品被广泛使用，2019年，英夫利昔单抗（Remicade）处方总数为233080张、阿达木单抗（Humira）为449085张、依那西普（Enbrel）为144637张和依那西普生物类似药（Erelzi）为9505张。
　　抗TNFα产品有不同的剂量和配方：英夫利昔单抗（Remicade）于2001年6月14日在加拿大上市，剂型和规格为100mg /瓶冻干粉；阿达木单抗（Humira）于2004年9月24日在加拿大上市，它有50mg/mL和100mg/mL溶液2种规格，包装在预充注射器和预充笔中，以及50mg /mL小瓶；依那西普（Enbrel）自2001年3月14日起在加拿大上市，它以50mg/mL的溶液装在预充注射器和预充笔中，以及每瓶25毫克冻干粉；依那西普生物类似药（Erelzi）是一种类似于依那西普的生物制剂，自2017年8月4日起在加拿大上市，以50mg/mL的溶液包装在预充注射器和预充自动注射器。
　　蕈样真菌病是一种涉及被称为T淋巴细胞的白细胞癌症，这种细胞在皮肤中生长失控,是一种皮肤T细胞淋巴瘤。加拿大所有抗TNFα产品的说明书安全信息都记载了关于淋巴瘤风险的信息，本审查的目的是评估加拿大是否需要针对蕈样真菌病的风险采取额外的监管行动。加拿大卫生部审查了使用英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、依那西普生物类似药致蕈样真菌病（一种淋巴瘤）的潜在风险，这一审查是由在世界卫生组织《药品通讯》上发表了澳大利亚治疗用品管理局报告的英夫利昔单抗（Remicade）引起的蕈样真菌病病例报告引发的。赛妥珠单抗（Cimzia）和戈利木单抗（Simponi）没有被包括在这次审查中，因为它们近期才被授权在加拿大上市销售，并且在加拿大还没有发现蕈样真菌病的报告。
　　加拿大卫生部对从来自生产企业的信息和已发表的文献进行的审查得出结论，由于所评估病例报告的局限性，蕈样真菌病和抗TNFα产品的使用之间的关联性无法得到确认。蕈样真菌病是淋巴瘤的一种形式，已经包含在抗TNFα产品的加拿大产品专论中。由于所有抗TNFα产品的安全信息都提到了淋巴瘤（包括蕈样真菌病）的风险，目前不需要针对蕈样真菌病的安全性信息进行更新。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00260

EMA发布阿替利珠单抗严重皮肤不良反应的

　　医务人员沟通信息
　　近期，欧洲药品管理局（EMA）网站发布了罗氏公司（Hoffmann-La Roche）就阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名：泰圣奇Tecentriq）严重皮肤不良反应（Severe cutaneous adverse reactions, SCARs）的医务人员沟通信息（Direct Healthcare Professional Communication, DHPC）。
　　概要
　　* 在使用阿替利珠单抗治疗的患者中有严重皮肤不良反应报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis, TEN）。
　　* 应监测患者的疑似严重皮肤反应，并排除可能的其他原因。一旦怀疑SCAR，应暂停使用阿替利珠单抗，将患者转诊至皮肤科专科医生处进行诊断和治疗。
　　* 如确诊SJS和TEN，以及任何4级皮疹/SCAR，应永久停用阿替利珠单抗。
　　* 对于既往使用免疫治疗抗肿瘤药时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，建议谨慎考虑阿替利珠单抗的使用。
　　背景信息
　　SCARs是一组由免疫介导的异质性药疹。虽然罕见，但可能致死，主要包括急性全身发疹性脓包性皮病（acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）以及嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹（Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）。
　　既往已知SCARs与阿替利珠单抗有潜在关联，并在持续进行监测。基于最近一次分析的汇总证据，SCARs现被认为是阿替利珠单抗的已确认风险。
　　一项针对阿替利珠单抗的公司安全数据库汇总分析共发现99例病例，其中36例通过组织病理学确诊或由专科医生诊断，这些患者均接受了阿替利珠单抗治疗。截至2020年5月17日，约有23654名临床试验患者和106316名处于上市后环境的患者暴露于本品。在公司资助的临床试验中，各严重级别的SCARs在单药治疗（N=3178）和联合治疗（N=4371）的发生率分别为0.7%和0.6%。其中包括1例TEN死亡病例，该例患者为接受单药治疗的77岁女性。
　　建议如下：
　　* 疑似SCARs患者应转诊至皮肤科专科医生处进行进一步的诊断和治疗。
　　* 疑似SJS和TEN患者应暂停使用阿替利珠单抗。
　　* 如确诊SJS和TEN，以及任何4级皮疹/SCAR，应永久停用阿替利珠单抗。
　　* 对于既往使用免疫治疗抗肿瘤药时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，谨慎考虑阿替利珠单抗治疗。
　　本品的欧盟产品说明即将更新，以纳入有关SCARs的警示和注意事项（warning and precaution），停药指导以及进一步的风险描述。

　　（欧洲药品管理局EMA网站）

      原文链接如下：https://www.ema.europa.eu/en/doc ... re-cutaneous_en.pdf

加拿大评估瑞德西韦的急性肾损伤和急性肾衰竭的潜在风险

　　2021年4月9日，加拿大卫生部发布了关于瑞德西韦的急性肾损伤（AKI）和急性肾衰竭（ARF）潜在风险的评估结果，根据加拿大卫生部对现有资料的审查，无法确定使用瑞德西韦与AKI/ARF风险之间的直接关联。
　　瑞德西韦（商品名称：Veklury）是一种处方药，在加拿大批准用于治疗患有肺炎并需要氧气的成人和青少年（年龄12岁及以上且体重至少40公斤）的新冠状病毒（COVID-19）感染。该药品在加拿大是有条件批准，要求制造商向加拿大卫生部提交有关药物性能以及主动安全性监测的额外信息。瑞德西韦从2020年10月开始在加拿大销售，目前在售的为无菌粉针剂（100毫克/小瓶）。2020年9月至2020年12月，加拿大医院购买了约21,000瓶。
　　加拿大卫生部审查了使用瑞德西韦治疗引起急性肾损伤和急性肾功能衰竭的潜在风险，以分析出现的新信息并确定加拿大是否需要采取进一步的措施。安全性评估是由制造商提交的接受瑞德西韦治疗的AKI/ARF国际病例报告引发的。在审查时，瑞德西韦的加拿大产品安全性信息（加拿大产品专论）已包括关于潜在肾毒性的信息，并建议在开始瑞德西韦之前和治疗期间监测肾功能。同时还建议不要将瑞德西韦与降低肾功能的药物一起使用或用于严重肾脏问题的患者。这次审查的目的是评估加拿大是否需要采取其他措施。
加拿大卫生部审查了来自加拿大警戒数据库、全球数据库、出版文献以及制造商提交信息的可用信息。在审查时，加拿大卫生部尚未收到任何有关使用瑞德西韦的AKI / ARF的加拿大报告。
　　加拿大卫生部审查了88例接受瑞德西韦治疗引起 AKI / ARF的国际病例报告。其中60例来自加拿大警戒数据库。在88例病例报告中，发现64例可能与瑞德西韦的使用相关，14例不太可能相关，还有10例没有足够的信息进行进一步评估。在所有评估为可能相关的64例病例中，由于可能存在的几个影响因素，如患者使用的其他药物、现有身体状况和/或COVID-19病情情况，无法确定瑞德西韦在AKI / ARF中的作用。加拿大卫生部还审查了10篇已发表的科学文献以及制造商提供的4项关于使用瑞德西韦的AKI/ARF风险研究的附加信息。总的来说，表明对COVID-19患者进行瑞德西韦治疗可以导致AKI/ARF的信息是有限的。
　　加拿大卫生部的审查无法在使用瑞德西韦与AKI / ARF的风险之间建立直接联系。现有信息并未表明瑞德西韦的总体安全状况有所改变。瑞德西韦的加拿大产品专论（CPM）已包括肾脏毒性的相关信息以及使用建议，因此目前瑞德西韦的安全性信息是适当的，无需更新。
　　加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员向加拿大警戒计划报告与使用瑞德西韦和其他健康产品有关的任何副作用。加拿大卫生部将继续监测涉及瑞德西韦的安全性信息，就像对加拿大市场上所有健康产品一样，以确定和评估潜在的危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的措施。

　　（信息来自Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00264

罗敷媚

国家药监局2021-05-10发布药物警戒快讯第4期（总第216期）

   内容提要        
　　美国警告滥用减鼻充血剂六氢脱氧麻黄碱会造成严重危害
　　加拿大警示使用利尿剂会发生脉络膜积液伴急性近视和/或急性闭角型青光眼的风险
　　FDA警示心脏病患者使用拉莫三嗪有增加心律失常的风险
　　英国警示苯达莫司汀的非黑色素瘤皮肤癌和进行性多灶性脑白质病风险
　　欧洲修改恩美曲妥珠单抗产品说明增加外渗和表皮坏死有关提示

美国警告滥用减鼻充血剂六氢脱氧麻黄碱会造成严重危害

　　2021年3月25日，美国食品药品理局（FDA）发布警告称，滥用和故意错用（misuse）非处方药类减鼻充血药六氢脱氧麻黄碱（propylhexedrine）可能导致严重风险，如心脏和精神健康问题，其中一些问题（包括心跳加快或心跳异常、高血压、妄想）可能导致住院、残疾或死亡。近年来，滥用和故意错用六氢脱氧麻黄碱的个例报告有所增加。六氢脱氧麻黄碱按推荐方法使用是安全、有效的。
　　FDA要求六氢脱氧麻黄碱吸入剂的制造商考虑改变产品设计，以支持其安全使用，例如为产品构建一个物理屏障，使篡改设备或滥用六氢脱氧麻黄碱更加困难。此外，如果滥用的话，减少设备中的药物含量也可以降低严重副作用发生。FDA将继续评估这一安全问题，并确定是否需要采取其他措施。
　　六氢脱氧麻黄碱是一种减鼻充血剂，可装载在吸入器中使用。短期使用可暂时缓解由于感冒、花粉热或其他上呼吸道过敏引起的鼻塞，减轻鼻粘膜肿胀和炎症。成人和6岁以上儿童的推荐剂量为每鼻孔吸入两次，每2小时不超过一次,使用时间不要超过3天。长期使用可能导致鼻塞复发或恶化。目前，六氢脱氧麻黄碱在美国仅以商品名Benzedrex销售。
　　FDA回顾了美国毒物控制中心电话记录、FDA收到的病例报告、医学文献和急诊科就诊的病例。在2000年1月1日至2019年12月31日的20年间，美国毒物控制中心记录了460例六氢脱氧麻黄碱滥用（415例）或故意错用（45例）病例。毒物控制中心将故意错用定义为出于自我伤害以外的原因或为了达到精神药物效果而故意、不正当地使用。年度病例报告从2011年的11起增加到2019年的74例，其中滥用病例占增长的大部分。大多数病例为单独使用六氢脱氧麻黄碱。最常见的副作用包括心率加快、烦躁、高血压、胸痛、震颤、幻觉、妄想、意识混乱、恶心和呕吐。在460例病例中，有21例出现严重后果（危及生命的不良反应），其中13例导致重症监护入院。
　　从1969年1月至2020年1月31日的几十年间，FDA收到53例六氢脱氧麻黄碱滥用和故意错用的志愿报告。在2016年1月1日至2018年12月31日的三年间，在急诊就诊病例中发现了另外7例与六氢脱氧麻黄碱滥用相关的严重不良事件。FDA还没有发现其他可能的病例。一些伤害发生在滥用后几小时。在这60例中，23例出现危及生命的不良事件或住院治疗，9例死亡。大多数死亡是由于六氢脱氧麻黄碱与其他物质混合使用所致。此外FDA还回顾了发表在医学文献中的49例病例报告和一项观察性研究。这些文献报道显示了与上述相似的结果。
　　FDA提醒消费者，只能按照药品说明书使用六氢脱氧麻黄碱，不要通过吸入以外的方式使用，因为这样做会造成严重伤害，如心脏和精神健康问题，其中一些可能导致死亡。使用六氢脱氧麻黄碱后如果出现以下情况须立即拨打医疗求助电话：严重焦虑或激动、困惑、幻觉或妄想、心跳加快或心律异常、胸痛或胸闷。如果有任何关于六氢脱氧麻黄碱的问题，应咨询药师或医师，告之医师正在服用的所有药物，包括非处方药。
　　FDA提醒医务人员应注意有些人滥用或故意错用六氢脱氧麻黄碱，特别是通过鼻腔吸入以外的途径使用，这可能导致严重的心脏和精神不良事件或死亡。如果怀疑用药过量，尝试确定患者是否单独使用六氢脱氧麻黄碱或是与其他物质一起使用。急性中毒患者无特异性逆转剂，应给予症状支持性护理。

　　（美国食品药品管理局FDA网站）

   原文链接https://www.fda.gov/drugs/drug-s ... causes-serious-harm

加拿大警示使用利尿剂会发生脉络膜积液伴急性近视和/或急性闭角型青光眼的风险

　　在欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会(PRAC)进行相关评估后，加拿大卫生部审查了患者使用利尿剂(包括乙酰唑胺)后发生脉络膜积液、急性近视和急性闭角型青光眼的潜在风险。加拿大卫生部的评估报告审查了加拿大市场上销售的所有利尿剂相关的信息，得出了以下结论:使用以下5种利尿剂:乙酰唑胺、氯噻酮、氢氯噻嗪、吲达帕胺和美妥拉酮（这5种利尿剂都是磺胺类药物），存在发生脉膜积液伴随急性近视和/或急性闭角型青光眼的风险。
　　加拿大卫生部审查了49例接受利尿剂患者的眼部疾病报告(包括一份加拿大报告)。其中一些病例被判定为利尿剂与脉络膜积液和/或急性近视和/或急性闭角型青光眼风险之间存在可能或很可能的因果关系。这些利尿剂导致脉络膜积液、急性近视或急性闭角型青光眼的确切机制尚不清楚，因此，它被认为是一种特异反应。科学文献也认为这种反应与药物的磺胺部分有关。在含有乙唑胺、氯噻酮、氢氯噻嗪、吲达帕胺和美妥拉酮的加拿大产品专论(CPM)中，脉络膜积液合并急性近视和/或急性闭角型青光眼的风险并不一致。因此加拿大卫生部将与各产品制造商合作更新这些CPM。
　　给医务工作者的信息：
* 使用某些利尿剂的患者有发生脉络膜积液合并急性近视和/或急性闭角型青光眼的风险，这些利尿剂包括乙酰唑胺、氯噻酮、氢氯噻嗪、吲达帕胺和美妥拉酮。
* 这些眼部疾病的症状包括急性发作的视力下降，视力模糊或眼痛。症状通常在用药后数小时至数周内出现。
* 病人如有影响视力的症状，应及早求医。对于出现这些症状的患者，应尽快停止利尿治疗。患者应立即接受适当的医学评估，并应考虑治疗眼压升高。
* 鼓励医务人员向加拿大卫生部报告任何疑似与利尿剂使用相关的脉络膜积液、急性近视或急性闭角型青光眼的病例。
参考文献
　　1. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Thiazide, thiazide-like diuretics and combinations – Choroidal effusion. PRAC recommendations on signals, Adopted at the 9-12 March 2020 PRAC meeting. Amsterdam (The Netherlands): European Medicines Agency, 2020. (accessed 2021 Jan 11)
　　2. Krieg PH, Schipper I. Drug-induced ciliary body oedema: A new theory. Eye (Lond) 1996;10 (Pt 1):121-6.

                 （加拿大卫生部Health Canada网站）

  原文链接：https://www.canada.ca/en/health- ... march-2021.html#a10

FDA警示心脏病患者使用拉莫三嗪有增加心律失常的风险

　　2021年3月31日，FDA网站发布药物安全信息交流——心脏病患者服用拉莫三嗪可能增加心律失常的风险。FDA准备评估同类药物是否对心脏有类似影响，并要求对这些药物进行安全性研究。当研究获得更多信息时，FDA将更新公众信息。
　　FDA在收到异常心电图（ECG）和其他一些严重问题（如胸痛、意识丧失和心脏骤停）的报告后，要求在体外研究中进一步调查拉莫三嗪对心脏的影响。2020年10月，FDA首次在拉莫三嗪的处方信息和药物指南中添加有关这一风险的提示。　　背景：拉莫三嗪可单独或与其他药物联合使用治疗2岁及以上患者的癫痫发作。也可用于双相情感障碍患者的维持治疗，以帮助延迟抑郁、躁狂，或轻度躁狂等情绪发作。
　　建议：
　　患者不应该在未与医生沟通之前就自行停止服药，因为停止服用拉莫三嗪会导致无法控制的癫痫发作，或出现新的或不断恶化的精神问题。如果患者感到心率异常或心律不规律，或出现心跳加速、心跳缓慢、呼吸短促、头晕、昏厥等症状，请立即联系您的医务人员或去急诊就诊。
　　医务人员应该评估拉莫三嗪的潜在益处是否超过每个患者出现心律失常的潜在风险。在治疗相关浓度下进行的实验室检查表明，拉莫三嗪可以增加严重心律失常的风险，可能危及患有严重的器质性或功能性心脏病患者的生命安全。临床严重器质性和功能性心脏病包括：心力衰竭、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、传导系统疾病、室性心律失常、心脏通道疾病（如Brugada综合征）、临床上重要的缺血性心脏病或冠心病的多种危险因素。如果拉莫三嗪与其他阻断心脏钠通道的药物联合使用，心律失常的风险可能会进一步增加。但是被批准用于癫痫、双相情感障碍或其他适应症的钠通道阻滞剂，在没有进一步研究结果的情况下，不应被认为是比拉莫三嗪更安全的替代品。

                      （美国食品药品管理局FDA网站）

  原文链接：https://www.fda.gov/safety/medic ... art-rhythm-problems

罗敷媚

英国警示苯达莫司汀的非黑色素瘤皮肤癌和进行性多灶性脑白质病风险

      英国药品和健康产品管理局（MHRA）2021年3月24日发布信息，警示苯达莫司汀（bendamustine，商品名：Levact）的非黑色素瘤皮肤癌和进行性多灶性脑白质病（progressive multifocal encephalopathy，PML）风险。
      给医务人员的建议
　　* 临床试验发现，在使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中，非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌）的风险较基线水平相比有所上升；
　　* 应定期给使用含苯达莫司汀治疗方案的患者进行皮肤检查，尤其当患者具有以下皮肤癌危险因素时：肤色较浅；皮肤易晒伤、长雀斑和肤色变红；有大量的痣；有皮肤癌病史或家族史；
　　* 使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中，有十分罕见的PML病例报告，患者通常还联合使用了利妥昔单抗和奥比妥珠单抗（obinutuzumab）；
　　* 当苯达莫司汀用药患者出现新的神经、认知或行为方面的症状或体征，或已有的症状或体征出现恶化时，应考虑PML的鉴别诊断；
　　* 如果怀疑PML，应对患者开展适宜的诊断评估，并暂停苯达莫司汀的使用直到排除PML；
　　* 通过黄卡系统报告怀疑与苯达莫司汀有关的药品不良反应。
      非黑色素瘤皮肤癌和PML评估
      苯达莫司汀是一种抗癌药，用于治疗某些类型的慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤（完整的适应症见“背景信息”）。
      受原患疾病和年龄的影响，使用苯达莫司汀治疗的患者本身就具有较高的非黑色素瘤皮肤癌发生风险。尽管如此，两项临床试验（BRIGHT试验、GALLIUM试验）发表的数据显示，与使用其他淋巴瘤治疗方案的患者相比，使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中，非黑色素瘤皮肤癌的病例数量更多。
     欧洲的一项安全性数据分析建议在苯达莫司汀的产品特性概要（Summary of Product  Characteristics）中增加上述风险提示，并增加定期监测患者皮肤情况的提醒。同时在患者用药说明（Patient Information Leaflet）中增加一旦出现可疑皮肤改变应联系医生的提醒。患者和医生在讨论有关问题时，可参考NHS网站上有关痣的改变的信息。
      此外，在使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中还报告了十分罕见的PML病例。虽然资料显示所有患者都同时合并使用了其他药物，但大部分患者的PML和苯达莫司汀的使用有明确的时间关联性，因此可合理认为苯达莫司汀的使用提高了PML的发生风险。此类风险已经增加到SmPC中，应指导患者去阅读PIL，了解有关PML症状和体征的信息。
     如果怀疑PML，应暂停使用苯达莫司汀直至排除PML。PML的评估方法包括但不限于：脑部磁共振成像（MRI）、腰椎穿刺（脑脊液John Cunningham病毒DNA检查）。
    非黑色素瘤皮肤癌：临床试验证据
     BRIGHT试验是一项已完成的、针对晚期惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤的一线治疗方案的III期、开放标签、随机分组、平行对照试验。该试验比较了接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗、以及接受其他化疗方案（R-CHOP/R-CVP）治疗的患者的结局。
     在该试验中，苯达莫司汀联合利妥昔单抗组的221例患者中报告了14例（6.3%）鳞状细胞癌或基底细胞癌，R-CHOP/R-CVP治疗组的215例患者中报告了5例（2.3%）鳞状细胞癌或基底细胞癌。
      GALLIUM试验是一项针对既往未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者（1至3a级；III或IV期）的开放标签、随机分组、平行对照试验。该试验比较了接受奥比妥珠单抗或利妥昔单抗联合以苯达莫司汀为主的化疗方案或其他化疗方案（R-CHOP/R-CVP）的患者的结局情况。
      该试验分析了首次服用研究药物6个月后发生的所有恶性肿瘤。苯达莫司汀组的676例患者中有16例（2.4%）发生基底细胞癌，而CHOP/CVP组的513例患者中有1例发生基底细胞癌。苯达莫司汀组鳞状细胞癌的报告也有所增加，而CHOP / CVP组无鳞状细胞癌的报告。
    PML病例
     欧洲的安全性数据分析还发现，使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中，PML的报告有所增加。在分析期间（2018年1月7日至2020年1月6日），全球共报告了42例PML病例，其中11例死亡。而上一时段（2017年1月7日至2018年1月6日）只有9例。
     所有患者均同时使用了其他药物，大多数患者在接受苯达莫司汀治疗的同时，还接受了利妥昔单抗或奥比妥珠单抗治疗。然而，大部分患者的PML和苯达莫司汀的使用有明确的时间关联性。在其中的31例患者中，含苯达莫司汀治疗是发病前的最近一次治疗。
     由此认为苯达莫司汀在PML的发展中可能发挥了作用。苯达莫司汀可导致长时间的淋巴细胞减少和CD4阳性T细胞耗竭。当其与利妥昔单抗联合使用时，这种作用更为明显。
     背景信息
     在英国，苯达莫司汀的获批适应症为：
　　* 不宜采用氟达拉滨联合化疗方案的慢性淋巴细胞白血病（Binet B或C期）患者的一线治疗；
　　* 在利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗期间或治疗后6个月病情进展的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的单药治疗；
　　* 与泼尼松联合用药，用于65岁以上不适合开展自体干细胞移植、且诊断时临床上具有神经症状因此不宜使用沙利度胺或硼替佐米的多发性骨髓瘤患者（Durie-Salmon II期进展或III期）的一线治疗。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

   原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... -encephalopathy-pml

欧洲修改恩美曲妥珠单抗产品说明增加外渗和表皮坏死有关提示

     欧洲药品管理局（EMA）网站2021年4月6日发布消息，药物警戒风险评估委员会（PRAC）基于现有证据，结合上市许可持有人（罗氏）提交的资料，经会议讨论决定修改恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，商品名：赫赛莱KADCYLA）的产品特性概要（Summary of product characteristics）和包装标签（Package leaflet），增加外渗和表皮坏死的有关提示，具体如下（下划线标识的是此次新增部分）：
    一、产品特性概要
　　4.2 给药方案和给药途径
　　给药方案
　　给予起始剂量时采用90分钟静脉输注。在输注期间应观察患者，并于初始剂量给药后至少90分钟内观察发热、寒战或其它输液相关反应。给药期间应密切监测输注部位，防止可能出现的皮下外渗。在上市后已有外渗后出现迟发表皮损伤或坏死的病例报告（参见第4.4和4.8节）。
　　4.4 警告和注意事项
　　输液相关反应
　　恩美曲妥珠单抗尚未在因输液相关反应（IRR）而永久停止曲妥珠单抗治疗的患者中开展研究；不推荐在此类患者中应用本品。应密切关注患者是否发生输液相关反应，尤其在给予初始剂量时。
　　输液相关反应（与细胞因子释放有关）表现为以下一种或多种症状：潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛和心动过速。总体而言，这些症状并不严重（参见第4.8节）。在大多数患者中，这些症状在停止输液后数小时至1天内痊愈。患者出现严重输液相关反应时应暂停用药，直到症状和体征缓解。应考虑输液相关反应的临床重要性来评估是否再次给药。一旦出现危及生命的输液相关反应（参见第4.2节），则应永久停药。
　　注射部位反应：
　　静脉输注恩美曲妥珠单抗可能会引起局部疼痛、严重的组织损伤（红斑、囊疱）和表皮坏死。如果发生外渗，应立即停止输注并定期检查患者，因为坏死可能发生在输注后数天或数周内。
　　4.8 不良反应
　　特定不良反应的描述
　　外渗
　　在恩美曲妥珠单抗的临床试验中已观察到继发于外渗的反应。这些反应通常为轻、中度，可包括输注部位的红斑、触痛、皮肤刺激、疼痛或肿胀。通常在输注后24小时内观察到这些反应。在上市后已观察到输注后数天或数周内发生表皮损伤或坏死的病例。截至目前尚无针对恩美曲妥珠单抗外渗的特定治疗（参见第4.4节）。
    二、包装标签
　　2. 在接受赫赛莱治疗前应该知道什么？
　　在接受赫赛莱治疗期间如果发生下列任何一项严重副作用，应告知您的医生或护士：
　　输液相关反应或过敏反应：在赫赛莱输液期间或输液后的第一天，赫赛莱可能引起潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、心跳加快、面部、舌头突然肿胀或吞咽困难。医生和护士会检查您是否出现上述情况。如果发生以上情况，医生和护士会调低输液速度或停止输液，并可能针对副作用开展治疗。症状改善后输液可以继续。
　　注射部位反应：如果在输液部位出现灼烧感、疼痛感或触痛，则可能表明赫赛莱泄漏到了血管以外。应立即告诉医生或护士。如果赫赛莱泄漏到血管外，则在输液后的几天或几周内可能出现疼痛加剧、皮肤变色、水疱和皮肤脱落（皮肤坏死）。
　　4. 可能的副作用
　　如果发现以下任何严重副作用，应告知医生或护士：
　　频率未知：
　　如果赫赛莱输注溶液泄漏到输液部位附近，则可能会引起输液部位的疼痛、皮肤变色、水疱和皮肤脱落（皮肤坏死）。应立即联系您的医生或护士。

（欧洲药品管理局EMA网站）

      原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/doc ... prac-meeting_en.pdf

国风

国家药监局2021-03-26发布药物警戒快讯 第3期（总第215期）

      内容提要

　　美国提示一项安全性试验结果初步显示托法替布的严重心脏相关问题和癌症的风险

　　加拿大警示选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂停药后发生性功能障碍的潜在风险

　　加拿大警示含头孢曲松药品脑病的潜在风险

　　加拿大警示阿替利珠单抗的自身免疫性溶血性贫血风险

　　英国警示尼拉帕利的严重高血压及可逆性后部脑病综合征风险

美国提示一项安全性试验结果初步显示托法替布的严重心脏相关问题和癌症的风险

　　2021年2月4日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息提醒公众，一项安全性临床试验的初步结果显示，关节炎和溃疡性结肠炎治疗药物托法替布与另一类被称为肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的药物相比，会增加患者患心脏病和癌症的风险。FDA要求开展此次安全性试验，该试验还调查了其他潜在风险，包括肺部血栓和死亡。试验的最终结果还没有得到。

　　托法替布于2012年首次获批用于治疗对甲氨蝶呤疗效不佳的成人类风湿关节炎(RA)。风湿性关节炎患者的机体会攻击自己的关节，导致疼痛、肿胀和功能丧失。2017年，FDA批准托法替布用于治疗另一种导致患者关节疼痛和肿胀的疾病，即银屑病性关节炎(PsA)，且这些患者对甲氨蝶呤或其他类似药物反应不佳。2018年，FDA批准该药物用于治疗溃疡性结肠炎，这是一种影响结肠的慢性炎症疾病。托法替布通过降低免疫系统活性发挥作用；而过度活跃的免疫系统可导致类风湿关节炎，银屑病性关节炎和溃疡性结肠炎。

　　当FDA首次批准托法替布时，要求生产企业辉瑞公司在服用托法替布的类风湿关节炎患者中进行一项安全性临床试验，以评估严重心脏相关事件、癌症和感染风险。该试验研究了两种剂量的托法替布(5mg，每日2次，这是批准的类风湿关节炎治疗用量，和更高的用量，10mg，每日2次)，并将其与另一种称为TNF抑制剂的类风湿关节炎治疗药物进行比较。参与该试验的患者年龄至少为50岁，且至少有一种心血管危险因素。2019年2月和7月，FDA警告称，中期试验结果显示，每日2次服用更高剂量的10 mg会增加患者血栓和死亡的风险，因此，FDA批准了对托法替布说明书的黑框警告。临床试验现在已完成，初步结果显示，与使用TNF抑制剂治疗的类风湿关节炎患者相比，使用上述两种剂量的托法替布治疗的类风湿关节炎患者发生严重心脏相关事件和癌症的发生率更高。FDA正在等待该试验的进一步结果。

　　FDA将对目前收到的临床试验结果进行评估，并将与药品生产企业合作以尽快获得进一步信息。当完成审查或有更多信息可以分享时，FDA将沟通其最终结论和风险管理建议。

　　患者不应在没有咨询医务人员前停止服用托法替布，因为这样做可能会使其病情恶化。如果有任何问题或担心，请咨询医务人员。

　　医务人员在决定是否给患者处方托法替布或继续使用该药物时，应考虑到托法替布的获益和风险。继续遵循托法替布处方信息中的建议。

　　（美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接：https://www.fda.gov/drugs/drug-s ... nd-cancer-arthritis

国风

加拿大警示选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲

肾上腺素再摄取抑制剂停药后发生性功能障碍的潜在风险

　　2021年1月6日，加拿大卫生部（Health Canada）发布了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的安全性综述，评估其停药后发生性功能障碍的潜在风险。

　　SSRIs和SNRIs在加拿大是被批准用于治疗抑郁症的处方药。某些SSRIs和SNRIs产品也被批准用于治疗其他疾病，如焦虑症和疼痛。在加拿大，获准使用的SSRIs包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、维拉唑酮和沃替西汀；批准使用的SNRIs包括去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑和文拉法辛。 2019年，加拿大共处方了超过3700万次SSRIs和SNRIs药方。众所周知，持续使用SSRIs和SNRIs会导致性功能障碍，如性欲低下、勃起障碍、性高潮问题、生殖器或乳头麻木等。

　　加拿大卫生部审查了持续性功能障碍或性功能障碍恶化的潜在风险，以及停止SSRI或SNRI治疗后出现新的性功能障碍症状。这次安全审查是由欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会提供的信息触发的，一些医生和科学家联系了欧洲药品管理局，担心停止SSRIs或SNRIs治疗可能会导致持续性功能障碍、性功能障碍恶化或新的症状。加拿大卫生部审查了已发表和未发表的基于人群（流行病学）研究的信息以及个别患者的病例报告。信息来自对已出版文献的国际数据库、药品生产企业、关注此问题的医师的搜索以及对加拿大警戒数据库的检索。报告使用SSRIs或SNRIs导致性功能障碍的流行病学研究并非专门用于评估治疗中断与持续性功能障碍、性功能障碍恶化或新症状之间的联系，因此，由于担心其研究结果的准确性而未包括在内。

　　加拿大卫生部对病例报告的审查重点是持续性功能障碍导致的结果。现有的评估工具并未设计为评估治疗中断与患者症状变化（例如现有症状的恶化或性功能障碍新症状的出现）之间的联系。在58例性功能障碍的报告中，有43例（16名加拿大人，27名外国人）持续性功能障碍被认为可能与先前使用SSRIs或SNRIs治疗和停用有关。由于没有足够的信息，因此无法评估其余15个案例。在某些此类病例报告中，症状在停药后持续了很长时间（数周至数年）。

　　加拿大卫生部的审查无法确认或排除停止SSRIs或SNRIs治疗与持续性功能障碍之间的因果关系；无法得出有关性功能障碍恶化或新症状的结论，因为上述研究并非旨在对此进行评估。加拿大卫生部将与药品生产企业合作，更新所有SSRIs和SNRIs的产品安全信息，并建议医护人员告知患者在停止SSRIs或SNRIs治疗后性功能障碍症状持续存在（可能数周至数年）的潜在风险。在加拿大卫生部 网站上健康产品信息专栏里也将发布说明书标签更新的信息。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00254

加拿大警示含头孢曲松药品脑病的潜在风险

　　2021年2月3日，加拿大卫生部（Health Canada）发布了含头孢曲松药品的脑病潜在风险的评估报告，得出结论认为使用头孢曲松与脑病风险之间可能存在关联性。脑病是一种影响大脑，并导致大脑工作方式发生改变的疾病。加拿大卫生部将与含头孢曲松药品的制造商合作，更新加拿大产品的安全性信息以纳入脑病的风险。头孢曲松是一种抗生素处方药物，在加拿大批准用于治疗身体多个部位的多种细菌感染或预防手术期间的感染。

　　加拿大卫生部审查了使用含头孢曲松药品治疗的患者脑病的潜在风险。该安全性审查是由《神经科学杂志》（Neurological Sciences）上发表的一篇论文引发的，论文报道了与使用头孢曲松有关的脑相关的药品不良反应。

　　在加拿大使用的安全性审查结果

　　加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、全球数据库以及科学和医学文献中检索到的可用信息。加拿大卫生部审查了报告的29例使用头孢曲松引起脑病的病例（5例加拿大病例和24例国际病例）。24起国际病例包括18例报告给加拿大警戒数据库的病例以及6例通过科学和医学文献获得的病例。在这29例病例中，发现17例（包括2名加拿大人）可能与头孢曲松的使用有关，8例（包括3名加拿大人）不太可能相关，4例没有足够的信息进行评估。没有报告与本药品有关的死亡。由于病例详细信息不完整和其他影响因素（包括现有的医疗条件和患者使用的其他药物），在这些报告中评估使用含头孢曲松药品相关的脑病风险具有一定挑战性。加拿大卫生部还从已发表的科学文献中评估了5项研究和3篇评论文章。对这些文献的审查支持脑病风险与头孢曲松使用之间的联系。

　　结论和措施

　　加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，认为使用含头孢曲松药品与脑病风险之间可能存在关联。加拿大卫生部将与含头孢曲松产品的制造商合作，更新加拿大产品的安全性信息，以纳入脑病风险。

　　

　　参考文献

     1. Lacroix C et al. Serious central nervous system side effects of cephalosporins: a national analysis of serious reports registered in the French pharmacovigilance database. J Neurol Sci. Mar 15, 2019. 398: 196-20

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00257

国风

加拿大警示阿替利珠单抗的自身免疫性溶血性贫血风险

　　2021年2月3日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警示阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名： Tecentriq）的自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）风险。

　　阿替利珠单抗是2017年在加拿大批准上市的处方药，在加拿大销售的是单次使用小瓶装，有1200mg/20ml/瓶、840mg/14ml/瓶两种规格。阿替利珠单抗可单独用药或联合使用其他药物，治疗某些类型的肺癌和肝癌；此外，还附条件批准用于治疗某些类型的乳腺癌和膀胱癌。阿替利珠单抗需由在具有肿瘤治疗经验的医生指导下，经静脉直接给药。 ? 加拿大卫生部对阿替利珠单抗的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）潜在风险进行了评估。本次评估由来自于临床试验和已发表科学文献的安全性信息所引发，上述信息提示阿替利珠单抗和AIHA之间可能存在关联。

　　加拿大卫生部综合评估了生产企业提供的信息、加拿大警戒数据库和国际数据库的检索结果以及文献信息，重点审查了36份病例报告（加拿大1份，国外35份），以评估阿替利珠单抗的使用与AIHA风险之间的关联性。在这36份报告中，5份（均为国外报告）符合进一步评估的标准。对于这5份报告，评估发现无法排除阿替利珠单抗的使用与AIHA之间的关联性：3份为可能有关，2份为疑似有关。对于其余31份报告，由于报告信息有限、患者同时使用了其他药物等因素，无法进行进一步评估。加拿大卫生部还分析了发表在科学文献上的56项研究所提供的其他信息。文献评估结果支持阿替利珠单抗的使用与AIHA之间存在关联性。

　　加拿大卫生部通过对现有信息进行评估，认为阿替利珠单抗的使用与AIHA风险之间存在可能的关联性。加拿大卫生部正与阿替利珠单抗的生产企业合作，更新该产品在加拿大的产品安全性信息，以纳入AIHA风险的警示。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：https://hpr-rps.hres.ca/reg-cont ... =en&linkID=SSR00258

英国警示尼拉帕利的严重高血压及可逆性后部脑病

　　综合征风险

　　英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）近期发布消息，警示尼拉帕利（niraparib，商品名：Zejula）的严重高血压及可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）风险，尤其是在用药早期。PRES是一种罕见、可逆的神经系统疾病。PRES可能出现的症状和体征包括癫痫、头痛、精神状态改变、视觉障碍或皮质盲，伴随或不伴随高血压。诊断PRES需要进行脑部影像检查，首选核磁共振成像（MRI）。

　　尼拉帕利获批用于经含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的、铂敏感的复发性晚期浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者的单药维持治疗。

　　严重高血压反应及PRES病例评估

　　欧洲最近开展的一项安全性数据评估发现，全球范围内有使用尼拉帕利发生严重高血压的报告，包括罕见的高血压危象（可能影响1/1000的患者），最早可发生在尼拉帕利治疗的第1个月。此次评估还发现了罕见的PRES（可能影响1/1000的患者）。全球共5例，其中4例患有严重高血压，3例在治疗的第1个月发生PRES；3例报告来自上市后，2例来自临床试验。对于已经发生过PRES的患者，再次进行尼拉帕利治疗的安全性尚不明确。

　　在英国，截至2020年7月30日，黄卡计划收到了6例与尼拉帕利有关的高血压报告，但缺乏与高血压有关的详细信息，包括发病时间。英国黄卡计划尚未收到与尼拉帕利有关的PRES报告

　　在临床试验中，已发现高血压是尼拉帕利的重要风险。既往的尼拉帕利产品说明已包括了对高血压（含高血压危象）的警示信息，并推荐在治疗的第1年应每月监测血压水平。基于欧洲此次评估发现的新信息，产品说明的安全性警示信息进行了更新，并将高血压危象和PRES列为了本品的罕见反应。更新后的产品说明建议提高血压检测的频率，尤其是在治疗初期。

　　具备条件的患者可以考虑居家监测血压，应告知他们一旦血压升高需联系医生。应向患者或其护理人员提供有关如何在家里监测血压的足够说明。

　   给医务人员的建议：

　　尼拉帕利用药患者中已有严重高血压（包括罕见的高血压危象）报告，部分发生在用药的第1个月。

　　同时也有罕见的可逆性后部脑病综合征（PRES）报告，多伴有高血压，且发生在用药的第1个月。

　　在尼拉帕利治疗前应充分控制已存在的高血压，然后再开始用药。

　　尼拉帕利治疗期间，前两个月至少每周监测1次血压，然后第1年内每月监测1次，此后应定期监测。

　　对于具备条件的部分患者可以考虑居家监测血压。应给与患者足够的指导，并告知他们一旦血压升高需联系医生。

　　尼拉帕利治疗期间应使用降压药以控制血压，必要时可考虑暂时停药，再次给药时应按照尼拉帕利产品说明中的建议进行剂量调整。

　　一旦发生高血压危象应停止使用尼拉帕利，出现有重要临床意义的高血压、且降压治疗不能有效控制血压时也应停药。

　　一旦发生PRES应停止使用尼拉帕利，对包括高血压在内的症状进行对症治疗。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：https://www.gov.uk/drug-safety-u ... -in-early-treatment