药物警戒快讯

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国家药监局2019-04-16发布药物警戒快讯 第3期（总第191期）

       内容提要　　美国警告非布司他心血管和全因死亡风险
　　加拿大建议含阿片类感冒咳嗽药禁用于18岁以下儿童和青少年
　　加拿大警示去铁酮对儿童大脑和神经系统失调潜在风险
　　英国警示卡比马唑先天性畸形风险
　　英国警示卡比马唑急性胰腺炎风险
　　欧盟和美国不建议软组织肉瘤新患者启用奥拉单抗治疗

美国警告非布司他心血管和全因死亡风险

　　2019年2月21日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告抗痛风药非布司他可能增加患者死亡的风险，并要求限制非布司他的使用。
　　FDA得出结论认为，与另一种痛风药别嘌醇相比，使用非布司他会增加死亡风险。这一结论是基于FDA对一项安全性临床试验结果的深入评估，该试验发现使用非布司他与心脏相关死亡以及全因死亡的风险增加有关。FDA已于2017年11月发布了安全性警示信息，此次是对该信息的更新。FDA正在更新药品说明书信息，要求增加黑框警告和新的患者用药指南；同时FDA还将限制非布司他的使用，即仅用于使用别嘌醇治疗无效或发生严重不良反应的患者。
　　FDA于2009年批准非布司他（商品名Uloric）用于成人痛风的治疗。痛风的发生是体内尿酸积聚，并导致一个或多个关节出现急性红肿和疼痛。非布司他通过降低血液中的尿酸水平而发挥作用。痛风是一种慢性疾病，在美国约有830万成年人受到该疾病影响。治疗痛风的药物数量有限，对这种疾病的治疗需求尚未满足。
　　在2009年批准非布司他上市时，FDA就要求在处方信息中包括了一个关于非布司他治疗患者可能发生心血管事件的警告和注意事项，并要求制造商武田制药公司进行一项大规模的上市后安全性临床试验。非布司他和别嘌醇在痛风和心血管疾病患者中的心血管安全性试验（CARES）是一项多中心、随机、双盲且以心血管事件为终点的试验，在6190名使用非布司他或别嘌醇治疗的痛风患者中进行。该临床试验在美国、加拿大和墨西哥开展，于2010年4月开始，2017年7月结束。主要终点是心血管不良事件（MACE）的复合终点：心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和不稳定心绞痛伴紧急血运重建。次要终点包括MACE复合终点中的单因素心血管不良事件死亡和全因死亡。研究设计为非劣效性试验，非劣效性界值为1.3。结果表明，尽管研究符合预先规定的非劣效性界值，但心血管死亡显著增加（见下表）。此外，总体死亡率显著增加，主要是受心血管死亡率增加的影响。


　　FDA提醒患者，如果有心脏病或中风病史，应告知医生权衡使用非布司他获益与风险。在服用非布司他期间出现胸痛、呼吸急促、心跳过快或不规则、身体一侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、突发性剧烈头痛等症状，应立即就医。未咨询医生前不要擅自停药，以免痛风症状恶化。FDA提醒医务人员，非布司他仅用于别嘌醇治疗失败或不耐受的患者，应告知患者注意其心血管风险，出现上述症状立即就医。

（美国FDA网站）

加拿大建议含阿片类感冒咳嗽药禁用于18岁以下儿童和青少年

　　2019年2月18日，在一项关于含阿片类感冒咳嗽药安全性评估之后，加拿大卫生部发布公告，建议加拿大18岁以下儿童和青少年不应使用含可待因、双氢可待因和去甲美沙酮的感冒咳嗽药。
　　在加拿大，3个阿片类药物被批准用于治疗感冒症状，包括可待因、双氢可待因和去甲美沙酮。可待因也被批准以非处方药的方式用于治疗感冒咳嗽症状的低剂量配方中。
加拿大卫生部经过安全性评估发现，支持含阿片类感冒咳嗽药在18岁以下儿童和青少年人群中的有效性证据有限。此外，虽然没有发现任何有利证据证明含阿片类感冒咳嗽药与儿童和青少年人群中阿片类物质使用障碍相关，该项评估确实发现早期使用阿片类药物可能是日后使用成瘾性物质的一个因素。考虑到缺少有效性的确凿证据和潜在的长期风险，加拿大卫生部正采取措施通知加拿大公民关于此类产品的风险，也正在要求生产企业更新此类产品的安全性信息，以纳入加拿大卫生部关于18岁以下儿童和青少年禁用的建议。
　　致家长和看护者信息：
　　对于18岁以下儿童和青少年，向医务人员咨询关于含阿片类感冒咳嗽药的替代方案。
每次要阅读治疗药物标签和由药师和其他医务人员提供的任何安全性信息。
　　在加拿大儿童和青少年人群中，含阿片类感冒咳嗽药处方的使用量过去5年内一直在下降。在18岁以下儿童和青少年中，目前此类产品使用量仅占加拿大含阿片类感冒咳嗽药处方分发量的较小比例（4%）。
　　加拿大卫生部计划与“药品安全和有效性网络”协商，旨在研究在加拿大阿片类药物使用相关疾患、相关风险及含阿片类产品使用之间的关联性。加拿大卫生部将继续监测所有含阿片类产品的风险，同时也要求阿片类处方产品的生产企业提交在加拿大人群中跟踪和监测风险的风险管理计划。考虑到还有其他含有低剂量可待因OTC类产品以及此类产品潜在的导致滥用风险，加拿大卫生部启动了一项在儿童和青少年中使用含可待因的非处方产品的评估，以决定在非处方产品中采取类似的管理措施是否是合适的。

（加拿大Health Canada网站）

加拿大警示去铁酮对儿童大脑和神经系统失调潜在风险

　　2019年2月25日，加拿大卫生部发布信息，警示儿童使用去铁酮存在潜在的大脑和神经系统失调风险。
　　去铁酮（商品名：奥贝安可）在加拿大批准用于去除机体内多余铁离子的处方药，这些铁离子是治疗地中海贫血综合症（一种造血系统的遗传学疾病）时由血液进入机体中的。去铁酮推荐用于其他去除铁离子治疗效果不充分时。去铁酮2016年7月在加拿大上市，仅可通过名为Ferriprox Assist的限制分发项目获得。
　　加拿大卫生部评估了儿童使用推荐剂量去铁酮的大脑和神经系统失调（如行走困难、运动失调）潜在风险。此次评估是由2例文献中报告引发的，这2篇报告报道了儿童服用去铁酮的这一风险。目前去铁酮的产品安全性信息已警示发现2例儿童在使用2.5倍推荐剂量的去铁酮治疗时出现类似的神经系统失调。
　　在评估过程中，加拿大卫生部尚未收到与儿童使用去铁酮相关的神经系统失调的加拿大病例。安全性评估发现2例儿童使用推荐剂量去铁酮神经系统失调的全球病例：1例病例使用去铁酮与神经系统失调存在相关性。另1例病例使用去铁酮可能与神经系统失调相关，但存在其他影响因素，如治疗情况、其他神经性或药物情况，这些因素也可能导致神经系统失调。2017年欧洲药品管理局（EMA）得出结论，儿童暴露在推荐剂量去铁酮时，存在神经系统失调风险，并将此风险纳入去铁酮的产品安全性信息中，但此风险未纳入美国的产品说明书中。
　　加拿大卫生部评估后认为，儿童使用去铁酮，不仅如产品安全性信息中提示的在高剂量下存在神经系统失调风险，在推荐剂量下也可能与神经系统失调存在关联。加拿大卫生部将通知生产企业更新去铁酮安全性信息中的警示语，用以警示使用推荐剂量去铁酮也监测到儿童神经系统失调病例。

（加拿大health Canada 网站）

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英国警示卡比马唑先天性畸形风险

　　2019年2月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示与使用卡比马唑相关的先天性畸形风险，并提醒育龄患者严格避孕。
　　卡比马唑用于治疗甲状腺功能亢进，包括甲状腺切除术的准备和放射性碘治疗前后的辅助治疗。在英国，通过英国国家医疗服务体系的全科医生开具的卡比马唑处方量每月约有4.5-5万个。卡比马唑是一种前药，能迅速代谢为活性代谢物甲硫咪唑，甲硫咪唑通过阻止甲状腺激素产生而发挥抗甲状腺作用。甲硫咪唑未在英国上市。
　　孕妇采用适当的甲状腺功能亢进治疗可以预防严重的母婴并发症。卡比马唑可以透过胎盘屏障，对胎儿造成伤害。欧盟对流行病学研究和病例报告的审查得出结论，有证据表明卡比马唑与先天性畸形的风险增加有关，尤其是在妊娠头三个月和高剂量用药时（每天服用卡比咪唑15毫克及以上）。报告的畸形包括先天性皮肤发育不全（部分皮肤缺失，通常局限于头部）、颅面畸形（后鼻孔闭锁、面部畸形）、腹壁和胃肠道缺陷（脐疝、食道闭锁、脐肠系膜导管异常）和室间隔缺损。
　　MHRA建议，育龄妇女在使用卡比马唑治疗期间应使用有效的避孕方法。药品说明书要求患者在认为自己可能怀孕或计划怀孕时，立即通知医生。怀孕期间卡比马唑只能在临床上有指征的情况下使用，患者必须经过严格的获益和风险评估，并且只能在最低有效剂量下使用，无需额外服用甲状腺激素。卡比马唑在以下情况下可以在孕期使用：在怀孕前不能对潜在疾病进行针对性治疗（如甲状腺切除术或放射性碘治疗），以及怀孕期间新发疾病或疾病复发的情况。如果怀孕期间使用卡比马唑，建议密切监测产妇、胎儿和新生儿。

（MHRA网站）

英国警告卡比马唑急性胰腺炎风险

　　2019年2月18日英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示与卡比马唑相关的急性胰腺炎风险，并警示患者如果在使用卡比唑治疗期间发生急性胰腺炎，应立即永久停止该药的治疗。
　　卡比马唑用于治疗甲状腺功能亢进，包括甲状腺切除术的准备和放射性碘治疗前后的辅助治疗。通过英国国家医疗服务体系的全科医生开具的卡比马唑处方每月约有4.5-5万个。卡比咪唑是一种前药，能迅速代谢为活性代谢物甲硫咪唑。甲硫咪唑通过阻止甲状腺激素产生而发挥抗甲状腺作用，未在英国上市。
　　欧盟的一项评估发现与使用含卡比马唑和甲硫咪唑产品相关的急性胰腺炎的上市后报告。在英国，55年来没有收到与卡比马唑治疗相关的急性胰腺炎黄卡报告，但是在其他国家收到了少量报告。虽然目前对急性胰腺炎的发病机制并不十分了解，但患者再次暴露于卡比马唑后会导致急性胰腺炎复发，且发病时间缩短，表明了该药导致急性胰腺炎可能是一种免疫机制。
　　MHRA建议，患者治疗期间发生急性胰腺炎必须立即停用卡比马唑，并在评估患者获益和风险的基础上选择替代疗法。对于以前使用过卡比马唑或甲硫咪唑并发生急性胰腺炎的患者，必须避免再次暴露于卡比马唑，因为再次使用该药可能导致危及生命的急性胰腺炎复发，且发病时间缩短。含有卡比马唑的产品信息正在更新，以包括急性胰腺炎的风险。

（MHRA网站）

欧盟和美国不建议软组织肉瘤新患者启用奥拉单抗治疗

　　2019年1月23日和24日，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）网站先后发布信息，不建议软组织肉瘤（STS）新患者启用奥拉单抗（Olaratumab，商品名Lartruvo）治疗。
　　EMA和FDA网站信息指出，Ⅲ期临床试验（ANNOUNCE研究）的初步结果显示，奥拉单抗不能有效延长STS患者的总生存期（OS），奥拉单抗的临床获益未得到确证，因此不建议新患者启用奥拉单抗治疗。对于目前正在使用奥拉单抗的患者，EMA建议如果患者从当前治疗中有所获益，医生可以考虑继续现有治疗；美国FDA则建议患者就是否继续使用奥拉单抗咨询医生。
　　2016年10月19日，美国FDA通过加速审评，批准奥拉单抗与多柔比星联合用于不能通过放射治疗和手术治愈、但组织学分型适宜使用蒽环类药物的STS。同年11月9日，EMA有条件批准奥拉单抗与多柔比星联合用于不能手术切除和放射治疗、既往未接受过多柔比星治疗的晚期STS。上述审评结论的主要支持性证据是一项纳入133名患者的随机、阳性对照Ⅱ期临床试验。在这项试验中，奥拉单抗与多柔比星联合用药组的中位OS为26.5个月（95% CI：20.9，31.7），多柔比星单独用药组的中位OS为14.7个月（95% CI：9.2，17.1），组间差异有统计学显著性。Ⅱ期临床试验样本量有限，美国FDA和欧盟EMA均要求企业开展更大规模的随机对照临床试验，以确证和进一步澄清奥拉单抗与多柔比星联合疗法对STS的临床获益。
　　ANNOUNCE研究是奥拉单抗生产企业（美国礼来）为进一步确证该药品的有效性和安全性而开展的Ⅲ期临床试验。该项研究已于近期完成，生产企业尚未披露全部结果。根据目前公布的初步数据，ANNOUNCE研究在总研究人群（HR：1.05；奥拉单抗+多柔比星组中位OS20.4个月、安慰剂+多柔比星组中位OS19.7个月）和平滑肌肉瘤亚组（HR：0.95；奥拉单抗+多柔比星组中位OS21.6个月、安慰剂+多柔比星组中位OS21.9个月）中均未达到OS的主要终点。此外，在总研究人群中，奥拉单抗与多柔比星联合用药组未显示出无进展生存期（PFS）的获益（HR：1.23；奥拉单抗+多柔比星组中位PFS5.4个月，安慰剂+多柔比星组中位PFS6.8个月），PFS是ANNOUNCE研究的次要终点之一。
　　EMA指出，ANNOUNCE研究没有发现新的奥拉单抗安全性问题，两组的安全性可比。美国FDA信息显示，Ⅱ期临床试验期间发现的最常见（≥20%）的不良反应包括：恶心、疲劳、中性粒细胞减少、肌肉骨骼疼痛、粘膜炎、脱发、呕吐、腹泻、食欲减退、腹痛、神经病变以及头痛，13%接受奥拉单抗治疗的患者出现了输液相关反应。
　　欧盟范围内约有1000余名患者正在接受奥拉单抗治疗，EMA将向可能处方奥拉单抗的医务人员发送信函，告知当前研究结果和治疗建议。美国FDA正在评估数据，并与生产企业共同研究适宜的后续措施。

（欧盟EMA网站、美国FDA网站）

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国家药监局2019-04-16发布药物警戒快讯 第2期（总第190期）

       内容提要
　　欧盟通报ω-3脂肪酸类药品在预防心脏病方面无效
　　加拿大提示临床试验中利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术患者的全因死亡、血栓和出血事件的发生率
　　澳大利亚警示英夫利西单抗蕈样肉芽肿和狼疮样综合征风险
　　英国提示临床试验中西地那非的新生儿持续肺动脉高压症风险
　　加拿大警示长期使用氢氯噻嗪增加非黑色素瘤皮肤癌风险

欧盟通报ω-3脂肪酸类药品在预防心脏病方面无效

　　欧洲药品管理局（EMA）2018年12月14日发布消息，通报ω-3脂肪酸类药品对于预防心脏病发作患者的心脏和血管方面的问题无效。该结论是基于多年累积数据分析的结果，意味着这类药品将不再被批准用于此类用途。
　　ω-3脂肪酸类药品含有鱼油中常见的脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），属于口服用药。自2000年以来，ω-3脂肪酸类药品在几个欧盟国家批准与其他药品联合用于预防心脏疾病发作后的心脏和血管方面问题，剂量为每天1g。早期数据显示了该类药品在减少心脏和血管疾病方面有一定获益，尽管这些获益比较有限。然而进一步累积的数据尚未证实该类药品这方面的获益。
　　虽然没有新的安全性问题，但EMA人类药品委员会（CHMP）得出结论，目前这类药品在预防心脏病或中风复发的获益风险是负面的。
　　当然，这些药品仍可用于降低某些类型血脂（甘油三酯）的水平。
　　给患者的建议
　　●最新数据显示，ω-3脂肪酸类药品无法有效预防心脏病发作患者心脏和血管方面的问题。
　　●预防心脏病发作后复发问题有可替代治疗方案。
　　●如果正在使用ω-3脂肪酸类药品降低心脏病风险的患者，可以寻求医生的帮助，选择最佳的替代治疗方案。
　　●ω-3脂肪酸类药品仍可用于降低某些类型血脂（甘油三酯）的水平。
　　●使用ω-3脂肪酸类药品目前没有新的安全问题。
　　给医务人员的建议
　　●ω-3脂肪酸类药品将不再用于心肌梗塞后心脏和血管疾病方面的二级预防。
　　●上述结论是基于对该适应症中ω-3脂肪酸类药品疗效的所有可用数据分析评价得出的。
　　●该评价深入分析了1999年开展的、支持该类药品初始授权的、名为“GISSI Prevenzione”的开放性研究结果，以及回顾性队列研究，和最近的随机对照试验、荟萃分析的结果。
　　●该评价结论显示，尽管在最初的 “GISSI Prevenzione” 开放性研究中发现该类药品对降低心血管疾病风险有一定作用，但在最近的随机对照试验中未证实这种效果。
　　●本评价不影响ω-3脂肪酸类药品用于治疗高甘油三酯血症的用法。

（欧盟EMA网站）

　　　加拿大提示临床试验中利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术患者的全因死亡、血栓和出血事件的发生率

　　2018年12月20日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息称，利伐沙班用于经导管主动脉瓣置换术（TAVR）患者的三期临床试验（GALILEO）显示，利伐沙班增加患者的全因死亡、血栓和出血事件的发生率。基于初步结果，该临床试验已经终止，并将开展进一步分析。
　　利伐沙班（商品名：拜瑞妥）在加拿大上市的规格有2.5mg、10mg、15mg和20mg，均为片剂，批准的适应症为：
　　●预防择期髋关节置换术（THR）或膝关节置换术后患者的静脉血栓形成。
　　●治疗静脉血栓栓塞，如深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）以及DVT、PE的复发。
　　●适当的用于房颤患者的抗凝，以预防此类患者卒中和全身性栓塞。
　　利伐沙班2.5mg片剂联合75mg-100mg阿司匹林在加拿大批准用于预防卒中、心肌梗死、心源性猝死，预防伴有或不伴有外周动脉疾病的冠状动脉疾病患者的急性肢体缺血和死亡。
　　GALILEO是随机、开放标签、设阳性对照的多中心三期临床试验，用于评估TAVR术后的利伐沙班抗凝策略和抗血小板药物策略的临床效果。试验组给予利伐沙班10mg和阿司匹林75 mg -100mg每天一次，90天后利伐沙班10mg每天一次维持。对照组给予氯吡格雷75mg和阿司匹林75 mg -100mg每天一次，90天后单独使用阿司匹林维持。初步有效性终点包括全因死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成、症状性瓣膜血栓形成。初步的安全性终点包括危及生命、致残及主要出血事件。该试验不包括伴有房颤的患者。
　　2018年8月，数据安全监测委员会（DSMB）独立开展了利伐沙班用于TAVR术后患者的三期临床试验（GALILEO）的患者安全监测。该临床试验数据的初步分析显示两个研究组的全因死亡、血栓和主要出血事件的数值存在不均衡。利伐沙班组（826名患者）和抗凝组（818名患者）的死亡或初次血栓事件的发生率分别为11.4%和8.8%，全因死亡率分别为6.8%和3.3%，主要出血事件发生率分别为4.2%和2.4%。利伐沙班增加患者全因死亡、血栓和出血事件的发生率。DSMB建议停止该项临床试验。这些初步结果是基于部分收集的数据，一旦获得最终研究数据，包括对已批准适应症的研究数据，将开展最终评估。
　　TAVR应用于对标准的心脏瓣膜手术有太高风险但需要主动脉瓣膜置换术的患者。开展TAVR术后的患者存在与主动脉瓣狭窄相关的多种临床风险因素。利伐沙班未批准用于人工瓣膜置换术，包括TAVR术后患者，因此不应该用于此类患者。
　　加拿大卫生部提醒医务人员
　　●利伐沙班未批准用于人工瓣膜置换术，包括TAVR术后患者的血栓预防。利伐沙班不应用于该类患者。
　　●正在使用利伐沙班的TAVR患者，应当停止使用利伐沙班并转换成标准治疗。
　　加拿大卫生部提醒患者
　　●利伐沙班不推荐用于有人工心脏瓣膜或接受人工瓣膜置换术的患者。
　　●患者和看护人应与医务人员充分讨论这则信息。
　　●接受利伐沙班治疗的患者如有任何副反应都应告诉医务人员。

（加拿大Health Canada网站）

马克湿

澳大利亚警示英夫利西单抗蕈样肉芽肿和狼疮样综合征风险

　　2018年12月18日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布信息，提示医务人员英夫利西单抗（商品名：类克）的说明书已经修订，增加了蕈样肉芽肿的新的安全性信息，警示使用英夫利西单抗在一些患者中可以导致狼疮样综合征。
　　英夫利西单抗是一种人鼠嵌合体单克隆抗体，可以与肿瘤坏死因子α（TNF-α）结合抑制其活性。TNF-α是促炎和免疫调节细胞因子，过量表达时介导慢性炎症。英夫利西单抗主要用于以下疾病的治疗：类风湿关节炎（与甲氨蝶呤联用）、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎。
　　蕈样肉芽肿
　　TGA基于国内3例不良事件报告发现的这个安全性信号，蕈样肉芽肿（一类皮肤T淋巴细胞瘤）与使用英夫利西单抗的比例报告比值比（PRR）偏高。基于这些报告以及对信号的进一步评估，TGA与正在与类克的持证商合作将此风险纳入产品信息的不良反应项下。一旦作为原研药的类克说明书进行了更新，相关仿制药的说明书也将要求更新以反映新的安全性信息。
　　蕈样肉芽肿是一种罕见疾病，但却是皮肤T淋巴细胞瘤最常见的类型。患者通常伴有局部或广泛的皮肤斑块、皮肤肿瘤和/或泛发性红皮病，一般是非光暴露的皮肤受影响，特别是在早期，皮肤损害很像常见的皮肤疾病，如湿疹和银屑病，因此诊断困难1,2。蕈样肉芽肿病程是可变的，一些患者的疾病仅限于皮肤，而有些患者同时发生了影响淋巴结、血液或内脏器官等皮肤以外的疾病1。
　　仅有皮肤症状的疾病早期（斑块或斑块病）可以使用皮肤定向治疗（如放射疗法、紫外线疗法、局部化疗和局部免疫调节疗法），相比疾病后期预后更好，后期基本上无法治愈3。
　　蕈样肉芽肿的发病原因尚不明确，但认为是与遗传和表观遗传异常有关4。已有与TNF-α治疗2,5和银屑病2本身可能有关的报道。TGA收到的3例英夫利西单抗蕈样肉芽肿报告发生在用于非银屑病的治疗。
　　医务人员应密切监测英夫利西单抗治疗患者的皮肤，如果患者出现损伤，如红斑或斑块，应考虑诊断为蕈样肉芽肿。
　　狼疮样综合征
　　使用英夫利西单抗引起TNF-α相对缺乏是由于导致易感患者亚组自身免疫过程启动的结果，并有文献证明。英夫利西单抗的产品说明书在特殊警告和注意事项、不良反应项下已包含了狼疮样综合征的信息，该不良反应列为罕见。
　　2017年-2018年期间，TGA日常监测发现英夫利西单抗相关的系统性红斑狼疮或类狼疮综合征不良事件报告数量有所增长。2017年TGA收到了21例报告（20例英夫利西单抗为唯一怀疑药），2018年至2019年9月11日期间收到15例报告（13例英夫利西单抗为唯一怀疑药）。而2015年收到6例报告，2016年收到了9例报告。
　　截至2018年9月11日，TGA不良事件报告数据库（DAEN）中英夫利西单抗相关的系统性红斑狼疮或类狼疮综合征报告共114例，其中103例英夫利西单抗为唯一怀疑药。药源性狼疮样综合征可以发展为多种全身表现，最常见的包括：发热、肌痛、关节痛、关节炎、浆膜炎、皮疹。患者通常伴有关节痛、肌痛、不适、发烧、皮疹和/或浆膜炎等几种症状，但是药源性狼疮样综合征的患者经常不表现出足够数量的症状来满足特发性系统性红斑狼疮的判断标准。药源性亚急性皮肤红斑狼疮典型症状为环形或银屑病样、光导分布性皮疹6。血液学异常和更严重的表现不常见，如肾脏疾病和中枢神经系统症状，尽管这些症状也可能伴随狼疮样综合征的发生。
　　如果患者使用英夫利西单抗治疗后出现了狼疮样综合征的症状，且抗双链DNA抗体阳性，应及时停药。
　　参考文献：
　　1.Van Doorn R, Van Haselen CW, Van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch of Dermatol. 2000; 136: 504-510.
　　2. Nikolaou V, Papadavid E, Economidi A, et al. Mycosis fungoides in the era of antitumour necrosis factor-α treatments. Br J Dermatol. 2015; 173: 590-593.
　　3.Foss FM, Girardi M. Mycosis fungoides and sezary syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2017; 31: 297-315.
　　4.Wong HK. Novel biomarkers, dysregulated epigenetics, and therapy in cutaneous T-cell lymphoma. Discov Med. 2013; 16: 71-78.
　　5.Ganzetti G, Molinelli E, Campanati A, et al. Mycosis fungoides- like eruption and infliximab. J Clin Gastroenterol 2016; 50: 610-611.
　　6.Merola JF. Drug-induced lupus. UpToDate. January 2017 [cited 2018 Aug 30]

（澳大利亚TGA网站）

英国提示临床试验中西地那非的新生儿持续肺动脉高压症风险

　　2018年11月14日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，一项旨在研究西地那非治疗怀孕期妇女胎儿宫内生长迟缓的临床试验（STRIDER）显示，与安慰剂组相比，西地那非治疗组出现了更高的新生儿持续肺动脉高压症发生率和新生儿死亡率，基于以上安全性风险，该临床试验被提前终止。
　　西地那非商品名为Revatio和Viagra。Revatio及相关仿制药产品批准用于成人及1-17岁儿童的肺动脉高压（PAH）的治疗；Revatio的产品说明书中声明：由于缺少数据Revatio不应用于怀孕妇女，除非是在绝对必要情况下。Viagra及相关仿制药产品用于男性勃起功能障碍的治疗，该产品未批准用于女性患者。
　　STRIDER临床试验荷兰部分
　　来自该项独立临床试验的临时数据，即STRIDER荷兰部分（西地那非用于治疗预后差的早期胎儿生长迟缓）研究显示，与安慰剂组相比，西地那非治疗怀孕期宫内胎儿生长迟缓组的新生儿有更高的持续性肺动脉高压风险及新生儿死亡率。西地那非治疗组的64个新生儿中，有17例持续性肺动脉高压（PPHN）（发生率为27%），包括11例院内死亡报告。在安慰剂组的58例新生儿中，有3例PPHN（发生率为5%），无院内死亡病例报告。以上发现无任何利益冲突，以足月龄新生儿的生存情况作为主要终点事件。
　　STRIDER临床试验是一项由国际合作发起的5项独立研究，分别在英国、爱尔兰、荷兰、新西兰/澳大利亚和加拿大开展。STRIDER临床试验荷兰部分旨在研究西地那非超适应症的应用。怀孕受试者被随机分配到西地那非仿制药治疗组或安慰剂组。在治疗组中，怀孕妇女给予西地那非每次25mg每天3次，以治疗严重的子宫内（胎儿）生长迟缓。STRIDER临床试验荷兰部分的临时数据的细节尚未获得，STRIDER联盟的研究结果分析尚需等待。一封致医务人员的信已发送给医务人员以告知以上信息及西地那非不应用于治疗子宫内胎儿生长迟缓。
　　STRIDER临床试验英国部分
　　STRIDER试验的英国部分共有135个妇女样本，以妊娠延长1周为主要结果。该项研究已完成，结果已发表1。英国STRIDER研究结果显示，西地那非治疗组（17天[IQR 7-24]）延长胎儿宫内发育的中位数与安慰剂组（18天[IQR 8-28]; p=0.23）没有差别，西地那非治疗组没有更多获益。
　　在英国的STRIDER试验中，尽管与对照组相比没有显著性差异，但西地那非治疗组的新生儿死亡率及发病率、吸氧及肺表面活性物质的使用率相对较高1。较小样本量的研究得出西地那非治疗组导致以上事件增加，会对本试验结果判断有一定影响。一旦获得STRIDER研究的所有数据，西地那非在该未批准适应症上的效果将需要进一步评估。
　　目前，西地那非在已批准的用于治疗肺动脉高压的适应症上的风险获益仍然保持不变；如果有新数据出现，该适应症风险获益仍需评估。
       对医务人员的建议
　　●一项独立的临床研究数据显示，西地那非用于治疗怀孕早期胎儿宫内生长迟缓有潜在的伤害，包括新生儿持续肺动脉高压症风险增加及死亡率增加。
　　●西地那非（Revatio 和 Viagra）目前未被批准用于治疗宫内生长迟缓。
　　●西地那非（Revatio）不建议在怀孕期用于肺动脉高压的治疗，除非是在绝对必要情况下；Viagra未被批准在妇女中使用。
　　参考文献
　　1.Sharp A, et al. Maternal sildenafil for severe fetal growth restriction (STRIDER): a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet Child Adolesc Health 2018; 2: 93–102.

（英国MHRA网站）

马克湿

加拿大警示长期使用氢氯噻嗪增加非黑色素瘤皮肤癌风险

　　加拿大卫生部2019年1月31日发布信息，警示长期使用氢氯噻嗪会增加非黑色素瘤皮肤癌风险。
　　氢氯噻嗪在加拿大常用于治疗高血压和水肿。最近开展的药物流行病学研究表明，与使用氢氯噻嗪相关的非黑色素瘤皮肤癌风险与该药品存在累积的剂量依赖关系。
　　非黑色素瘤皮肤癌是加拿大临床常见的癌症，其中基底细胞癌和鳞状细胞癌这两种类型最多见。八分之一的加拿大人会发生基底细胞癌，二十分之一的加拿大人会发生鳞状细胞癌。如果早期治疗，非黑色素瘤皮肤癌通常可以治愈，死亡病例不常见。紫外线暴露、光敏制剂和免疫抑制是非黑色素瘤皮肤癌的重要危险因素，浅色皮肤的人群风险更高，而氢氯噻嗪会增加皮肤对阳光和紫外线辐射的敏感性。
　　加拿大卫生部开展了一项评估，采用系统综述和Meta分析方法研究了氢氯噻嗪和非黑色素瘤皮肤癌之间的关联性，并使用标准方法（GRADE方法）评估了证据的确定性。研究数据汇总结果显示，连续几年使用氢氯噻嗪（单独或联合治疗）可能导致：
　　与未接受氢氯噻嗪治疗的患者相比，每1000名使用该药品治疗的患者鳞状细胞癌病例多122例（95％置信区间[CI]，112-133）（3项观察性研究的Meta分析，2项已发表的研究和1项未发表的研究；确定性非常低的证据）
　　与未接受氢氯噻嗪治疗的患者相比，每1000名使用该药品治疗的患者基底细胞癌病例多31例（95％CI，24-37）（2项观察性研究的Meta分析，1篇已发表的研究和1篇未发表的研究；确定性非常低的证据）
　　然而，加拿大卫生部在评估中发现了上述研究中存在重要的方法学局限性，如由于缺乏阳光暴露数据和高血压患病时长的不平衡等原因引起的混淆等，导致上述伤害估算的确定性非常低。根据GRADE方法，确定性非常低意味着真正的效果很可能是不同的。然而，上述研究是目前最好的证据。
　　加拿大卫生部根据这项评估得出结论，长期使用氢氯噻嗪存在非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险。由于这种潜在风险的严重性以及该药品在加拿大使用的广泛性，加拿大卫生部正在采取预防措施，与生产企业合作更新加拿大产品安全信息，以告知公众和医务人员这一新的潜在风险，以及服用氢氯噻嗪时要考虑的预防措施。
　　给医务人员的建议
　　●相关证据评估结果显示，长期使用氢氯噻嗪存在非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险。然而由于评估涉及的研究都存在局限性，导致了评估结论的不确定性。氢氯噻嗪的光敏化作用可能与该风险有关。
　　●应告知正服用含氢氯噻嗪产品的患者非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险，并建议定期检查和报告皮肤是否发生新的病变以及已有病变是否发生变化。
　　●建议患者采取限制日晒时间、避免阳光照射等方法确保自身安全（例如使用SPF 30或更高的防晒霜，并用衣服和帽子遮挡）。避免使用晒黑皮肤的设备。
　　●对于非黑色素瘤皮肤癌风险特别高（例如浅色皮肤、有皮肤癌病史或家族史、正在进行免疫抑制治疗）的患者，可考虑使用其他药品替代。

（加拿大Health Canada网站）

畅闻

国家药监局2019-04-16发布药物警戒快讯 第1期（总第189期）

       内容提要　　加拿大警示拉莫三嗪噬血细胞性淋巴组织细胞增生症风险
　　美国警示氟喹诺酮抗生素的主动脉瘤破裂或夹层风险
　　欧盟因致残和潜在持续性副作用暂停或限制喹诺酮和氟喹诺酮使用
　　欧盟建议修订安乃近说明书限制其使用
　　英国警示直接抗慢性丙肝药物在糖尿病患者的低血糖风险
　　英国警示氢氯噻嗪非黑色素瘤皮肤癌风险

　　　　　　　　

加拿大警示拉莫三嗪噬血细胞性淋巴组织细胞增生症风险

　　加拿大卫生部近期发布安全性信息称，已评估了怀疑与使用拉莫三嗪相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的国外病例报告。HLH是一种罕见、威胁生命的血液系统疾病，临床特征主要表现为免疫系统过度激活导致病理性炎症的发生，即有缺陷的细胞毒细胞与未受控制而增殖与激活的巨噬细胞共同作用，导致免疫系统调节异常和细胞因子的过量产生，最终导致组织和器官的损伤。HLH临床表现为发热、皮疹、神经系统症状、肝肿大、脾肿大、淋巴结病变和血细胞减少等，这些临床症状和体征是非特异性的，且与一些其他疾病临床表现易重叠，因此该疾病诊断经常被延误。此外，HLH也可与其他严重免疫相关不良反应例如嗜酸性粒细胞增多症及全身症状想混淆。HLH通常可以从病理性炎症的严重程度上与其他内源性免疫系统疾病相区分，临床上有2种类型HLH：遗传型和获得型。遗传型HLH通常在儿童幼年时期即可诊断，并常伴有一个发挥主要作用的遗传性病因；获得型HLH可在任何年龄发病，并继发于感染、自身免疫病和恶性肿瘤。
　　拉莫三嗪是一种苯基三嗪类抗癫痫药。该类药品被认为可通过阻断电压敏感性钠离子通道从而稳定神经元细胞膜，进而抑制在癫痫发病和疾病进展中发挥作用的兴奋性氨基酸神经递质释放（例如，谷氨酸，天冬氨酸）。拉莫三嗪临床上用于在合并使用抗癫痫药停药后的单药治疗和常规治疗控制不满意患者的辅助癫痫治疗，该药也被用于与林-戈综合征相关癫痫发作的辅助治疗。拉莫三嗪自1995年12月31日在加拿大上市。在过去5年内每年在加拿大约有100万拉莫三嗪的处方被开具。拉莫三嗪导致的HLH被认为是严重不良反应且伴有一系列迟发的症状（大约服药后1-4周）。未经免疫调节治疗的患者生存率估计小于10%。鉴于HLH的快速进展和严重性，早期诊断和治疗对患者的生存非常关键。
　　从1994年12月至2017年9月，8例在儿童或成人患者上确定或怀疑与拉莫三嗪相关的HLH报告被国际上其他国家监管机构和科学文献确认。截至2018年6月30日，未发现来自加拿大的HLH病例报告。所有的国外病例报告均为严重报告且需要住院。在7例报告中，患者通过对HLH的治疗及停止服用拉莫三嗪后症状得到改善；另外1例报告患者死亡。所有患者骨髓活检结果均为阳性并伴有嗜红细胞现象，且所有病例均与拉莫三嗪使用有合理的时间相关性。尽管被确认的HLH报告数量到目前为止很少，医务人员应意识到该潜在风险。针对该风险，加拿大上市的拉莫三嗪产品说明书的警告和注意事项、不良反应项（上市后药品不良反应）和消费者信息项已更新纳入关于HLH风险信息。
来自加拿大拉莫三嗪产品说明书针对医务人员的关键信息：
　　●HLH在因不同适应症而服用拉莫三嗪的儿童和成人患者中发病，大约在服用拉莫三嗪1-4周后发病。
　　●HLH是威胁生命的免疫系统病理性过度激活的疾病，临床表现为以全身性过度炎症为代表的症状和体征，如果不及时诊断和治疗，罹患该疾病的患者死亡率较高。
　　●HLH临床通常表现为发热、肝脾肿大、皮疹、淋巴结病、神经系统症状、血细胞减少、血清铁蛋白增高、肝肾功能检查结果异常及凝血异常等。
　　●出现以上症状和体征的患者应立即就医进行评估，且HLH的诊断应当纳入考虑。在另一种病因被确认之前，患者应停止服用拉莫三嗪。
　　●不应超过拉莫三嗪的推荐起始剂量和接下的推荐递增剂量。
　　加拿大卫生部鼓励医务人员及时上报疑似或确认的与拉莫三嗪相关的HLH报告。包含给药剂量、起始治疗和中止治疗日期，合并治疗情况及不良反应发生时间的HLH报告信息将促进对该潜在风险性问题的更全面评估。
　　参考文献：
　　1. Lamictal (lamotrigine) [product monograph]. Mississauga (ON): GlaxoSmithKline Inc.; 2018.
　　2. IQVIA, Canadian CompuScript Audit, years 2013 to 2017. Copyright 2018, reprinted with permission. All rights reserved.
　　3. Allen CE, McClain KL. Pathophysiology and epidemiology of hemophagocytc lymphohistocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015;2015:177-82.
　　4. George MR. Hemophagocytc lymphohistocytosis: review of etologies and management. J Blood Med 2014;5:69-86.
　　5. McClain KL, Allen CE. Chapter 71. Inflammatory and malignant histocytosis. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al., editors. Williams Hematology. 9th ed.New York (NY): McGraw-Hill; 2016.
　　6. Malinowska I, Machaczka M, Popko K . Hemophagocytc syndrome in children and adults. Arch Immunol Ther Exp 2014;62(5):385-94.
　　7. FDA Drug Safety Communicaton: FDA warns of serious immune system reacton with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administraton; 2018 April 25. (accessed 2018 October 29).
　　8. Gümüş H, Kumandaş S, Per H, et al. Hemophagocytc syndrome associated with high-dose lamotrigine. Pediatr Int 2007;49(5):672-3.
　　9. Yang YC, Jou ST, Chang YH, et al. Hemophagocytc syndrome associated with antepileptc drug. Pediatr Neurol 2004;30(5):358-60.
　　10.Ignaszewski M, Ignaszewski MJ, Kohlitz P. Lamotrigine-associated hemophagocytc lymphohistocytosis. Am J Ther 2017;24(4):e493.

（加拿大Health Canada网站）

畅闻

美国警示氟喹诺酮抗生素的主动脉瘤破裂或夹层风险

　　2018年12月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）评估发现氟喹诺酮抗生素能增加罕见且严重的主动脉瘤破裂或夹层风险的发生。主动脉瘤破裂或主动脉撕裂（也称主动脉壁夹层），可导致出血危险甚至死亡，全身使用（口服、注射）氟喹诺酮抗生素可发生此风险。
　　氟喹诺酮抗生素批准用于治疗某些细菌感染，并已上市使用了30余年。氟喹诺酮抗生素通过杀菌或抑制致病菌生长发挥疗效，如果不进行治疗，一些感染可能扩散并导致严重健康问题。和其他抗生素一样，氟喹诺酮不用于治疗病毒感染，如感冒、流感或健康人群的支气管炎。氟喹诺酮抗生素用于治疗氟喹诺酮敏感菌的感染时，其获益大于风险，如肺炎或腹腔感染。氟喹诺酮抗生素常见不良反应包括恶心、腹泻、头痛、头晕、头昏眼花或失眠。
　　FDA检索了其不良事件报告系统（FAERS）数据库的病例报告并评估了4项流行病学研究，以审查使用氟喹诺酮抗生素和主动脉瘤和夹层风险的相关性。以上数据表明主动脉瘤或夹层形成的风险升高与使用氟喹诺酮相关。但评估的4项流行病学研究不能确定此风险的潜在机制，主动脉瘤的背景风险在不同人群中也有差异。多项研究均显示，与普通人群相比，使用氟喹诺酮患者主动脉瘤破裂和夹层风险约为2倍，基于以上评估及研究结果，FDA决定发布警示信息以提醒医务人员和患者：除非没有其他治疗选择，氟喹诺酮不应用于风险增加的患者，例如有动脉或其他血管阻塞病史或血管瘤（异常隆起）、高血压、某些涉及血管变化的遗传性疾病以及老年患者。FDA要求所有氟喹诺酮抗生素的产品说明书和患者用药指南中增加此风险的新的警告信息。
　　针对医务人员信息：
　　应避免给患有动脉瘤或有动脉瘤风险的患者处方氟喹诺酮抗生素，如外周动脉粥样硬化血管疾病、高血压、某些遗传疾病（如马凡综合征和埃勒斯-丹洛斯综合征）以及老年患者；只有在没有其他治疗选择时，才能给这些患者处方氟喹诺酮抗生素。劝告患者改变生活方式，这样可以帮助降低主动脉瘤进展的风险，包括戒烟、健康饮食、控制相关疾病如高血压和高胆固醇症。对动脉瘤患者进行主动脉瘤的常规检查和治疗可以帮助预防瘤的生长和破裂。劝告诊断有动脉瘤患者如果发生了主动脉瘤生长的任何体征或症状立即就医，症状包括：胃部区域有跳动感，后背或胃部区域的深部疼痛，持续数小时或数天的胃部区域持续绞痛，下巴、颈部、背部或胸部疼痛，咳嗽或声音嘶哑，呼吸急促、呼吸或吞咽困难等。
　　针对患者信息：
　　如果出现了胃部、胸部或背部突发的严重且持续疼痛应立即就医。应意识到主动脉瘤一般不会有症状直到瘤变大或破裂，因此如果使用氟喹诺酮抗生素出现任何不常见的副作用应立即报告医务人员。在开始抗生素治疗之前，如果有动脉瘤、阻塞或硬化、高血压、或某些遗传疾病如马凡综合征或埃勒斯-丹洛斯综合征应告知医生。如果已经在使用氟喹诺酮抗生素抗感染，在咨询医生前不要擅自停药。
　　参考文献
　　1. Lee CC, Lee MG, Chen YS, et al. Risk of Aortic dissection and aortic aneurysm in patients taking oral fluoroquinolone. JAMA Int Med 2015;175(11):1839-1847.
　　2. Pasternak B, Inghammar M, Svanstrom H. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ. 2018;360:k678.
　　3. Daneman N, Lu H, Redelmeier DA. Fluoroquinolones and collagen associated severe adverse events: a longitudinal cohort study. BMJ Open. 2015;5(11):e010077.
　　4. Lee CC, Lee MG, Hsieh R, et al. Oral fluoroquinolone and the risk of aortic dissection. J Am Coll Cardiol. 2018;72(12):1369-1378.
　　5. Howard DPJ, Banerjee A, Fairchild JF, et al. Age-specific incidence, risk factors and outcome of acute abdominal aortic aneurysms in a defined population. BJS 2015;102:907- 915.

（美国FDA网站）

欧盟因致残和潜在持续性副作用暂停或限制喹诺酮和氟喹诺酮抗生素使用

　　2018年11月16日，欧洲药品管理局（EMA）评估了喹诺酮和氟喹诺酮抗生素严重的、致残性的和潜在持续性副作用，此次评估包括口服制剂、注射剂和吸入剂。本次评估吸纳了EMA于2018年6月召开的关于氟喹诺酮和喹诺酮抗生素听证会上患者、医务人员以及学术界的观点。EMA的人用药品委员会（CHMP）采纳了药物警戒和风险评估委员会（PRAC）的建议，决定含西诺沙星、氟甲喹、萘啶酸和吡哌酸的药品应暂停上市。
　　CHMP确认应对其他保留的氟喹诺酮抗生素限制使用。此外，给医务人员的处方信息以及给患者的信息增加对致残的和潜在持续性副作用的描述，并建议患者使用氟喹诺酮后一旦发生肌肉、肌腱或关节以及神经系统的副作用时立即停药。限制氟喹诺酮抗生素的使用意味着不应再用于以下情况：
　　●治疗那些可能不治疗也会好转或不严重的感染（如喉部感染）；
　　●治疗非细菌性感染，例如非细菌性（慢性）前列腺炎；
　　●预防旅行者腹泻或复发性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；
　　●治疗轻度或中度的细菌性感染，除外当通常推荐用于上述感染的其他抗菌药物不能使用时。
　　值得关注的是，氟喹诺酮通常应避免在之前使用氟喹诺酮或喹诺酮抗生素发生过严重副作用的患者中使用。这些抗生素在老年患者、肾功能不全患者以及那些器官移植患者中慎用，因为这些患者发生肌腱损伤的风险较高。糖皮质激素和氟喹诺酮合并使用也增加上述风险，应避免这些药品的联合使用。
　　CHMP的评价意见将递交给欧盟委员会，欧盟委员会将签署最终的具有法律效力的决定并在所有欧盟国家适用。欧盟成员国监管机构将针对各自国家上市的喹诺酮和氟喹诺酮药物实施这项决定，也会采用其他恰当的监管措施来促进这些抗生素的正确使用。
　　给患者的建议：
　　●氟喹诺酮药物（包括环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普鲁沙星和芦氟沙星）能导致长期的、致残的和潜在持续性副作用，涉及肌腱、肌肉、关节和神经系统。
　　●这些严重副作用包括肌腱发炎或撕裂、肌痛或无力、关节痛或肿胀、行走困难、针刺感、灼痛感、疲倦、抑郁、记忆方面的问题、睡眠、视觉和听觉的异常以及味觉和嗅觉改变。
　　●肌腱肿胀和损伤可能发生在氟喹诺酮治疗后的2天内，也可能发生在停药的数月后。
　　●一旦发现以下情况请立即停用氟喹诺酮并及时就医。
　　●当出现肌腱损伤的症状时，如肌腱疼痛或肿胀。
　　●如果有疼痛、针刺感、刺痛、发痒、麻木或灼烧感、或无力特别是四肢无力。
　　●如果出现肩部以及四肢的肿胀、行走困难、感觉乏力或抑郁、记忆方面问题或睡眠异常或视觉、味觉、嗅觉或听觉有改变，请咨询医生是否继续治疗或需要使用其他类型的抗生素。
　　●如果年龄超过60岁、肾功能不全或接受过器官移植，更倾向于发生关节痛或肿胀或肌腱损伤。
　　●如果正在使用糖皮质激素（如氢化可的松和强的松龙）或需要使用糖皮质激素治疗，请咨询医生。如果同时使用糖皮质激素和氟喹诺酮药物更易发生肌腱损伤。
　　●如果之前使用氟喹诺酮或喹诺酮药物发生过严重副作用，不应再服用氟喹诺酮药物，并应立即告知医生。
　　●如果服用氟喹诺酮或喹诺酮药物过程中有任何问题或关注，应咨询医生或药师。
      给医务人员的建议：
　　●氟喹诺酮与长期的（长达数月或数年）、严重的、致残的和潜在且不可逆的不良反应相关，有时会影响到多个系统、器官和感觉官能。
　　●严重副作用包括肌腱炎、肌腱撕裂、关节痛、四肢疼痛、步态失调以及神经病变，包括感觉异常、抑郁、疲劳、记忆障碍、睡眠障碍和听觉、视觉、味觉和嗅觉损害。
　　●肌腱损害（特别是跟腱，但也有其他肌腱）可发生在氟喹诺酮开始治疗的48小时内，但损伤也可能延迟到停药后的数月。
　　●老年患者、肾损害或实体器官移植患者以及那些使用糖皮质激素治疗的患者发生肌腱损伤的风险更高。应避免氟喹诺酮和糖皮质激素的联合使用。
　　●一旦出现肌腱疼痛或发炎，应立即停用氟喹诺酮；患者如果出现神经病变症状（如疼痛、灼烧感、刺痛、麻木或无力）应建议其停用氟喹诺酮并咨询医生，以免神经病变症状可能发展为不可逆状态。
　　●氟喹诺酮通常不应用于使用喹诺酮或氟喹诺酮发生过严重不良反应的患者。
　　●当处方氟喹诺酮时应参考最新的产品说明书来获取适应症信息，因为这些药品的适应症已经进行了限制。
　　●氟喹诺酮的风险和获益将进行持续评估，一项药品使用研究将通过调查处方行为的改变评价旨在减少氟喹诺酮不合理使用的新措施的有效性。
　　本次评估涵盖的品种包括：环丙沙星、氟甲喹、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普鲁沙星和芦氟沙星（氟喹诺酮类抗生素）和西诺沙星、萘啶酸、吡哌酸（喹诺酮类抗生素）。

                                               (欧盟EMA网站)

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欧盟建议修订安乃近说明书限制其使用

　　欧洲药品管理局（EMA）2018年12月发布信息称，基于一项对镇痛药安乃近的评估，EMA认为在欧盟市场上的所有安乃近产品的相关信息应该进行统一，包括药品日剂量以及妊娠期和哺乳期用药禁忌。
　　安乃近是一种镇痛药，在欧盟已经使用了数十年，目前在其19个成员国上市，剂型包括口服制剂、栓剂和注射剂，用于其他药品无效的剧烈疼痛和发热的治疗。此次评估由欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）根据波兰的要求开展，由于已经明确安乃近可偶尔引起严重的副作用，如对于血液的影响，波兰对不同欧盟国家推荐安乃近使用方案存在显著差异性这一点感到担忧。
　　EMA评估了关于该药品如何在人体内分布和如何发挥作用的信息，以及对胎儿和哺乳期婴儿影响的有限数据。根据评估提出的建议包括：对于15岁以上的患者，最大单次口服剂量为1000毫克，每日最多服用4次（最大日剂量为4000毫克）。疗程应该从最低推荐剂量开始，且仅在有需要时增加剂量。如果是注射剂，日剂量不应超过5000毫克。对于年龄更小的患者，应当根据其体重给出剂量，但是有些产品的规格可能不适用。
　　虽然安乃近已经上市近一个世纪，但关于该药对妊娠和哺乳期影响的证据较少。对于孕早期，评估几乎没有发现使用该药相关的问题；对于怀孕前6个月来说，单次剂量在没有其他镇痛药可以使用的情况下是可接受的。然而，有证据表明，如果在孕期后3个月内使用安乃近，会对胎儿肾脏和血液循环造成不良影响，因此该药品不应在此期间使用。作为预防措施，安乃近不应被使用于哺乳期妇女，因婴儿可能通过母乳获得相对于其体重过高的剂量。
　　给医务人员和患者的信息：
　　●EMA目前完成了一项关于镇痛药安乃近的评估，该药在欧盟多个国家用于治疗其他药品无效的剧烈疼痛和发热。
　　●EMA建议对安乃近说明书进行修订，以确保最大日剂量建议和不用于妊娠后三个月和哺乳期的警告在欧盟保持一致。关于此建议的摘要将在EMA网站公布。
　　●欧洲委员会发布最终法律决定后，包含新建议的产品特征摘要（给医务人员的信息）和给患者的药品说明书将在全国范围内获得。
　　●目前患者对该药品有任何疑问，应咨询其医生或药师。
　　EMA下设的人用药品委员会的意见被提交至欧洲委员会，后者将发布一个受法律约束的、对于所有欧盟成员国适用的最终决定。

（欧盟EMA网站）

英国警示直接抗慢性丙肝药物在糖尿病患者的低血糖风险

　　2018年12月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示糖尿病患者使用直接抗丙型肝炎药物有发生低血糖的风险。在糖尿病患者使用直接抗丙肝药物治疗期间，应密切监测血糖水平，特别是治疗初期的3个月，必要时更换糖尿病药物或调整剂量。如果糖尿病治疗继续使用相同剂量，由于潜在降血糖作用的增强，糖尿病患者可能会发生低血糖症状。
　　多项研究表明，一些糖尿病患者开始直接抗丙肝药物治疗后发生了低血糖。研究显示，与复发或无反应的患者相比，实现持续的病毒学应答（SVR）与血糖控制的改善相关。多项研究在治疗初期的3个月期间记录了血糖控制的这些变化。一些研究报道了在糖代谢改变时需要调整患者的糖尿病药物，接近30%的患者需要治疗方案的调整。
　　一项欧盟的评估确认了直接抗慢性丙肝药物治疗的糖尿病患者的低血糖风险。该风险信息已经增加到这些药品的产品特征概要以及患者信息手册中。糖尿病患者应密切监测血糖水平的变化，特别在治疗的最初3个月内，必要时调整糖尿病药物或用药剂量。
　　给医务人员的建议：
　　●在直接抗丙肝药物治疗过程中，丙肝病毒载量快速下降可能导致糖尿病患者的糖代谢增强，糖尿病药物继续给予相同剂量可能会引起低血糖症状。
　　●警惕葡萄糖耐量的变化，在直接抗丙肝药物治疗期间告知有低血糖风险的患者，特别是治疗初期的3个月，这期间病毒载量会降低，并在必要时更换糖尿病药物或调整剂量。
　　●医生对糖尿病患者开始进行直接抗病毒治疗时，应告知负责治疗患者糖尿病的医务人员。
　　●及时通过黄卡系统报告任何与直接抗丙肝治疗相关的可疑药品不良反应。
　　直接抗慢性丙肝药物包括：达拉他韦(Daklinza)、索磷布韦/维帕他韦(Epclusa)、来迪派韦/索磷布韦(Harvoni)、索磷布韦(Sovaldi)、来迪派韦/索磷布韦/度鲁特韦(Vosevi)、达塞布韦(Exviera)、奥比他韦/帕利普韦/利托那韦(Viekirax)、glecaprevir/pibrentasvir (Maviret)及elbasvir/ grazoprevir (Zepatier)。
　　参考文献
　　1.Ciancio A, et al. Significant improvement of glycemic control in diabetic patients with HCV infection responding to direct-acting antiviral agents. J Med Virol 2018; 90: 320–27.
　　2.Hum J, et al. Improvement in Glycemic Control of Type 2 Diabetes After Successful Treatment of Hepatitis C Virus. Diabetes Care 2017; 40: 1173–80.
　　3.Pavone P, et al. Improving of Glycaemic Control Associated with DAAs HCV Treatment Persists at SVR12. HIV Drug Therapy conference; Glasgow, UK; 28–31 October 2016. Poster P273.
　　4.Dawood AA, et al. Factors Associated with Improved Glycemic Control by Direct-Acting Antiviral Agent Treatment in Egyptian Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Chronic Hepatitis C Genotype 4. Diabetes Metab J 2017; 41: 316–31.
　　5.Lyman A, et al. The Impact of Achieving Virologic Response from Hepatitis C Direct-Acting Antivirals on Diabetes Control. 2016 Fall Meeting of the Ohio College of Clinical Pharmacy (OCCP). Cleveland, OH, USA; 18 November 2016. Abstract 53.
　　6.Benitez-Gutierrez LM, et al. Rapid drop in serum glucose and hypoglycemia in chronic hepatitis C patients with diabetes during oral HCV therapy. AASLD 2016: The Liver Meeting; San Francisco, CA, USA; 13–17 November 2015. Abstract 1180.
　　7.LeClerc SB, et al. Viral response to hepatitis C direct-acting antivirals significantly improves diabetes control. AASLD 2016: The Liver Conference; Boston, MA, USA; 11–15 November 2016. Abstract 964.

（英国MHRA网站）

英国警示氢氯噻嗪非黑色素瘤皮肤癌风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）2018年11月14日发布消息，警示含氢氯噻嗪类产品长期使用存在累积的剂量依赖性的非黑色素瘤皮肤癌风险，建议服用该类产品的患者定期检查和报告任何可疑的皮肤损害或痣，限制阳光和紫外线照射暴露时间，并采取防晒措施。
　　含氢氯噻嗪的药品主要用于治疗高血压，以及与心脏病、肝病或慢性心功能不全（心力衰竭）相关的水肿。在英国，氢氯噻嗪仅与其他药物固定剂量组合使用，估计约有28,000名患者服用含有氢氯噻嗪的药品。
　　最近两项丹麦全国数据来源（包括丹麦癌症登记库和国家处方登记库）的药物流行病学研究结果显示，氢氯噻嗪和非黑色素瘤皮肤癌之间存在累积的剂量依赖关系。氢氯噻嗪的已知光敏作用可能是该风险的作用机制。基于总体情况或累计使用分析，研究者没有发现基底细胞癌或鳞状细胞癌（包括鳞状细胞唇癌）风险与其他利尿剂和降压药存在类似相关性，这些药品包括苄氟噻嗪、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和呋塞米。Pedersen等的研究结果显示，基于因果推断，研究期间诊断出的9/100鳞状细胞癌病例和小于1/100基底细胞癌病例可能与氢氯噻嗪的使用有关。Pottegård等研究结果显示，研究期间发生的病例中，11/100鳞状细胞唇癌可能与氢氯噻嗪的使用有关。
　　所有含氢氯噻嗪制剂的产品特征概要和患者使用说明书已更新，纳入并提示非黑色素瘤皮肤癌的风险，有关风险和建议的信函也已发给处方医生和分发该类药品的药剂师。
　　给医务人员的建议：
　　●药物流行病学研究表明，随着氢氯噻嗪累积剂量增加，剂量依赖性非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌，包括鳞状细胞唇癌）风险增加。
　　●告知正在服用含氢氯噻嗪药品的患者，氢氯噻嗪可能与非黑色素瘤皮肤癌相关，特别是在长期使用时，建议患者定期检查和报告新出现或已变化的皮肤损害或痣。
　　●建议既往有皮肤癌的患者重新考虑是否使用氢氯噻嗪。
　　●检查所有可疑的皮肤损害或痣（包括皮肤组织活检的病理检查）。
　　●建议患者限制日光和紫外线暴露时间，并采取恰当的防晒措施，从而减少皮肤癌风险。

（英国MHRA网站）

诗祖文

国家药监局2018-12-26发布药物警戒快讯 第12期（总第188期）

       内容提要
      加拿大警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂动脉血管壁结构异常改变风险
      加拿大警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙降低其他口服制剂疗效风险
      加拿大警示利福平的维生素K依赖性凝血障碍风险
      美国警示芬戈莫德停药后多发性硬化症严重恶化风险
      英国限制利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期治疗

加拿大警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂动脉血管壁结构异常改变风险

加拿大卫生部2018年12月3日发布消息，警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKIs）的动脉血管壁异常结构改变潜在风险（动脉夹层和动脉瘤，包括破裂）。

关键信息

VEGFR TKIs在加拿大是用于治疗多种恶性肿瘤的处方药，包括肾癌、肝癌以及软组织恶性肿瘤。

加拿大卫生部评估了使用VEGFR TKI类药品发生两类动脉血管壁异常结构改变（动脉夹层和动脉瘤）的潜在风险。启动这次评估的原因是文献报道1例加拿大患者使用VEGFR TKI类药品索坦（舒尼替尼）发生动脉夹层。

加拿大卫生部基于现有信息评估认为，VEGFR TKI类药品的使用与动脉夹层和动脉瘤（包括破裂）的发生可能有关，无论患者血压是否增高（高血压）。

加拿大卫生部正与生产企业合作，更新所有VEGFR TKI类药品的产品安全信息，以将此风险告知加拿大公众和医务人员。

概述

加拿大卫生部获知1例加拿大患者使用VEGFR TKI类药品舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）发生动脉夹层，随即启动了VEGFR TKI类药品与动脉夹层和动脉瘤潜在风险的评估。

动脉是将氧气运送到人体各组织的血管。动脉夹层为动脉内膜发生撕裂，动脉瘤为动脉壁上的气球样膨出，动脉瘤破裂可导致出血甚至死亡。

血管壁异常在人体最大的动脉（主动脉）较为多见，其他动脉也可发生。血压升高（高血压）以及动脉内斑块积聚（动脉粥样硬化）是动脉夹层/动脉瘤的主要风险因素。高血压是VEGFR TKI类药品的已知不良反应。

加拿大使用情况

加拿大目前已上市8种VEGFR TKI类药品，均为片剂或胶囊剂，包括：舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）、索拉非尼（商品名Nexavar，多吉美）、阿昔替尼（商品名Inlyta，英立达）、培唑帕尼（商品名Votrient，维全特）、帕纳替尼（商品名Iclusig）、瑞戈非尼（商品名Stivarga，拜万戈）、凡德他尼（商品名Caprelsa）、仑伐替尼（商品名Lenvima，乐卫玛）。这些药品获批用于治疗多种晚期/转移癌症，包括：肾癌（肾细胞癌）、肝癌（肝细胞癌）、甲状腺癌、软组织癌（肉瘤），以及特定的血液肿瘤（白血病和淋巴瘤）。

索坦（舒尼替尼）和多吉美（索拉非尼）获批于2006年，是加拿大批准的首批2个VEGFR TKI类药品。

2017年，加拿大共分发了超过120万片/粒VEGFR TKI类药品，占据处方量前三位的依次为：维全特（约428000片）、索坦（约284000粒）、多吉美（约212000片）。

安全评估发现

截至评估时，加拿大卫生部共收到发生在加拿大的、疑似与舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）使用有关的动脉夹层、动脉瘤报告各1例。加拿大卫生部同时还分析了208例疑似与VEGFR TKI类药品使用有关的动脉夹层/动脉瘤国际病例。

210例报告（2例加拿大报告、208例国际报告）中，80例（43例动脉夹层、37例动脉瘤）含有评估的必须信息，对这80例开展了进一步评价。

43例动脉夹层报告中，20例显示VEGFR TKI类药品使用与动脉夹层可能有关，其中2例不伴有高血压。其余23例中，3例的夹层发生可能与其他医疗情况有关，20例信息不全无法评价。

37例动脉瘤报告中，仅3例有记录显示在使用VEGFR TKI类药品前没有动脉瘤，对这3例开展进一步评价显示：1例VEGFR TKI类药品使用与动脉瘤可能有关，另2例的动脉瘤或者与其他情况有关、或者因信息不全而无法评价。分析发现其余34例患者病情恶化，多数患者（23/34）在使用VEGFR TKI类药品期间发生了动脉瘤破裂。

在46例深入评价了VEGFR TKI类药品使用是否为动脉夹层/动脉瘤发生原因的报告中，有10例死亡（9例动脉夹层、1例动脉瘤）。在这些死亡病例中，3例可能与VEGFR TKI类药品使用有关，1例可能由其他原因导致，6例因信息不全无法进行评价。

加拿大、美国和欧盟地区上市的所有VEGFR TKI类药品（乐卫玛除外）的产品安全信息均不含有与动脉夹层和/或动脉瘤有关的专门信息。

结论和措施

加拿大卫生部评估认为，VEGFR TKI类药品使用与动脉夹层/动脉瘤可能有关。

加拿大卫生部正与生产企业合作，更新所有VEGFR TKI类药品的产品安全信息，以告知此项风险。

加拿大卫生部将继续监测与VEGFR TKI类药品有关的安全性信息，识别和评估潜在风险，一旦发现新的健康风险，将及时采取适宜措施。

（加拿大Health Canada网站）

加拿大警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙降低其他口服制剂疗效风险

加拿大卫生部2018年11月28日发布信息，警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙可降低其他口服制剂疗效，并已将该风险添加到上述产品说明书的警告和注意事项，药物相互作用，剂量和给药（成人，包括老年人）和消费者信息部分。

给医务人员的建议

当口服给药时，应关注聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙可能与其他口服制剂品结合，降低其胃肠道吸收和功效。

提示患者避免将聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙与其他口服制剂同时服用。

聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙与其他口服制剂的服用间隔至少为3小时。 对于胃瘫患者，建议将服药间隔延长至6小时。

（加拿大Health Canada网站）

加拿大警示利福平的维生素K依赖性凝血障碍风险

加拿大卫生部2018年11月28日发布信息，警示利福平维生素K依赖性凝血障碍的风险，并已将该风险增加到利福平产品说明书中，在注意事项、药物相互作用、上市后不良反应、患者用药指南项下均进行了提示。

给医务人员的建议

利福平可以导致维生素K依赖性凝血障碍和严重的出血。建议针对有特别出血风险的患者应监测凝血障碍的发生情况，如出现维生素K缺乏、低凝血酶原血症时应适当考虑补充维生素K。

应避免与能导致维生素K依赖性凝血障碍的抗生素联用，如头孢唑啉或其他含有N-甲基-巯基四唑侧链的头孢菌素，因为这可能会导致严重的凝血功能障碍。

（加拿大Health Canada网站）

诗祖文

美国警示芬戈莫德停药后多发性硬化症严重恶化风险

美国食品药品监督管理局（FDA）2018年11月20日发布信息，警告多发性硬化症（MS）治疗药芬戈莫德（商品名：Gilenya）停用后，病情相比用药前或用药期间会变得更加严重。MS病情恶化比较罕见但是能导致永久性残疾。因此，FDA在Gilenya的药品说明书和患者用药指南中针对此风险增加了一个新的警告。

Gilenya是批准用于治疗复发性多发性硬化症的多个药品中的一个，在MS症状加重期间使用，于2010年在美国获得批准。

医务人员应在开始治疗前告知患者停用Gilenya后显著升高的潜在致残风险。当Gilenya停药后，应仔细观察患者发生MS恶化的证据并进行恰当治疗。医务人员应建议患者如果在停用Gilenya后发生了新的或恶化的MS症状应立即就医。

患者在停止Gilenya治疗后如果发生了新的或恶化的MS症状应立即联系经治医生。这些症状是多种多样的，包括新发生的或更加重的虚弱、四肢灵活度降低或思维、视力或身体平衡的变化。Gilenya出现以下情况时应停止使用：如发生药品不良反应、计划怀孕或意外怀孕或者药物无效。然而，患者在咨询处方医生前不应擅自停药，因为停药会导致MS症状的恶化。

自2010年9月Gilenya批准以来的8年间，FDA确认了35例Gilenya停药2-24周后发生严重残疾的病例，这些病例的磁共振成像（MRI）可观察到多个新的病灶。大多数患者是在停药后最初的12周内发生恶化的。此次分析仅包含了提交给FDA以及医学文献中的报告，因此可能还有其他FDA不知道的病例报告。这些患者的严重残疾比典型的MS复发更严重，一些已知残疾基本情况的病例显示出与患者之前的疾病状态无关。几名患者在停用Gilenya前能够独立行走，之后进展为需要轮椅或完全卧床。在停用Gilenya后发生严重残疾的患者恢复情况各有不同，17名患者部分恢复，8名患者发生了永久性残疾或没有恢复，6名患者最后恢复到了Gilenya治疗前或治疗期间的残疾水平。相关详细病例信息如下：

FDA确认的35例停用芬戈莫德后发生严重残疾伴随多个新发MRI钆增强性病变的病例来自FDA不良事件报告系统（FAERS）以及2010年9月至2018年2月期间的医学文献。29个病例停用Gilenya后12周内报告了严重残疾的症状，6个病例是在停用Gilenya12-24周出现了症状。诊断是基于MRI发现多个超出基线的脑部钆增强性病变，严重神经系统症状是基于临床诊断或根据扩展残疾状态量表（EDSS）对恶化程度进行评分。

这些患者停用Gilenya之前的用药时间为7个月至96个月不等。停用Gilenya最常见的原因为患者计划怀孕或已经怀孕。其他停药原因包括缺乏疗效、淋巴细胞减少、感染或癌症。

在停用Gilenya后发生严重残疾的患者恢复情况各有不同，具有不良反应结果记录的31名患者中，6名患者完全恢复（回到了Gilenya治疗时的EDSS评分水平或“完全恢复”），17名患者部分恢复，8名患者发生了永久性残疾或没有恢复。18名患者有使用Gilenya 或刚停药以及停药后发生残疾症状最严重时的EDSS评分数据，EDSS评分变化值范围为1.0-8.5（均值为2.5）,18名患者中的5名在停药后发生残疾症状最严重时的EDSS评分≥8.0，这意味着患者一天的大多数时间基本都只能卧床或坐轮椅。

严重残疾的治疗多种多样，但是所有35名患者治疗初期均使用了糖皮质激素，其中6名完全恢复的患者中，3名仅静脉给予甲基强的松龙，其他3名接受了血浆置换、鞘内注射曲安奈德或者重新使用Gilenya，其他患者也接受了血浆置换、那他珠单抗、Gilenya、环磷酰胺、利妥昔单抗、富马酸二甲酯、格拉替雷、甲氨蝶呤的治疗。FDA未确定停止治疗的最佳策略或发生严重残疾的最佳治疗方案。

FDA之前在2015年8月、2013年8月（罕见脑感染）、2012年5月（修订了心血管监测建议）以及2011年12月（死亡报告的安全性评价）也发布了Gilenya的安全性信息沟通。

Gilenya是批准用于治疗复发性MS的多个药品中的一个，为0.5mg胶囊，每日一次口服给药，常见副作用包括咳嗽、头痛、背痛和腹泻。除了上述Gilenya停药后能发生严重残疾外，Gilenya能引起其他一些严重的不良反应并已在说明书中描述：包括心动过缓或缓慢性心律失常与房室传导阻滞；感染包括脑感染（进行性多灶性白质脑病）；眼部水肿（黄斑水肿），这可导致视觉损害。

（美国FDA网站）

英国限制利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期治疗

英国药品和健康产品管理局（MHRA）12月13日发布信息，限制含利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期的治疗，仅可在药剂师的监督下获得，以使父母和监护人能够得到如何应对婴儿出牙期症状的指导。非医疗的方式（如牙齿咬环或者按摩牙龈）应当作为缓解婴儿出牙期症状的首要选择，利多卡因应当仅在这些措施不能缓解症状的情况下使用。

出牙期通常于6个月大时开始。国家卫生与临床优化研究所(NICE)推荐第一步应使用简易的自我护理方法来缓解相应的不适，包括用干净的手指轻柔按摩牙床以及让儿童咬住一个干净、凉爽的物品。药剂师应当建议父母和监护人仅在非医疗手段不能提供必要的缓解时，才使用含利多卡因的口服制剂。无糖的对乙酰氨基酚或布洛芬混悬液根据其适应症和剂量（按照体重和年龄给出）亦被考虑用来缓解出牙期症状。

针对如何增进儿童出牙期安全使用含利多卡因的药品，MHRA人用药品委员会给出了建议。在一项针对此类药品获益和风险的深度评估中，人用药品委员会发现了数例通过黄卡系统报告的用药错误。虽然大多数报告不包含相关不良事件且不被认为造成了伤害，但是委员会建议改进用药指导并统一标准，以确保父母和监护人能够得到针对此类药品在婴儿中安全使用的统一建议。人用药品委员会认为药剂师最适合向父母和监护人提供有关如何应对出牙期症状的建议，包括症状较为严重并需要就医。

MHRA规定，新生产的治疗婴儿出牙期症状的含利多卡因药品，其法定销售方式由普通销售变更为药房销售。这个变化意味着此类利多卡因只能在药房销售，药房的药剂师可以给出建议。新的药品说明书正在更新，包括用法和安全警告项。MHRA建议父母和监护人，如果患儿的情况没有好转需就医，且不要同时使用一种以上含利多卡因的药品。MHRA已制作了父母和监护人信息页，以帮助他们理解这些新建议。

被批准用于成人和其他疾病（如口服溃疡）的利多卡因口服制剂仍然保持普通销售状态，但是不可被用于婴儿出牙期治疗，因为它们有不同的使用剂量。适应症中不含出牙期症状的利多卡因类口服制剂的说明书和包装也正在做相应更新。更新信息的利多卡因口服制剂将自2019年起在药房销售，旧版包装的产品不会再被继续生产。药剂师应当给父母和提供最新的指导，包括过渡期间仍然通过普通方式销售的产品。

给医务人员的建议

所有适应症含婴儿出牙期的利多卡因口服制剂，正在由普通销售更为药房销售；更新说明书的新上市药品将仅可在药房购得，药房会提供关于药品正确使用方式和婴儿健康的建议。
      药剂师应仅在非医疗治疗方式（如牙齿咬环和按摩牙床）不能有效缓解症状的情况下使用此类药品。
      如果使用含利多卡因口服制剂，应提醒父母和监护人仔细阅读说明书上的建议，尤其是用法用量，若患儿情况无好转应就医。
      告诉家长和监护人不要使用其他已成人用利多卡因口服制剂或治疗其他疾病（如口腔溃疡）的药来治疗婴儿出牙期疼痛。
      无糖的对乙酰氨基酚或布洛芬混悬液根据其适应症和剂量（按照体重和年龄给出）亦被考虑用来缓解出牙期症状。
      通过黄卡系统报告利多卡因的任何怀疑的不良反应。

（英国MHRA网站）